Erkek Meme Kanseri
Erkek meme karsinomu (MBC), tüm meme kanseri teşhislerinin %1’inden daha azını oluşturan nadir bir malignitedir. Kadın meme kanserine (FBC) kıyasla düşük insidansına rağmen, EMK belirgin biyolojik ve genetik temellere sahip önemli bir sağlık sorununu temsil etmektedir.[1] EMK’nin nadir görülmesi, tarihsel olarak özel araştırmaların azlığına yol açmış ve sıklıkla KMB çalışmalarından elde edilen tedavi ve tanı yaklaşımlarına neden olmuştur. Bununla birlikte, genetik epidemiyolojideki son gelişmeler, bu hastalığın benzersiz etiyolojisine ışık tutmakta ve bu hastalığın odaklı bir şekilde anlaşılması gerektiğinin altını çizmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”MBC’nin biyolojik profili genellikle FBC’den farklıdır. MBC’lerin daha büyük bir oranı östrojen reseptörü (ER) pozitif alttiptedir ve FBC’de yaklaşık %75’e kıyasla %95’i aşmaktadır; bu da MBC’nin daha homojen bir tümör grubunu içerebileceğini düşündürmektedir.[1] Genetik yatkınlık önemli bir risk faktörüdür ve aile öyküsü önemli bir rol oynamaktadır.[1] BRCA2’deki kalıtsal mutasyonlar özellikle önemlidir ve MBC vakalarının yaklaşık %10’unu oluştururken, BRCA1 mutasyonları daha az sıklıkta gözlenir.[1] BRCA1 ve BRCA2 tutulumundaki bu farklılık, MBC ve FBC arasındaki altta yatan genetik etiyolojilerdeki temel farklılıkları vurgulamaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MBC’ye yatkınlığı etkileyen yaygın germ hattı varyantlarını tanımlamıştır. Örneğin, 14q24.1 ( RAD51B genini içeren) ve 16q12.1 (TOX3) gibi lokuslardaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) MBC riski ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[1]Özellikle, bu lokusların bazıları FBC yatkınlığı ile de bağlantılı olmasına rağmen, genellikle erkeklerde kadınlara göre daha yüksek meme kanseri riski taşırlar ve bu da genetik varyasyonun MBC yatkınlığına daha güçlü bir katkısı olduğunu düşündürmektedir.[1] Tanımlanan diğer yatkınlık lokusları arasında 6q25.1 ve 11q13.3 bulunmaktadır.[1] Yaygın SNP’lere atfedilebilen MBC’nin kalıtılabilirliği tahmin edilmiştir ve ER-pozitif FBC ile güçlü bir genetik korelasyon göstermektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”MBC’ın genetik temelini anlamak, çeşitli nedenlerle klinik olarak önemlidir. Spesifik genetik varyantların ve yatkınlık lokuslarının tanımlanması, özellikle aile öyküsünde meme kanseri olan erkekler için risk değerlendirme modellerini iyileştirebilir. Bu tür içgörüler potansiyel olarak daha hedefli tarama stratejilerine ve daha erken teşhise yol açabilir. Ayrıca, MBC’in yüksek ER-pozitifliği ve spesifik genetik korelasyonları dahil olmak üzere farklı genetik yapısı, MBC’nin benzersiz biyolojisine göre uyarlanmış tedavi yaklaşımlarının, FBC’den türetilen genel stratejilerden daha etkili olabileceğini düşündürmektedir. MBC için poligenik risk skorlarına (PRS’ler) yönelik araştırmalar, genellikle FBC verilerinden uyarlanmıştır ve özellikle ER-pozitif hastalığı olan yüksek riskli erkekleri belirlemedeki faydalarını göstermektedir.[1] Erkek ve kadın meme dokusundaki aday hedef genler için gen ekspresyon farklılıklarını inceleyen fonksiyonel çalışmalar da cinsiyete özgü risk etkilerine dair içgörüler sağlamaktadır.