Mammografik Yoğunluk Yüzdesi
Mammografik yoğunluk yüzdesi (PD), bir mamogramda radyodens (açık renkli) görünen fibroglandüler dokunun, radyolüsent (koyu renkli) görünen yağlı dokuya kıyasla, toplam meme alanına oranını ifade eder.[1] Bu görsel özellik, iki farklı fenotipin birleşimidir: fibroglandüler doku miktarını temsil eden yoğun alan (DA) ve öncelikle yağ dokularından oluşan yoğun olmayan alan (NDA).[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Mamografik yoğunluğun görünümü, meme dokusunun temel bileşimini, özellikle de adipoz dokuya kıyasla stromal ve epitel dokuların göreceli miktarlarını yansıtır.[1] Her iki mamografik yoğunluk fenotipi—PD, DA ve NDA—yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir ve genetik faktörler varyasyonlarının %50’sinden fazlasını açıklamaktadır.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu fenotiplerle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış, biyolojik temelleri ve meme kanseri riski ile paylaşılan genetik mimarileri hakkında fikir vermiştir.[1] Bu genetik bulgular, meme dokusu bileşiminin farklı yönlerini etkileyen farklı biyolojik süreçleri ve yolları göstermektedir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Mamografik yoğunluk yüzdesi, meme kanseri için en güçlü bağımsız risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir.[1]Yüksek mamografik yoğunluğa sahip kadınlar, özellikle ≥%75 yoğunluğa sahip olanlar, minimal veya hiç yoğun dokusu olmayan kadınlara kıyasla 4 ila 5 kat daha fazla meme kanseri geliştirme riskiyle karşı karşıyadır; bu risk, diğer bilinen risk faktörleri hesaba katıldıktan sonra bile geçerliliğini korur.[2]Ayrıca, hem yoğun alan (DA) hem de yoğun olmayan alan (NDA), meme kanseri riskiyle bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir ve bu da farklı meme dokusu bileşenlerinin meme bezi büyümesi ve fonksiyonundaki karmaşık rollerini düşündürmektedir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Meme kanseri riskiyle olan güçlü ve bağımsız ilişkisi göz önüne alındığında, mamografik yoğunluk yüzdesi halk sağlığı açısından önemli bir sosyal öneme sahiptir. Mamografik yoğunluğu etkileyen genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, meme kanseri risk değerlendirme modellerinin iyileştirilmesine, daha kişiselleştirilmiş tarama önerilerine ve hedefe yönelik önleyici stratejilere yol açabilir. Mamografik yoğunluk üzerine yapılan araştırmalar, doku kompozisyonunu kanser gelişimine bağlayan mekanizmaları çözmeyi amaçlayarak, meme kanseri insidansını azaltmaya yönelik yeni müdahalelerin önünü açabilir.
Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar”Mamografik yoğunluk yüzdesi üzerine yapılan çalışmalar önemli olmakla birlikte, bulgularının eksiksizliğini ve yorumlanmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıya kalmıştır. Lindstrom ve ark. tarafından yapılan ilk GWAS, 7.916’lık bir keşif örneklem büyüklüğü ve 10.379’luk bir replikasyon örneklem büyüklüğü kullanmıştır ve bu, günümüzdeki büyük ölçekli meme kanseri çalışmalarına kıyasla “daha küçük” olarak kabul edilmiştir. Bu nispeten daha küçük ölçek, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip olanlar olmak üzere, ilgili tüm genetik lokusları tespit etme gücünü sınırlayabilir ve potansiyel olarak mamografik yoğunluk yüzdesinin genetik yapısının olduğundan düşük tahmin edilmesine yol açabilir. Ayrıca, bu çalışma açıkça “mamografik yoğunluğun meme kanseri üzerindeki SNP etkilerini aracılık edip etmediğini test etmek için tasarlanmamıştır veya yeterli güce sahip değildir” şeklinde belirtilerek, karmaşık nedensel yolları anlamadaki belirli bir analitik boşluğu vurgulamakta ve bu tür aracılık etkilerini ele almak için gelecekteki daha büyük çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[1]Genetik analizdeki bir diğer kısıtlama ise kullanılan imputasyon panelidir. Lindstrom ve ark., HapMap projesine güvenmiştir ve bu da “nadir varyantların katkısını değerlendirmemizi engellemiştir”. Bu, kritik bir sınırlamadır, çünkü eski imputasyon panellerinde iyi temsil edilmeyen nadir genetik varyantlar, hem mamografik yoğunluk yüzdesine hem de meme kanseri riskine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Yazarların kendileri, “mamografik yoğunluk fenotiplerine yönelik gelecekteki genetik çalışmaların, genomun daha eksiksiz bir şekilde kapsanması” ve tanımlanan genomik bölgelerdeki kesin nedensel varyantları belirleme yeteneğini artırmak için “1000 Genomes gibi daha yoğun imputasyon panelleri kullanması” gerektiğini önermektedir.[1] Genotipleme yoğunluğu veya örneklem büyüklüğü nedeniyle bu nedensel varyantların tam olarak yakalanamaması, gözlemlenen ilişkilerin altında yatan kesin moleküler mekanizmaların hala belirsiz olabileceği anlamına gelmektedir.
Fenotip Ölçümü ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotip Ölçümü ve Genellenebilirlik”Farklı kohortlar arasında mamografik yoğunluk fenotiplerinin teknik tanımı ve ölçümündeki değişkenlik, sonuçların tutarlı yorumlanmasını ve karşılaştırılabilirliğini sağlamada bir sınırlama teşkil etmektedir. Sieh ve ark., tam alanlı dijital mamografi görüntülerinin farklı başlangıç piksel boyutlarından (70 mikron veya 94 mikron) tek tip 200 mikrona alt örneklenmesi de dahil olmak üzere farklı görüntü işleme metodolojilerini açıklamaktadır. Ek olarak, dijital gürültüyü azaltmak ve tekrarlanabilirliği artırmak için Hologic görüntülerine bir medyan filtresi uygulanmıştır; bu adımın GE görüntüleri için faydalı olmadığı bulunmuştur. Kohortlar arası analizi daha da karmaşık hale getiren bir durum, Hologic ve GE kohortlarında yoğun alan (DA), yoğun olmayan alan (NDA) ve yüzde yoğunluk (PD) dağılımlarını normalleştirmek için farklı matematiksel dönüşümlerin (örneğin, beşinci kök, küp kök, karekök) gerekli olmasıdır ve bu da görüntü elde etme veya işlemede belirli ayarlamalar gerektiren doğal farklılıklara işaret etmektedir.[2] Bulguların genellenebilirliği ile ilgili önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının kısıtlı popülasyon çeşitliliğidir. Sieh ve ark. meta-analizine dahil edilen hem Hologic hem de GE kohortları yalnızca “İspanyol olmayan beyaz kadınlardan” oluşuyordu.[2] Benzer şekilde, Lindstrom ve ark. çalışması, vekil aramaları için “1000 Genomes CEU popülasyonuna” (Orta Avrupalılar) atıfta bulunmuştur.[1] Avrupa kökenli bireylere yönelik bu dar odaklanma, tanımlanan genetik ilişkilerin ve bunların etki büyüklüklerinin diğer atasal popülasyonlara doğrudan aktarılamayacağı veya genellenemeyeceği anlamına gelmektedir. Farklı popülasyonlar arasında genetik arka plan, çevresel maruziyetler ve gen-çevre etkileşimlerindeki farklılıklar, mamografik yoğunluk yüzdesi için farklı genetik mimarilere yol açabilir ve böylece bu bulguların küresel bağlamda daha geniş uygulanabilirliğini sınırlayabilir.