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Nadir görülmesine rağmen, erkek meme kanseri (EMK) önemli bir sosyal öneme sahiptir. Hastalık, erkekler için farkındalık ve tarama protokollerinin eksikliği nedeniyle genellikle daha ileri bir aşamada ortaya çıkar ve bu da daha kötü prognoza yol açar. EMK’nin genetik ve biyolojik farklılıklarına yönelik araştırmalar, farkındalığı artırmaya, tanı gecikmelerini azaltmaya ve hasta sonuçlarını iyileştirmeye yardımcı olur. EMK’ye özgü genetik katkıları tanımak, etkilenen erkeklerin yalnızca kadın meme kanserine (KMK) dayalı “herkese uyan tek beden” yaklaşımının ötesine geçerek uygun danışmanlık, risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş bakım almasını sağlar. Meme kanseri olan erkeklerin özel ihtiyaçlarını karşılayan spesifik tanı araçları, önleyici tedbirler ve tedavi stratejileri geliştirmek, sonuç olarak yaşam kalitelerini ve hayatta kalma oranlarını iyileştirmek için sürekli araştırma hayati önem taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları”Erkek meme karsinomunun genetik çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, daha yaygın kanserler için yapılan tipik genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) kıyasla nispeten küçük örneklem büyüklükleridir. Bu kısıtlama, doğası gereği, risk üzerinde yalnızca küçük etkiler gösteren yatkınlık lokuslarını saptamak için istatistiksel gücü sınırlar ve bunların keşfi için çok daha büyük kohortlar gerektirir. Biyolojik anlayış için küçük etkili allellerin bile tanımlanmasının önemi kabul edilmekle birlikte, bu tür bulguların klinik ortamlardaki pratik faydası devam eden bir tartışma konusudur.[1]Ayrıca, birleşik analiz aşamasında meta-analiz edilmiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için kontrol ve olgu minör allel frekanslarının (MAF’ler) ihmal edilmesi gibi belirli metodolojik detaylar, bazı karşılaştırmalı yorumları sınırlayabilir.
Güç sınırlamaları, kadın meme kanseriyle güçlü bir şekilde bağlantılı olan SNP’ler (FBC) için, FBC’de büyük odds oranlarına sahip olanlar için bile tutarlı bir şekilde ilişki saptama yetersizliğinde de kendini gösterir.[1] Örneğin, 10q26.13’te rs2981578 gibi östrojen reseptörü (ER)-pozitif KMB ile güçlü bir şekilde ilişkili çeşitli SNP, teorik olarak saptanabilir olması gereken etki büyüklüklerine sahip olmasına rağmen, erkek meme karsinomu ile anlamlı bir şekilde ilişkili değildi.[1] Bu, mevcut çalışma tasarımlarının, meta-analizlere rağmen, erkek meme karsinomunun altında yatan karmaşık genetik yapıyı tam olarak yakalamak için hala yeterli güce sahip olmayabileceğini ve ek risk varyantlarının henüz tanımlanmamış olmasının muhtemel olduğunu göstermektedir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”Mevcut erkek meme karsinomu çalışmalarından elde edilen bulguların genellenebilirliği, öncelikle katılımcı kohortların demografik özellikleriyle sınırlıdır ve bu kohortlar büyük ölçüde Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır.[1], [2] Bu çalışmalar, bu popülasyon içindeki genetik yapıya dair değerli bilgiler sağlarken, diğer atalara dayalı gruplara doğrudan uygulanabilirliği belirsizliğini korumakta ve potansiyel olarak popülasyona özgü risk varyantlarını veya farklı etki büyüklüklerini gözden kaçırmaktadır.[1], [2] Gelecekteki araştırma çabalarının, daha geniş bir alaka sağlamak ve farklı atalarda benzersiz olabilecek veya farklı etkilere sahip olabilecek genetik faktörleri belirlemek için daha çeşitli popülasyonları içermesi gerekmektedir.
Dahası, erkek meme karsinomu ağırlıklı olarak ER-pozitif alttipte olmasına rağmen, çeşitli genetik varyantlar ile ER durumu gibi tümör özellikleri arasındaki karmaşık ilişki tam olarak aydınlatılmamıştır.[1]Örneğin, bazı tanımlanmış SNP’ler ER-negatif FBC ile daha güçlü ilişkiler gösterirken, ER-pozitif meme kanseri ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan diğerleri erkek meme karsinomu ile herhangi bir ilişki göstermemektedir.[1] Bu, gen ifadesinde veya aktivitesinde potansiyel cinsiyete özgü biyolojik farklılıklara veya etiyolojik mekanizmaları etkileyen farklı endojen faktörlere işaret etmektedir.[1] Otozomal SNP frekansları için kadın kontrollerine güvenilmesi, ortak atasal frekansları ile gerekçelendirilse de, genetik arka planların, ortak genetik varyantlar için bile cinsiyetler arasında nasıl farklılık gösterebileceğine dair dikkatli bir değerlendirme ihtiyacının altını çizmektedir.[1]
Etyolojik Karmaşıklık ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Etyolojik Karmaşıklık ve Kalan Bilgi Boşlukları”Gelişmelere rağmen, erkek meme karsinomunun genel etiyolojisi hala yetersiz anlaşılmaktadır ve kalıtsallığının önemli bir kısmı yaygın genetik varyantlarla açıklanamamaktadır.[1] Genetik yatkınlık ve aile öyküsü önemli risk faktörleri olarak kabul edilse de, genetik, çevresel ve gen-çevre faktörlerinin kesin etkileşimi büyük ölçüde bilinmemektedir.[1]Anlayıştaki bu boşluk, hastalığı yönlendiren biyolojik yolları tam olarak belirleme ve kapsamlı risk tahmin modelleri geliştirme yeteneğini sınırlamaktadır. Erkek ve kadın meme kanseri arasındaki genetik ilişkilerdeki gözlemlenen farklılıklar, örneğin erkek meme dokusundaFGFR2’nin daha düşük ekspresyonu, genetik riski etkileyen cinsiyete özgü biyolojik bağlamların karmaşıklığını vurgulamaktadır.[1]Tanımlanan risk lokuslarının fonksiyonel yorumlanmasında daha fazla zorluk ortaya çıkmaktadır, çünkü spesifik hedef genleri ve altta yatan yolları aydınlatmak, erkek meme karsinomu hücre hattı modelleri gibi ilgili araştırma araçlarının kıtlığı nedeniyle zordur.[1] eQTL ilişkileri incelendiğinde bile, hedef genlere meme-spesifik bağlantılar her zaman belirgin değildir ve bu da gen ekspresyonunda veya aktivitesinde henüz tam olarak karakterize edilmemiş potansiyel cinsiyete özgü farklılıklara işaret etmektedir.[1]Bu kalan bilgi boşlukları, erkek meme karsinomu duyarlılığına katkıda bulunan karmaşık biyolojik mekanizmaları çözmek için temel ve translasyonel araştırmalara sürekli yatırım yapılması gerektiğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin erkek meme karsinomuna (MBC) yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, bu nadir kanserin genetik yapısına katkıda bulunan ve sıklıkla kadın meme kanseri (FBC) risk faktörleriyle örtüşen, ancak bazen cinsiyete özgü etkiler gösteren çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genleri tanımlamıştır.