Eksik Genetik Anlayış ve Biyolojik Karmaşıklık
Section titled “Eksik Genetik Anlayış ve Biyolojik Karmaşıklık”Mamografik yoğunluk fenotiplerinin yüksek oranda kalıtsal olmasına rağmen, tahminler 0,6 ila 0,7 arasında değişmekle birlikte, bu kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı, şu anda tanımlanmış genetik lokuslar tarafından açıklanamamaktadır.[1] Sieh ve ark., tanımlanan 46 genom çapında anlamlı lokusun “mamografik yoğunluk fenotiplerinin toplam varyansının %1-3’ünden daha azını birlikte açıkladığını” bildirmiştir.[2] “Kayıp kalıtılabilirlik” olarak bilinen bu fenomen, nadir varyantlar, karmaşık gen-gen etkileşimleri, epigenetik modifikasyonlar veya yapısal varyasyonlar dahil olmak üzere birçok başka genetik faktörün de bu özelliğe katkıda bulunduğunu, ancak henüz keşfedilmediğini veya tam olarak aydınlatılmadığını ve mamografik yoğunluk yüzdesinin kapsamlı genetik anlayışında önemli bir boşluk bıraktığını göstermektedir.
Gözlemlenen bazı genetik ilişkilerin altında yatan biyolojik mekanizmalar da henüz tam olarak anlaşılamamış bir karmaşıklık sergilemektedir. Lindstrom ve ark., rs7816345 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), yoğun alan veya yoğun olmayan alan ve meme kanseri riski üzerinde “açıkça zıt yönlerde” etki gösterdiği durumları belirtmiştir.[1]Bu, genetik etkileri değiştirebilecek karmaşık biyolojik yolları veya yaşam seyri etkilerini düşündürmektedir. Örneğin, çalışma, farklı yaşam evrelerindeki (örneğin, erken yaşam ile menopoz sonrası) adipozitenin meme kanseri riski ile zıt ilişkileri olabileceğini kabul etmekte ve bu da karmaşık gen-çevre etkileşimlerini ima etmektedir. Çalışmalar yaş ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi faktörleri ayarlasa da, çevresel karıştırıcıların tüm spektrumu ve bunların bir bireyin yaşamı boyunca genetik yatkınlıklarla dinamik etkileşimi büyük ölçüde keşfedilmemiş olup, bu karmaşık biyolojik ilişkilerin tam bir yorumunu zorlaştırmaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, meme kanseri riski için güçlü göstergeler olarak kabul edilen mamografik yoğunluk (MD) fenotiplerini etkilemede önemli bir rol oynar. Mamografik yoğunluk, memedeki fibroglandüler dokunun (yoğun alan) yağ dokusuna (yoğun olmayan alan) oranını ifade eder ve daha yüksek yoğun alan yüzdeleri (PD) artan risk ile ilişkilidir.[2]Çeşitli genlerdeki birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP), bu yoğunluk ölçümleriyle ilişkili olarak tanımlanmıştır.
Transkripsiyonel düzenlemede rol oynayan bir çinko parmak proteini olan ZNF365geni, mamografik yoğunluk ve meme kanseri riski ile önemli ilişkileri olan varyantlara sahiptir.[1] Özellikle, ZNF365 içindeki rs2138555 meme dokusu kompozisyonunu etkilemede rol oynar. Başka bir varyant olan rs10509168 , hem ZNF365 hem de LINC02929’u kapsayan bölgede bulunur ve yüzde yoğunluk (PD) için genom çapında anlamlılık göstermiştir, bu da yoğun fibroglandüler dokunun gelişimindeki rolünü düşündürmektedir.[3] Benzer şekilde, endotel hücre proliferasyonunu, sağkalımını ve farklılaşmasını düzenleyen PRDM6 genindeki rs186749 varyantı, yüzde yoğunluk ile ilişkisi için genom çapında anlamlılığa ulaşmıştır ve meme dokusu mimarisine katkıda bulunan süreçlerdeki rolünü belirtmektedir.[3] Diğer önemli varyantlar arasında ATXN1 yakınındaki rs3819405 bulunur ve bu, genom çapında anlamlı bir düzeyde hem yoğun alan (DA) hem de yüzde yoğunluk (PD) ile ilişkili önde gelen bir SNP olarak tanımlanmıştır.[2] Adiposit farklılaşması ve lipid metabolizması için kritik olan PPARG geni, yüzde yoğunluk ile ilişkili olan rs76643909 varyantına sahiptir. PPARGligandlarının meme yağ dokusunda östrojen biyosentezini inhibe ettiği bilinmektedir, bu da meme dokusu kompozisyonu ve hormonal etkilerle doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[4] Ayrıca, siklik AMP üretimi ve çeşitli hücresel sinyal yollarında rol oynayan bir gen olan ADCY3’teki rs11676272 de yüzde yoğunluk için genom çapında anlamlı bir lokustur.[2] FUT2 ve MAMSTR yakınında bulunan rs1704773 varyantı, yüzde yoğunluğu etkiler; FUT2 hücre yüzeyi antijen sentezine katılırken, MAMSTR lipid metabolizmasında rol oynar ve her ikisi de memenin hücresel ortamını modüle edebilir.
TMEM184B’deki rs7289126 varyantı, hem yoğun olmayan alan (NDA) hem de yüzde yoğunluk (PD) ile önemli ölçüde ilişkilidir ve ayrıca meme kanseri riski ile nominal bir ilişki gösterir; bu da hem yağlı hem de fibroglandüler doku bileşenlerindeki rolünü düşündürmektedir.[3] Uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA LINC01376, rs34331777 ile temsil edilir ve yüzde yoğunluk ile ilişkili başka bir lokustur. Bu varyant, OSR1 tümör baskılayıcı genine ve MIR4757 mikroRNA’sına yakındır ve meme dokusu yoğunluğunu etkileyen hücre büyümesi ve farklılaşma yolları üzerinde potansiyel düzenleyici etkileri olduğunu ima etmektedir.[2] Son olarak, uzun kodlayıcı olmayan bir RNA olan LINC01579’daki rs4777948 , mamografik yoğunluğun genetik yapısına katkıda bulunur. Uzun kodlayıcı olmayan RNA’ların gen ekspresyonunu düzenlediği ve hücre proliferasyonunu, farklılaşmasını ve genel doku gelişimini etkileyebileceği bilinmektedir, böylece yoğun ve yoğun olmayan meme dokusu arasındaki dengeyi etkiler.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2138555 | ZNF365 | mammographic density percentage |
| rs3819405 | ATXN1 | breast carcinoma mammographic density measurement mammographic density percentage body height |
| rs76643909 | PPARG | eosinophil percentage of leukocytes mammographic density percentage |
| rs4777948 | LINC01579 | mammographic density measurement mammographic density percentage |
| rs11676272 | ADCY3 | body mass index height-adjusted body mass index hip circumference dental caries, dentures dentures |
| rs10509168 | ZNF365 - LINC02929 | mammographic density percentage |
| rs1704773 | FUT2 - MAMSTR | level of UDP-GlcNAc:betaGal beta-1,3-N-acetylglucosaminyltransferase 7 in blood hematocrit hemoglobin measurement mammographic density percentage antihyperlipidemic drug use measurement |
| rs186749 | PRDM6 | dense area measurement, mammographic density measurement mammographic density percentage alopecia |
| rs34331777 | LINC01376 | mammographic density percentage |
| rs7289126 | TMEM184B | dense area measurement, mammographic density measurement mammographic density percentage |
Mamografik Yoğunluğun ve Temel Fenotiplerinin Tanımlanması
Section titled “Mamografik Yoğunluğun ve Temel Fenotiplerinin Tanımlanması”Mamografik yoğunluk (MY), memenin temel bileşimini yansıtan bir mamogram üzerindeki meme dokusunun görünümündeki varyasyonları ifade eder. Bu özellik, öncelikle beyaz veya “radyo-yoğun” görünen fibroglandüler doku ve siyah veya “yoğun olmayan” görünen adipoz (yağ) dokusunun göreceli miktarları ile belirlenir.[1]MY, ikiz çalışmalarında %50’yi aşan tahminlerle oldukça kalıtsal bir özelliktir ve meme kanseri için en güçlü bağımsız risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir.[5]MY için kavramsal çerçeve, onu meme kanseri için bir ara fenotip olarak vurgulamaktadır, yani hastalık riskini etkileyen ölçülebilir bir özelliktir.