DNA onarımını ve transkripsiyonel düzenlemeyi etkileyen varyantlar, MBC riskine katkıda bulunur. 14q24.1 kromozomu üzerindeki RAD51B geninin yedinci intronunda bulunan rs1314913 varyantı, 1,57 odds oranı göstererek MBC riski ile anlamlı derecede ilişkilendirilmiştir.[2] RAD51B, DNA çift zincir kırıklarını onarmak ve genomik bütünlüğü korumak için gerekli olan homolog rekombinasyon yolunun önemli bir bileşenidir. rs1314913 ’ün minör allelinin, DNA bağlama bölgelerini ortadan kaldırdığı, potansiyel olarak gen düzenlemesini etkilediği ve MBC ile ilişkisinin, AP-1’in östrojen sinyalini ve transkripsiyonunu düzenlemedeki rolüyle bağlantılı olabileceği düşünülmektedir.[2] 16q12.1’de bulunan ve TOX3 geninde lokalize olan bir diğer önemli varyant olan rs3803662 de MBC için önemli ölçüde artmış bir risk oluşturmaktadır.[2] rs3803662 ’nin etkisi, erkeklerde (odds oranı = 1,50) kadınlara (odds oranı = 1,20) kıyasla belirgin şekilde daha büyüktür ve bu da etkisinde cinsiyete özgü farklılıklar olduğunu düşündürmektedir.[2] TOX3(TOX yüksek hareketlilik grubu ailesi üyesi 3), nöronal gelişimde rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve meme kanseri duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir, potansiyel olarak hücre büyümesini veya hayatta kalma yollarını etkilemektedir.
11q13.3 lokusu, sırasıyla 1,61 ve 1,45 odds oranları göstererek MBC ile anlamlı derecede ilişkili olan rs78540526 ve rs554219 dahil olmak üzere MBC riskini etkileyen çeşitli varyantlara ev sahipliği yapmaktadır.[2] Bu varyantlar, G1’den S fazına hücre döngüsü ilerlemesini düzenlemek için kritik olan bir gen olan CCND1 (Cyclin D1) yakınında bulunur. CCND1’in aşırı ekspresyonu, kanserin bir özelliği olan kontrolsüz hücre proliferasyonuna yol açabilir. rs78540526 , FBC SNP’si rs75915166 ile ilişkiliyken, rs554219 ’un FBC riskini bağımsız olarak etkilediği bildirilmiştir ve bu da bu lokusta erkek ve kadın meme kanseri gelişiminde yer alan farklı mekanizmalar veya yollar olduğunu düşündürmektedir.[2] 10p12.31’de, rs2183271 varyantı, ilgili öncü FBC SNP’si rs7072776 ’dan daha güçlü bir şekilde MBC ile ilişkili olarak (P = 2,69 x 10^-07) MBC riski ile güçlü bir ilişki göstermektedir ve erkeklerde potansiyel olarak daha büyük bir etkiye işaret etmektedir.[2] Bu varyant, çeşitli kanserlerde kromozomal translokasyonlarda sıklıkla yer alan bir transkripsiyonel koaktivatör olan MLLT10 (Myeloid/Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia; Translocated To, 10) yakınındadır ve bunun düzensizliği aberan gen ekspresyonuna ve hücre büyüme yollarına katkıda bulunabilir.
6q25.1 lokusu, östrojen reseptör alfa’yı kodlayanESR1genini içermesiyle özellikle MBC duyarlılığı için kritik bir bölgedir. MBC’lerin büyük çoğunluğunun östrojen reseptörü pozitif olduğu göz önüne alındığında,ESR1 fonksiyonunu etkileyen varyantlar oldukça önemlidir.[2] 6q25.1’deki rs9383938 varyantı, MBC riski ile anlamlı derecede ilişkilidir (P = 2,93 x 10^-09, OR = 1,47) ve rs9371545 ’in bir vekili görevi görür.[1] Ayrıca 6q25.1 bölgesinde, CCDC170 geni aday bir hedeftir ve ekspresyonu, erkeklerde kadınlardan daha yüksek olacak şekilde cinsiyete göre farklılıklar gösterir.[2] Bu lokustaki rs3757322 varyantı, MBC riski ile bağımsız olarak ilişkilidir (P = 6,23 x 10^-09) ve CCDC170 ekspresyonu ile sınırda bir ilişki göstermiştir.[2] rs9397437 de bu önemli bölgede bulunmasına rağmen, MBC riskindeki kesin rolü muhtemelen hormon sinyali ve meme gelişimi ile ilişkili olduğu bilinenESR1 veya CCDC170 gibi yakındaki genlerin ekspresyonu veya fonksiyonu üzerindeki etkisi yoluyla gerçekleşir.