Mamografik yoğunluğun temel fenotipleri arasında Yüzde Yoğunluk (YY), Yoğun Alan (YA) ve Yoğun Olmayan Alan (NDA) bulunur.[1] Yüzde Yoğunluk, bir mamogramda radyo-yoğun görünen toplam meme alanının oranı olarak kesin olarak tanımlanır.[1] Yoğun Alan, fibroglandüler dokunun mutlak miktarını yansıtırken, Yoğun Olmayan Alan, ağırlıklı olarak yağ dokusunun miktarını temsil eder.[1]YY yaygın olarak tanınan bir risk faktörü olmasına rağmen, hem YA hem de YOA bağımsız olarak meme kanseri riski ile ilişkilidir ve YOA özellikle meme bezi fonksiyonunda meme adipoz dokularının rolünü düşündüren azalmış bir risk ile bağlantılıdır.[1]
Operasyonel Ölçüm ve Tanı Kriterleri
Section titled “Operasyonel Ölçüm ve Tanı Kriterleri”Mamografik yoğunluk fenotiplerinin operasyonel tanımı ve ölçümü, tipik olarak dijital mamogramlardan memenin yoğun ve yoğun olmayan alanlarını ölçmek için bilgisayar destekli yöntemleri içerir. Yaygın olarak kullanılan bir yaklaşım, Cumulus6 gibi yazılımları içerir.[6]Bu yöntem, eğitilmiş bir okuyucunun yoğun ve yoğun olmayan dokuyu ayırt etmek için bir piksel yoğunluk eşiğini manuel olarak seçmesini ve pektoral kas sınırını tanımlamasını gerektirirken, yazılım memenin dış kenarını otomatik olarak algılar.[2] Yüzde Yoğunluk daha sonra Yoğun Alanın toplam meme alanına bölünmesiyle hesaplanır ve Yoğun Olmayan Alan, Yoğun Alanın toplam meme alanından çıkarılmasıyla elde edilir.[2] Kullanılan mamografi cihazına bağlı olarak belirli görüntü işleme adımlarını içeren, tekrarlanabilir yoğunluk ölçümleri için standardize edilmiş protokoller çok önemlidir. Örneğin, Hologic makinelerinden elde edilen görüntüler, dijital gürültüyü azaltmak ve tekrarlanabilirliği artırmak için alt örneklemeye tabi tutulabilir ve bir medyan filtre uygulanabilir.[7] Buna karşılık, Doku Eşitleme yazılımı ile işlenen GE makinelerinden elde edilen görüntüler de alt örneklemeye tabi tutulabilir, ancak gürültü giderme, tekrarlanabilirliği artırmıyorsa gerekli olmayabilir.[2]Ölçümler tipik olarak tek bir kraniokaudal görünümde yapılır ve tek taraflı kanser öyküsü olan kadınlar için kontralateral etkilenmemiş memeyi kullanmak ve implantları, eksik meme görüntülerini veya okunamayan kalitedeki mamogramları hariç tutmak gibi görüntü seçimi için belirli kriterler kullanılır.[2]
Sınıflandırma ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Önemi”Mamografik yoğunluk, meme kanseri riski için önemli bir biyobelirteç görevi görür ve sınıflandırılması, bu riskin şiddet dereceleriyle dolaylı olarak ilişkilidir. Yüksek mamografik yoğunluğa sahip kadınlar, özellikle mamogramda %75 veya daha fazla yoğunluğa sahip olanlar, diğer bilinen risk faktörlerinden bağımsız olarak, minimal veya hiç yoğun dokusu olmayan bireylere kıyasla meme kanseri riskinde önemli ölçüde artışla karşı karşıyadır - 4 ila 5 kat daha yüksek.[2] Bu belirgin fark, yoğunluğun kategorik bir risk göstergesi olarak önemini vurgulamaktadır.
Mamografik yoğunluğun farklı fenotiplere - Yüzde Yoğunluk, Yoğun Alan ve Yoğun Olmayan Alan - sınıflandırılması, meme dokusu kompozisyonunun ve bunun hastalıkla ilişkisinin daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını sağlar.[1]Bu fenotipler genellikle boyutlu olarak incelenir; burada, meme kanseri riskini etkileyen genetik lokusları ve biyolojik yolları belirlemek için kantitatif varyasyonlar analiz edilir.[1] Örneğin, belirli genetik varyantlar, Yoğun Alan için ESR1 veya IGF1yakınındakiler gibi bu bireysel fenotiplerle ilişkilidir ve genel meme kanseri duyarlılığına katkıda bulunan farklı biyolojik süreçleri vurgulamaktadır.[1]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Mammografik yoğunluk yüzdesi, memedeki fibroglandüler dokunun yağ dokusuna oranını yansıtır ve genetik, çevresel ve fizyolojik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Bu özellikteki varyasyonlar önemlidir, çünkü yüksek mammografik yoğunluk, meme kanseri için güçlü ve bağımsız bir risk faktörüdür.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”Mamografik yoğunluk, yüksek oranda kalıtılabilir bir özelliktir; ikiz çalışmaları, kalıtılabilirliğinin %50’nin üzerinde olduğunu ve yüzde yoğunluk (PD), yoğun alan (DA) ve yoğun olmayan alan (NDA) gibi belirli ölçümlerin 0,6 ile 0,7 arasında kalıtılabilirlik tahminleri gösterdiğini belirtmektedir (.[3]). Bu güçlü genetik bileşen, bir bireyin kalıtsal genetik yapısının, meme dokusu kompozisyonunu belirlemede önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), mamografik yoğunluk fenotipleriyle bağlantılı çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin, AREG, ESR1, ZNF365, LSP1/TNNT3, IGF1, TMEM184B ve SGSM3/MKL1 gibi belirli lokuslar yoğun alanla ilişkilidir; 8p11.23 yoğun olmayan alanla bağlantılıdır ve PRDM6, 8p11.23 ve TMEM184B yüzde yoğunluk ile ilişkilidir (.[3]). Daha yakın tarihli araştırmalar, bu anlayışı daha da genişleterek 31 yeni lokus tanımlamış ve bağımsız genom çapında anlamlı MD lokuslarının toplam sayısını üçe katlayarak 46’ya çıkarmıştır (.[2]). Bu bulgular, mamografik yoğunluğun poligenik yapısının altını çizmektedir; burada çoklu genetik varyantların kümülatif etkisi, bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunur.