rs903263 varyantı, erkek meme karsinomu ile ilişkilidir ve potansiyel olarakPRKACB geninin aktivitesini etkiler. PRKACB, hücre büyümesi, metabolizma ve farklılaşma dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen cAMP’ye bağımlı sinyal yollarının merkezinde yer alan bir enzim olan Protein Kinaz A’nın (PKA) katalitik bir alt birimini kodlar. PKA sinyalinin düzensizliği, hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmasını etkileyerek çeşitli kanserlerde rol oynamaktadır. Bu tür varyantların tanımlanması, yaygın germ hattı varyantlarının duyarlılığı etkilediği bilinen bir durum olan erkek meme kanserinin karmaşık genetik yapısını anlamaya katkıda bulunur.[2]Çalışmalar, erkek meme kanseri riskini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır ve bu da genetik faktörlerin etiyolojisindeki önemini vurgulamaktadır.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3803662 | CASC16 | breast carcinoma male breast carcinoma |
| rs1314913 | RAD51B | male breast carcinoma |
| rs78540526 rs554219 rs75915166 | LINC01488 - CCND1 | breast carcinoma male breast carcinoma cervical carcinoma, prostate carcinoma, biliary tract cancer, pancreatic carcinoma, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, breast carcinoma, hepatocellular carcinoma, non-Hodgkins lymphoma, esophageal cancer, endometrial cancer, gastric cancer breast cancer |
| rs9383938 | ESR1 | breast carcinoma male breast carcinoma breast cancer, TP53 mutation status |
| rs9397437 | CCDC170 - ESR1 | estrogen-receptor negative breast cancer breast carcinoma breast size male breast carcinoma cancer |
| rs3757322 | CCDC170 | breast carcinoma estrogen-receptor negative breast cancer male breast carcinoma bone tissue density |
| rs2183271 | MLLT10 | multisite chronic pain educational attainment male breast carcinoma taste liking measurement self reported educational attainment |
| rs903263 | PRKACB | male breast carcinoma |
Erkek Meme Karsinomunun Tanımı ve Özellikleri
Section titled “Erkek Meme Karsinomunun Tanımı ve Özellikleri”Erkek meme karsinomu (MBC), erkek memesinin glandüler dokusundan kaynaklanan nadir bir malignite olarak tanımlanır ve tüm meme kanseri teşhislerinin %1’inden daha azını oluşturur.[1]Bu düşük prevalans, kadın meme kanserinden (FBC) önemli ölçüde ayırır, ancak her ikisi de temel patolojik özellikleri paylaşır. Erkek meme karsinomu (EMK) için kavramsal çerçeve, nadirliğini kabul ederken, altta yatan biyolojisinin bazı açılardan farklı olmasına rağmen, özellikle hormonal etkilerle ilgili olarak sıklıkla FBC ile paralellik gösterdiğini de kabul eder. “EMK” ve “FBC” gibi anahtar terimler standart terminolojidir ve “östrojen reseptörü” (ER) sınıflandırma için kritik bir ilgili kavramdır.