Bu genetik bulguların dikkat çekici bir yönü, mamografik yoğunluk ve meme kanseri riski arasındaki ortak genetik yapıdır.rs10771399 , rs1292011 , rs909116 ve rs2823093 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri de dahil olmak üzere, tanımlanan MD ile ilişkili lokusların çoğu, meme kanseri duyarlılığı ile de ilişkilidir (.[3]). Bireysel genetik varyantlar, MD fenotiplerindeki toplam varyansın yalnızca küçük bir bölümünü açıklarken (örneğin, DA için %1,0, NDA için %0,4 ve PD için %0,6), yol analizleri, bu genetik faktörlerden etkilenen farklı biyolojik süreçleri ortaya çıkarmaya başlamıştır ve bu da yoğun meme dokusunun gelişimine katkıda bulunan karmaşık gen-gen etkileşimlerini düşündürmektedir (.[3]).
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri de mamografik yoğunluğun önemli modülatörleridir. Vücut Kitle İndeksi (VKİ), meme kompozisyonunu etkileyen önemli bir faktördür ve çalışmalar genellikle mamografik yoğunluğu analiz ederken VKİ için ayarlama yapmaktadır (.[3] ). Tipik olarak, daha yüksek bir VKİ, memede daha büyük oranda yoğun olmayan, yağlı doku ile ilişkilidir ve bu, mamogramda radyolüsent olarak görünürken, daha düşük VKİ daha yüksek yoğun doku ile ilişkili olabilir.
Çeşitli yaşam tarzı seçimlerini ve maruziyetleri kapsayan genel çevre, genetik faktörlerin yanı sıra mamografik yoğunluktaki değişkenliğe katkıda bulunduğu anlaşılmaktadır (.[8]). Spesifik diyet bileşenleri, çevresel maruziyetler veya sosyoekonomik faktörler genetik çalışmalarda her zaman ayrıntılı olarak belirtilmese de, bunların kolektif etkisi, bir bireyin genetik yatkınlığının ifadesini değiştirebilir ve memedeki fibroglandüler ve yağ dokuları arasındaki dengeyi etkileyebilir.
Gelişimsel Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gelişimsel Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Erken yaşam olayları ve gelişimsel aşamalar, bir bireyin mamografik yoğunluğu üzerinde kalıcı bir etkiye sahip olabilir. Araştırmalar, menarş yaşı ve geç ergenlik dönemindeki adipozite gibi faktörlerin, sonraki mamografik yoğunluk fenotipleri ile ilişkili olduğunu göstermektedir (.[9]). Bu erken hormonal ve metabolik ortamların, meme bezi gelişimini etkilediği ve potansiyel olarak gelecekteki meme dokusu kompozisyonu için temel oluşturduğu düşünülmektedir.
Bir bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşim, mamografik yoğunluğun kritik bir belirleyicisidir. Spesifik gen-çevre etkileşimleri karmaşık olsa ve tüm çalışmalarda tam olarak aydınlatılmamış olsa da, MD’nin önemli kalıtılabilirliği, BMI gibi çevresel faktörlerin ölçülebilir etkisiyle birleştiğinde, genetik duyarlılığın yaşam tarzı ve çevresel maruziyetlerle modüle edildiğini güçlü bir şekilde düşündürmektedir (.[8]). Örneğin, fibroglandüler doku gelişimini destekleyen genetik varyantlar, bir bireyin beslenme durumuna veya meme gelişiminin kritik dönemlerinde belirli endokrin modüle edici maddelere maruz kalmasına bağlı olarak farklı şekilde ortaya çıkabilir.
Fizyolojik ve Farmakolojik Modülatörler
Section titled “Fizyolojik ve Farmakolojik Modülatörler”Bir kadının yaşamı boyunca meydana gelen fizyolojik değişiklikler, özellikle yaşlanmayla ilişkili olanlar, mamografik yoğunluğu önemli ölçüde etkiler. Kadınlar yaşlandıkça, meme bezi tipik olarak involüsyona uğrar; bu süreç, yoğun fibroglandüler dokuda azalma ve buna karşılık gelen yoğun olmayan yağlı dokuda artış ile karakterizedir ve bu da yüzde yoğunlukta genel bir azalmaya yol açar (.[3] ). Bu doğal yaşa bağlı dönüşüm, memenin yapısal bileşimini değiştirir.
Ayrıca, çeşitli ilaçlar, özellikle hormonal yolları etkileyenler, mamografik yoğunluğu etkileyebilir. Meme kanseri önleme veya adjuvan tedaviler olarak yaygın olarak kullanılan endokrin tedaviler, meme dokusu bileşimini değiştirdiği bilinmektedir, bu da farmakolojik müdahalelerin mevcut yoğunluğu değiştirebileceğini göstermektedir (). Bu, ekzojen hormonal etkilerin veya diğer ilaç etkilerinin fibroglandüler ve yağ dokuları arasındaki dengeyi dinamik olarak değiştirebileceğini ve mamografik yoğunluğun hem iç hem de dış fizyolojik faktörlere duyarlılığını vurguladığını gösterir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Mamografik yoğunluk yüzdesi, genellikle yüzde yoğunluk (PD) olarak adlandırılır, meme dokusunun bileşimini yansıtan önemli bir kantitatif özelliktir ve meme kanseri için önemli bir risk faktörüdür.[3] Bu özellik, mamogramlardan görsel olarak değerlendirilir; burada radyodens alanlar açık renkte görünür ve fibroglandüler dokuyu temsil ederken, radyolüsent alanlar koyu renkte görünür ve ağırlıklı olarak yağ dokusuna karşılık gelir.[3]Mamografik yoğunluğu yöneten altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, meme kanseri riski ile olan güçlü ilişkisini aydınlatmak için hayati öneme sahiptir.
Doku Kompozisyonu ve Yapısal Biyoloji
Section titled “Doku Kompozisyonu ve Yapısal Biyoloji”Mamografik yoğunluk, temelde memedeki farklı doku tiplerinin göreceli oranları tarafından belirlenir. Yoğun alan (YA) öncelikle epitel hücreleri, kollajenöz stroma ve diğer bağ dokularını içeren fibroglandüler dokudan oluşur.[3] Aksine, yoğun olmayan alan (NDA), ağırlıklı olarak adipoz veya yağ dokusundan oluşur.[2] Çalışmalar, yüksek mamografik yoğunluğun özellikle meme epiteli içindeki stromal kollajen ve bağışıklık hücrelerinin artmış varlığıyla bağlantılı olduğunu ve genel doku mimarisine katkıda bulunan karmaşık bir mikro çevreyi işaret ettiğini göstermektedir.[10] Hem yoğun hem de yoğun olmayan bileşenler, meme bezi büyümesi ve fonksiyonunda farklı roller oynar; yoğun olmayan adipoz dokular özellikle normal gelişim için önemlidir.[11]
Genetik ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Genetik ve Epigenetik Düzenleme”Mamografik yoğunluk fenotiplerindeki varyasyon, yüzde yoğunluk, yoğun alan ve yoğun olmayan alan dahil olmak üzere, yüksek oranda kalıtsaldır ve tahminler genellikle %50’yi aşmaktadır.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), mamografik yoğunlukla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve genetik yapısının anlaşılmasını önemli ölçüde artırmıştır.[2] Bu genetik bölgeler genellikle kritik hücresel süreçlerde yer alan genleri içerir ve AREG, ESR1, ZNF365, LSP1/TNNT3, IGF1, TMEM184B, SGSM3/MKL1 ve PRDM6 örnekleri bulunmaktadır.[3] Doğrudan gen etkilerinin ötesinde, bu genetik varyantlar, adipoz doku ve lenfoblastoid hücre dizileri gibi ilgili dokulardaki düzenleyici elementleri ve gen ekspresyon modellerini etkileyebilir, böylece meme kompozisyonunu belirleyen biyolojik yolları modüle edebilir.[3]
Moleküler ve Hücresel Sinyalizasyon Yolları
Section titled “Moleküler ve Hücresel Sinyalizasyon Yolları”Meme dokusu kompozisyonunun karmaşık dengesi, moleküler ve hücresel sinyalizasyon yollarının bir ağı tarafından düzenlenir. Hormonlar, büyüme faktörleri ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere temel biyomoleküller, hücresel proliferasyonu, farklılaşmayı ve doku yeniden şekillenmesini yönetir. Örneğin, ESR1, östrojen reseptörünü kodlar ve östrojen sinyalinin meme bezi biyolojisindeki kritik rolünü vurgular;IGF1 ise büyüme ve proliferasyon yollarında yer alır.[3] İnsan meme epitel hücrelerinden gelen stres sinyali gibi hücresel fonksiyonlar da mamografik yoğunluk fenotiplerine katkıda bulunur.[12]Ayrıca, meme yağ dokusunda östrojen biyosentezi gibi metabolik süreçler, östrojen üretimini inhibe ettiği bilinen ve böylece meme dokusu dinamiklerini etkileyen peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör gama (PPARγ) ligandları gibi düzenleyici moleküllerden etkilenebilir.[4]
Meme Kanseri için Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Meme Kanseri için Patofizyolojik Etkileri”Mamografik yoğunluk, meme kanseri için iyi bilinen, güçlü ve bağımsız bir risk faktörüdür; daha yüksek yoğunluğa sahip kadınlar önemli ölçüde artmış bir riskle karşı karşıyadır.[3]Bu ilişki, ortak genetik ve biyolojik yollara derinden bağlıdır; çünkü mamografik yoğunluk için tanımlanan genetik lokusların çoğu aynı zamanda meme kanseri duyarlılığı ile de ilişkilidir.[3]Yol analizleri, yoğun ve yoğun olmayan alanların altında yatan farklı biyolojik süreçleri gösterir ve bu süreçler meme kanseri gelişiminde rol oynar.[2]Patofizyolojik bağlantı, mamografik yoğunluğun meme kanseri için adjuvan ve önleyici endokrin tedavilerinin etkinliği için bir izleme biyobelirteci olarak potansiyel faydasına kadar uzanır ve bu da klinik yönetim ve risk değerlendirmesindeki önemini vurgular.[13]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Meme kanseri için güçlü bir risk faktörü olan mammografik yoğunluk yüzdesinin (MD) biyolojik temeli, çeşitli moleküler ve hücresel yollardaki karmaşık etkileşimleri içerir. Bu yollar, karmaşık sinyalizasyon, metabolik ve düzenleyici mekanizmalar yoluyla meme dokusunun bileşimini, özellikle de fibroglandüler (yoğun) ve yağlı (yoğun olmayan) bileşenler arasındaki dengeyi düzenler.[2] Çok sayıda tanımlanmış lokus tarafından etkilenen genetik yatkınlık, MD’nin kalıtılabilirliğine ve fenotipik ifadesine katkıda bulunarak bu yolları daha da düzenler.[1]
Hormonal ve Büyüme Faktörü Sinyali
Section titled “Hormonal ve Büyüme Faktörü Sinyali”Mamografik yoğunluk yüzdesi, meme dokusu içindeki karmaşık hormonal ve büyüme faktörü sinyal ağlarından önemli ölçüde etkilenir. Östrojen reseptörü 1 (ESR1) geni, yoğun alan (DA) ile ilişkili önemli bir lokustur ve östrojen sinyalinin fibroglandüler doku birikimini teşvik etmedeki kritik rolünü vurgular.[1]Bu hormonal etki, metabolik düzenlemeye kadar uzanır; çünkü peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör gama (PPARγ) ligandlarının, insan meme yağ dokusunda östrojen biyosentezini inhibe ettiği gösterilmiştir ve bu da lipid metabolizması ile steroid hormon üretimi arasında karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir.[4] Ayrıca, insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF1) geni de bir DA lokusu olarak tanımlanmıştır ve IGF1 sinyal yollarının meme epitelyal ve stromal hücrelerinin proliferasyonuna ve hayatta kalmasına katkıda bulunduğu, böylece meme yoğunluğunu artırdığı belirtilmektedir.[1] Doğrudan hormonal etkilerin ötesinde, çeşitli büyüme faktörleri ve bunlara bağlı hücre içi sinyal kaskadları önemli bir rol oynamaktadır. Amfiregülin (AREG) geni de bir DA lokusu olup, reseptör tirozin kinazları aktive edebilen bir büyüme faktörünü kodlar ve bu da hücre proliferasyonunu ve doku büyümesini teşvik eden aşağı yönlü sinyal olaylarına yol açar.[1] Benzer şekilde, RALB (RAS Like Proto-Oncogene B) ve MAP2K6 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 6) gibi lokusların tanımlanması, meme dokusunda hücre döngüsü ilerlemesini, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenlemede temel olan Ras ve MAPK hücre içi sinyal kaskadlarının katılımına işaret etmektedir.[2] İnsan meme epitelyal hücrelerinden kaynaklanan stres sinyali, mamografik yoğunluk fenotiplerine daha da katkıda bulunur ve çeşitli stres faktörlerine hücresel yanıtların, bu karmaşık sinyal yolları aracılığıyla doku kompozisyonunu modüle edebileceğini düşündürmektedir.[14]
Hücre Dışı Matriks Dinamikleri ve Stromal Hücre Biyolojisi
Section titled “Hücre Dışı Matriks Dinamikleri ve Stromal Hücre Biyolojisi”Meme dokusunun fiziksel ve hücresel ortamı, özellikle hücre dışı matriks (ECM) ve stromal hücreler, mamografik yoğunluk yüzdesini önemli ölçüde etkiler. Yüksek mamografik yoğunluk, stromal kollajende artış ve meme epitelinde daha fazla sayıda bağışıklık hücresi bulunması ile karakterizedir ve yapısal bileşenler ile bağışıklık gözetimi arasında karmaşık bir etkileşimi gösterir.[10] Bu matriksin mekanik özellikleri kritiktir, çünkü hücre dışı matriksin sertliği ve kompozisyonu, meme epitelinde malign fenotiplerin indüklenmesini birlikte düzenler ve fiziksel uyaranların hücresel davranışı nasıl modüle edebileceğini ve yoğunluğa nasıl katkıda bulunabileceğini vurgular.[15] Bu dinamik ortam, radyolüsan görünmelerine rağmen, normal meme bezi büyümesi ve fonksiyonu sırasında çeşitli ve aktif roller oynayan, genel doku mimarisine ve sinyal ortamına katkıda bulunan adipositler tarafından daha da etkilenir.[11]Ağırlıklı olarak yağ dokularından oluşan yoğun olmayan alan (NDA), meme kanseri riskinin azalmasıyla bağımsız olarak ilişkilidir ve spesifik yağ dokusu fonksiyonları ve yoğun fibroglandüler bileşenlerle etkileşimleri için koruyucu bir rol olduğunu düşündürmektedir.[2] Stromal hücre biyolojisindeki disregülasyon, bir yağ asidi translokazı olan CD36’nın baskılanmasıyla örneklendirilir; bu da hem yüksek mamografik yoğunluk hem de tümör dokuları tarafından paylaşılan çok hücreli bir stromal programı aktive ederek ortak bir patojenik mekanizma olduğunu düşündürmektedir.[16] Ayrıca, bir NDA lokusu olarak tanımlanan netrin-4 (NTN4) geni, anjiyogenik yanıtları ve tümör hücresi büyümesini düzenlediği bilinmektedir ve stromal bileşenlerin ve bunlarla ilişkili sinyal yollarının genel doku ortamına ve hastalığa yatkınlığına nasıl katkıda bulunduğunu daha da göstermektedir.[17]
Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar”Mamografik yoğunluk fenotiplerinin kalıtılabilirliği, genetik ve epigenetik düzenleyici mekanizmaların derin etkisini vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, mamografik yoğunlukla ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır; bunların çoğu genomun düzenleyici bölgelerinde yer alır veya adipoz ve lenfoblastoid hücre hatları gibi dokularda gen ekspresyonunucis etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görür.[1] Önemli transkripsiyon faktörleri, meme dokusu gelişimi ve bakımı için kritik olan gen transkripsiyonunu düzenlemede rol oynayan yoğun alan (DA) lokusu olarak tanımlanan ZNF365 (Çinko Parmak Proteini 365) tarafından kodlananlar gibi ilişkilendirilmiştir.[1] Epigenetik modifikasyonlar da önemli ölçüde katkıda bulunur; bir DA lokusu olan TET3 (Tet Metilsitozin Dioksigenaz 3) geni, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen erişilebilirliğini ve ekspresyonunu düzenleyen temel bir süreç olan DNA demetilasyonunda yer alır.[2] Post-translasyonel modifikasyonlar, mamografik yoğunluğun düzenleyici ortamını daha da hassaslaştırır. Örneğin, DUSP4 (Dual Spesifik Fosfataz 4) geni yüzde yoğunluk ile ilişkilidir ve kodlanan proteini, mitojenle aktive olan protein kinazları (MAPK’ler) defosforile etmek ve inaktive etmek için hareket ederek hücre içi sinyal kaskadlarını ve hücresel yanıtları düzenler.[2] Tanımlanan SNP’lerin INHBB-GLI2 veya CCDC170-ESR1 gibi gen çiftlerine yakınlığı, bu genler arasında potansiyel birlikte düzenleme veya fonksiyonel etkileşimler olduğunu ve birden fazla genin meme dokusu kompozisyonunu etkilemek için birlikte çalıştığı karmaşık düzenleyici ağları gösterir.[2] Bu entegre genetik ve epigenetik kontroller, protein modifikasyonları ile birlikte, toplu olarak mamografik yoğunluğu belirleyen hücresel fenotipleri belirler.
Metabolik Yollar ve Hastalıkla İlişkisi
Section titled “Metabolik Yollar ve Hastalıkla İlişkisi”Meme dokusu içindeki metabolik yollar, mamografik yoğunluk yüzdesi ve bunun meme kanseri riskiyle ilişkisi ile yakından bağlantılıdır. Yoğun olmayan alanın temel hücreleri olan adipositler, sadece pasif depolama hücreleri değildir, aynı zamanda meme bezinin büyümesine ve işlevine aktif olarak katılır ve metabolik aktiviteleri yoluyla doku mikro çevresini etkiler.[11]Örneğin, lipid metabolizmasında rol oynayan peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör gama (PPARγ) ligandlarının, insan meme yağ dokusunda östrojen biyosentezini inhibe ettiği gösterilmiştir; bu da yoğunluğu etkileyen önemli bir hormonal yolun doğrudan metabolik düzenlenmesini göstermektedir.[4] Bu hücrelerin metabolik plastisitesi, olgun beyaz adipositlerin preadiposit benzeri öncüllere geri dönüşümlü olarak farklılaşmasıyla daha da vurgulanmaktadır; bu da hücresel durumlarda ve meme dokusu bileşimini etkileyebilecek metabolik akışta dinamik değişikliklere işaret etmektedir.[18] Metabolik süreçlerin ve diğer yollarla etkileşimlerinin düzensizliği, kritik bir hastalıkla ilişkili mekanizma oluşturur. Yağ asidi taşınmasında rol oynayan bir protein olan CD36’nın baskılanması, hem yüksek mamografik yoğunlukta hem de tümör dokularında gözlemlenen çok hücreli bir stromal programı aktive eder; bu da hastalık ilerlemesiyle bağlantılı ortak bir metabolik imzaya işaret etmektedir.[16]Mamografik yoğunluk yüzdesinin meme kanseri riski ile güçlü ilişkisi, 31 MD lokusundan 17’sinin bağımsız çalışmalarda meme kanseri ile de ilişkili olduğunun belirlenmesiyle daha da desteklenmektedir; bu da ortak altta yatan biyolojik mekanizmalara işaret etmektedir.[2]Bu metabolik düzensizlikleri ve bunların doku bileşimi üzerindeki etkilerini anlamak, yalnızca meme kanserinin etiyolojisine dair bilgiler sağlamakla kalmaz, aynı zamanda mamografik yoğunluğu adjuvan ve önleyici meme kanseri endokrin tedavilerinin etkinliği için potansiyel bir izleme biyobelirteci olarak konumlandırır.[13]
Mamografik Yoğunluğun Klinik Önemi
Section titled “Mamografik Yoğunluğun Klinik Önemi”Mamografik yoğunluk yüzdesi, memedeki yoğun fibroglandüler dokunun oranı, meme kanseri risk değerlendirmesi, prognozu ve terapötik takibi için derin klinik etkileri olan, oldukça önemli ve kalıtsal bir ara fenotiptir. Meme kanseri ile olan güçlü ilişkisi, onu kişiselleştirilmiş tıp ve önleme stratejilerinde önemli bir faktör haline getirmektedir.
Mamografik Yoğunluk Önemli Bir Meme Kanseri Risk Faktörüdür
Section titled “Mamografik Yoğunluk Önemli Bir Meme Kanseri Risk Faktörüdür”Mamografik yoğunluk, meme kanseri için en güçlü bağımsız risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmekte olup, yüksek riskli bireylerin belirlenmesi ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik edilmesi için kritik bilgiler sağlamaktadır. Yüksek mamografik yoğunluğa sahip kadınlar, özellikle %75 veya daha fazla yoğun dokuya sahip olanlar, minimal yoğun dokuya sahip bireylere kıyasla 4 ila 5 kat daha fazla meme kanseri geliştirme riskiyle karşı karşıyadır ve bu risk diğer bilinen faktörlerden bağımsızdır.[2]Bu riskteki önemli artış, yoğunlaştırılmış tarama protokollerinden, gelişmiş gözetimden veya hedeflenmiş önleyici müdahalelerden fayda görebilecek hastaların sınıflandırılması için klinik uygulamadaki önemini vurgulamakta ve böylece meme kanseri yönetiminde kişiye özel yaklaşımları geliştirmektedir.
Toplam yüzde yoğunluğunun ötesinde, memenin hem yoğun alanı (DA) hem de yoğun olmayan alanı (NDA), meme kanseri riskiyle bağımsız olarak ilişkilidir.[1]Mendelyan randomizasyon analizlerini kullanan araştırmalar, DA, NDA ve PD’nin genetik tahminlerinin meme kanseri riskiyle önemli ölçüde bağlantılı olduğunu ve bu fenotipler ile hastalık gelişimi arasında nedensel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.[2] Bu farklı meme dokusu bileşenlerinin ve bireysel ilişkilerinin nüanslı bir şekilde anlaşılması, daha kesin risk değerlendirmelerine yol açabilir ve potansiyel olarak bir kadının benzersiz meme yapısına göre belirli önleyici önlemlerin seçimine katkıda bulunabilir.
Genetik Belirleyiciler ve Ortak Yatkınlık
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Ortak Yatkınlık”Yüzde yoğunluk, yoğun alan ve yoğun olmayan alanı kapsayan mamografik yoğunluk fenotipleri, 0,6 ila 0,7 arasında değişen tahminlerle yüksek oranda kalıtımsaldır ve önemli bir genetik etkiyi vurgulamaktadır.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu yoğunluk fenotipleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasında etkili olmuş ve bunların biyolojik temellerinin anlaşılmasını önemli ölçüde artırmıştır. Son meta-analizler, özellikle 31 yeni MD lokusu tanımlamış ve bilinen toplam sayıyı 46’ya çıkarmıştır; bu lokusların 17’si bağımsız çalışmalarda meme kanseri riskiyle de ilişkiler göstermiştir.[2] Yoğun alan için AREG, ESR1, ZNF365, LSP1/TNNT3, IGF1, TMEM184B ve SGSM3/MKL1, yoğun olmayan alan için 8p11.23 ve yüzde yoğunluk için PRDM6, 8p11.23 ve TMEM184B gibi belirli genler ve kromozomal bölgeler ilişkilendirilmiştir.[1] Örneğin, ZNF365, LSP1 ve RAD51L1’deki yaygın genetik varyantlar hem mamografik yoğunluk hem de meme kanseri riski ile ilişkilidir.[1]Bu bulgular, mamografik yoğunluk ve meme kanseri yatkınlığı arasında ortak bir genetik mimari ortaya koymakta ve potansiyel yeni meme kanseri yatkınlık lokusları ve farklı biyolojik yollara dair değerli bilgiler sunmaktadır.[1] Bu keşiflere rağmen, tanımlanan SNP’ler şu anda yoğunluk fenotiplerindeki toplam varyansın yalnızca küçük bir bölümünü oluşturmaktadır ve nedensel varyantları kesin olarak tanımlamak ve karmaşık genetik yapıyı tam olarak belirlemek için daha yoğun genomik kapsama sahip daha büyük çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[1]
Prognostik Yarar ve Terapötik İzleme
Section titled “Prognostik Yarar ve Terapötik İzleme”Mamografik yoğunluğun öngörü kapasitesi, başlangıç risk değerlendirmesinin ötesine geçerek değerli prognostik içgörüler ve terapötik yanıtların izlenmesinde potansiyel yarar sunar. Mamografik yoğunluğun hastalık ilerlemesi veya uzun vadeli sonuçlar için prognostik değeri üzerine kapsamlı çalışmalar ayrıntılı olarak belirtilmemiş olsa da, meme kanseri riski ile güçlü ve yerleşik ilişkisi, gelecekteki kanser gelişimi için doğal olarak prognostik önem taşımaktadır.[2]Ayrıca, mamografik yoğunluk, meme kanseri için hem adjuvan hem de önleyici endokrin tedaviler için potansiyel bir izleme biyobelirteci olarak tanımlanmıştır.[13]Bu, zaman içindeki mamografik yoğunluktaki gözlemlenebilir değişikliklerin, tedavi etkinliğinin veya hastalık yanıtının bir göstergesi olarak hizmet edebileceğini ve böylece hasta yönetiminde ayarlamalar yapılmasını ve terapötik stratejilerin optimize edilmesini sağlayabileceğini düşündürmektedir. DA, NDA ve PD lokuslarını içeren yol analizleri yoluyla ortaya çıkarılan farklı biyolojik süreçler, bu spesifik doku bileşenlerinin hastalık davranışını ve hedeflenen müdahalelere yanıtı nasıl etkileyebileceğini anlamak için de yollar sunmaktadır.[2]Daha fazla araştırma, özellikle daha büyük örneklem boyutları ve çeşitli hasta popülasyonları ile, SNP-meme kanseri ilişkilerinde mamografik yoğunluğun aracı rolünü tam olarak keşfetmek ve tedavi sonuçlarını ve potansiyel komplikasyonları öngörmedeki rolünü sağlamlaştırmak için gereklidir.[1]
Mamografik Yoğunluk Yüzdesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Mamografik Yoğunluk Yüzdesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak mamografik yoğunluk yüzdesinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin yoğun memeleri var. Bu benim de olacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Annemin yoğun memeleri var. Bu benim de olacağım anlamına mı geliyor?”Evet, büyük olasılıkla. Mamografik yoğunluk oldukça kalıtsaldır, yani genetik faktörler varyasyonunun %50’sinden fazlasını açıklar. Bu nedenle, annenizde yoğun memeler varsa, bu özellik için genetik yatkınlığı miras alma olasılığınız daha yüksektir.
2. Mamogramım yoğun meme dokusuna sahip olduğumu söyledi. Gerçekten endişelenmeli miyim?
Section titled “2. Mamogramım yoğun meme dokusuna sahip olduğumu söyledi. Gerçekten endişelenmeli miyim?”Bilinçli olmak önemlidir, endişelenmek değil. Yüksek mamografik yoğunluk, meme kanseri için güçlü ve bağımsız bir risk faktörüdür ve minimal yoğunluğa sahip kadınlara kıyasla riskinizi 4 ila 5 kat artırır. Ancak, bu birçok faktörden sadece biridir ve bunu anlamak doktorunuzun sizin için tarama ve önleme stratejilerini uyarlamasına yardımcı olur.
3. Beslenme veya Egzersizle Meme Yoğunluğumu Değiştirebilir miyim?
Section titled “3. Beslenme veya Egzersizle Meme Yoğunluğumu Değiştirebilir miyim?”Sağlıklı bir yaşam tarzı her zaman faydalı olsa da, mevcut araştırmalar mamografik yoğunluğun öncelikle genetiğiniz tarafından belirlendiğini ve genetik faktörlerin varyasyonun yarısından fazlasını açıkladığını göstermektedir. Belirli genler, memelerinizdeki fibroglandüler ve yağ dokusunun bileşimini etkiler. Bu nedenle, beslenme ve egzersizin altta yatan meme yoğunluğunuzu önemli ölçüde değiştirmesi olası değildir.
4. Etnik kökenim meme yoğunluğu riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Etnik kökenim meme yoğunluğu riskimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Mamografik yoğunluk üzerine yapılan genetik çalışmaların çoğu Avrupa kökenli kadınlarda gerçekleştirilmiştir. Bu, tanımlanan genetik ilişkilerin diğer etnik gruplar için tam olarak geçerli olmayabileceği anlamına gelir, çünkü farklı popülasyonlar meme dokusu kompozisyonunu etkileyen farklı genetik altyapılara sahip olabilir. Çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
5. Bazı kadınların neden ‘yoğun’ memeleri, diğerlerinin ise neden ‘yağlı’ memeleri var?
Section titled “5. Bazı kadınların neden ‘yoğun’ memeleri, diğerlerinin ise neden ‘yağlı’ memeleri var?”Fark, meme dokunuzun doğal bileşiminde yatmaktadır. Yoğun memeler, mamogramda açık renkli görünen daha yüksek oranda fibroglandüler dokuya (stromal ve epitel hücreleri) sahiptir. Yağlı memeler ise, aksine, daha fazla adipoz dokuya sahiptir ve bu da koyu görünür. Bu bileşim büyük ölçüde kalıtsal genetik yapınızdan etkilenir.
6. Genetik Bir Test Yoğun Memelere Sahip Olup Olmayacağımı Söyleyebilir mi?
Section titled “6. Genetik Bir Test Yoğun Memelere Sahip Olup Olmayacağımı Söyleyebilir mi?”Genetik çalışmalar, meme yoğunluğuyla bağlantılı AREG ve ESR1 yakınlarındaki bölgeler gibi birçok spesifik genetik bölgeyi tanımlamıştır. Bu bulgular güçlü bir genetik temeli gösterse de, şu anda tanımlanan genetik lokuslar toplam varyasyonun yalnızca küçük bir yüzdesini (%1-3) açıklamaktadır. Bu nedenle, genleriniz büyük bir rol oynarken, genetik bir test henüz bireysel meme yoğunluğunuzu tam olarak tahmin edemez.
7. Arkadaşımın memeleri gerçekten yoğun, ama benimkiler değil. Neden bu kadar farklıyız?
Section titled “7. Arkadaşımın memeleri gerçekten yoğun, ama benimkiler değil. Neden bu kadar farklıyız?”Meme yoğunluğundaki bireysel farklılıklar büyük ölçüde genetik yapınızdaki varyasyonlardan kaynaklanmaktadır. Mamografik yoğunluk, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir; bu da kalıtılan genlerinizin benzersiz kombinasyonunun, memelerinizdeki fibroglandüler doku ve yağ dokusu miktarını önemli ölçüde etkilediği ve bu kişisel farklılıklara yol açtığı anlamına gelir.
8. Doktorların meme yoğunluğumu azaltmak için yapabileceği bir şey var mı?
Section titled “8. Doktorların meme yoğunluğumu azaltmak için yapabileceği bir şey var mı?”Meme yoğunluğunu doğrudan “azaltmak” için basit bir müdahale olmamasına rağmen, bunun arkasındaki genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, gelecekteki hedefe yönelik önleyici stratejilerin önünü açmaktadır. Araştırmalar, doku kompozisyonunu kanser gelişimine bağlayan mekanizmaları çözmeyi amaçlamaktadır ve bu da sonunda yüksek yoğunlukla ilişkili meme kanseri riskini azaltmak için yeni müdahalelere yol açabilir.
9. Yoğun memelere sahipsem, bu meme kanseri riskimin kesinleştiği anlamına mı gelir?
Section titled “9. Yoğun memelere sahipsem, bu meme kanseri riskimin kesinleştiği anlamına mı gelir?”Hayır, kesinlikle gelmez. Yüksek meme yoğunluğu güçlü ve bağımsız bir risk faktörü olsa da, bu daha büyük bir yapbozun sadece bir parçasıdır. Bu, riskinizin arttığı anlamına gelir, ancak meme kanseri olacağınızın garantisi değildir. Doktorunuz, tarama takviminizi kişiselleştirmek ve olası önleyici seçenekleri görüşmek için bu bilgiyi diğer faktörlerle birlikte kullanacaktır.
10. Bilim insanları meme yoğunluğuna neyin sebep olduğu hakkında neden her şeyi bilmiyor?
Section titled “10. Bilim insanları meme yoğunluğuna neyin sebep olduğu hakkında neden her şeyi bilmiyor?”Meme yoğunluğunun yüksek oranda kalıtsal olduğu bilinmesine rağmen (%60-70), bilim insanları hala tüm genetik parçaları ortaya çıkarmaya çalışmaktadır. Şimdiye kadar tanımlanan genetik lokuslar, bu kalıtılabilirliğin yalnızca küçük bir bölümünü (%1-3) açıklamaktadır. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, nadir genetik varyantlar ve karmaşık gen-gen etkileşimleri de dahil olmak üzere birçok başka faktörün henüz keşfedilmediğini göstermektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Lindstrom S et al. Common variants in ZNF365 are associated with both mammographic density and breast cancer risk. Nature genetics. 2011. PMID: 21278746.
[2] Sieh W et al. Identification of 31 loci for mammographic density phenotypes and their associations with breast cancer risk. Nat Commun. 2020. PMID: 33037222.
[3] Lindstrom S et al. Genome-wide association study identifies multiple loci associated with both mammographic density and breast cancer risk. Nat Commun. 2014. PMID: 25342443.
[4] Rubin GL et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit estrogen biosynthesis in human breast adipose tissue: possible implications for breast cancer therapy. Cancer Res. 2000.
[5] Boyd, N. F. et al. “Heritability of mammographic density, a risk factor for breast cancer.”N. Engl. J. Med., vol. 347, 2002, pp. 886–894.
[6] Byng, J. W. et al. “The quantitative analysis of mammographic densities.” Phys. Med. Biol., vol. 39, 1994, pp. 1629–1638.
[7] Habel, L. A. et al. “Case-control study of mammographic density and breast cancer risk using processed digital mammograms.”Breast Cancer Res., vol. 18, 2016, p. 53.
[8] Ursin, G. et al. “The relative importance of genetics and environment on mammographic density.” Cancer Epidemiol. Biomark. Prev., vol. 18, 2009, pp. 102–112.
[9] Alexeeff, S. E., et al. “Age at menarche and late adolescent adiposity associated with mammographic density on processed digital mammograms in 24,840 women.” Breast Cancer Res., vol. 18, 2016, p. 53.
[10] Huo, C. W. et al. “High mammographic density is associated with an increase in stromal collagen and immune cells within the mammary epithelium.” Breast Cancer Res., vol. 17, 2015, p. 79.
[11] Hovey, R. C. & Aimo, L. “Diverse and active roles for adipocytes during mammary gland growth and function.” J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, vol. 15, 2010, pp. 279–290.
[12] A et al. “Stress signaling from human mammary epithelial cells contributes to phenotypes of mammographic density.” Cancer Res., vol. 74, 2014, pp. 5032–5044.
[13] Shawky, M. S. et al. “Mammographic density: a potential monitoring biomarker for adjuvant and preventative breast cancer endocrine therapies.”Oncotarget, vol. 8, 2017, pp. 5578–5591.
[14] A., et al. “Stress signaling from human mammary epithelial cells contributes to phenotypes of mammographic density.” Cancer Res., vol. 74, 2014, pp. 5032–5044.
[15] Chaudhuri, O., et al. “Extracellular matrix stiffness and composition jointly regulate the induction of malignant phenotypes in mammary epithelium.” Nat. Mater., vol. 13, 2014, pp. 970–978.
[16] DeFilippis, R. A., et al. “CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by high mammographic density and tumor tissues.” Cancer Disco., vol. 2, 2012, pp. 826–839.
[17] Nacht, M., et al. “Netrin-4 regulates angiogenic responses and tumor cell growth.” Exp. Cell Res., vol. 315, 2009, pp. 784–794.
[18] Wang, Q. A., et al. “Reversible de-differentiation of mature white adipocytes into preadipocyte-like precursors during lactation.” Cell Metab., vol. 28, 2018, pp. 282–288.e3.