EMK, öncelikle östrojen reseptörü (ER) pozitif tümörlerin çarpıcı bir şekilde baskın olması nedeniyle, kadın meme kanserine (KMK) kıyasla genellikle daha homojen bir hastalık grubu olarak kabul edilir. EMK’lerin %95’inden fazlası ER pozitiftir; bu oran, KMK’lerin yaklaşık %75’i kadardır ve bu durum, etiyolojisine yönelik tedavi stratejileri ve araştırmalar açısından önemli sonuçlar doğurur.[1] ER pozitif tümörlerin bu yüksek oranı, EMK gelişiminde güçlü bir hormonal bileşene işaret eder ve genellikle endokrin tedavileri içeren tanı kriterlerine ve terapötik yaklaşımlara rehberlik eder. Bu karakteristik homojenliği anlamak, hem klinik yönetim hem de EMK’ye özgü belirli risk faktörlerini ve yollarını ortaya çıkarmak için hedeflenmiş araştırma stratejileri geliştirmek açısından çok önemlidir.
Moleküler Alt Tipler ve Tanısal Belirteçler
Section titled “Moleküler Alt Tipler ve Tanısal Belirteçler”Erkek meme karsinomu için birincil sınıflandırma sistemi, kadın meme kanserine benzer şekilde, moleküler alt tiplerin değerlendirilmesini içerir ve östrojen reseptörü (ER) durumu en kritik tanısal kriterdir. Tümörler, kanser hücrelerinde östrojen reseptörlerinin varlığını veya yokluğunu tespit eden immünohistokimyasal boyamaya göre ER-pozitif veya ER-negatif olarak kategorize edilir. Bu ayrım çok önemlidir, çünkü ER-pozitif EMK’ler tipik olarak anti-östrojen tedavilerine yanıt verirken, ER-negatif tümörler alternatif tedavi yöntemleri gerektirir.[1] Bu kategorik sınıflandırma yaklaşımı, klinik karar almayı ve prognozu doğrudan etkiler.
ER durumunun ötesinde, progesteron reseptörü (PR) ve HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2) gibi diğer immünohistokimyasal belirteçler de değerlendirilir, ancak EMK’deki yaygınlıkları ve prognostik önemi FMK’den farklılık gösterebilir. Bu belirteçlerin operasyonel tanımı, tümörleri doğru bir şekilde sınıflandırmak için patoloji kılavuzları tarafından belirlenen belirli eşikler ve kesme değerlerini içerir. Bu sınıflandırmaların önemi, hedefe yönelik tedavilere rehberlik etmeye kadar uzanır ve bireysel hastalar için etkili tedavi stratejilerini uyarlamada kesin patolojik tanının önemini vurgular.
Genetik Etiyoloji ve Risk Katmanlandırması
Section titled “Genetik Etiyoloji ve Risk Katmanlandırması”MBC etiyolojisi için kavramsal çerçeve, genetik yatkınlığa büyük önem vermektedir; aile öyküsü ve kalıtsal mutasyonlar önemli risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. MBC vakalarının yaklaşık %10’u, BRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlara atfedilebilir ve bu da onu önemli bir tanısal ve prognostik biyobelirteç yapmaktadır.[3] Aksine, BRCA1’deki mutasyonlar yalnızca az sayıda vakada gözlenmektedir ve bu da bu spesifik yüksek penetrasyonlu genler için MBC ve FBC arasında farklı genetik temeller olduğunu düşündürmektedir.
Yaygın germ hattı varyantları da MBC duyarlılığını etkiler ve bunlar genellikle, genetik varyasyon için ölçüm yaklaşımları olarak tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) kullanan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanır.[4] Çoklu SNP’leri içeren poligenik risk skorları (PRS’ler), bireyin kümülatif genetik yatkınlığını ölçen, risk katmanlandırmasına yönelik boyutsal bir yaklaşımı temsil eder. Kontrol popülasyonlarında ortalaması 0 ve standart sapması 1 olacak şekilde standartlaştırılmış bu skorlar, sürekli bir risk ölçüsü sağlar; daha yüksek skorlar, MBC geliştirme olasılığının arttığını gösterir.[1] TERT, ESR1, CCDC170, KLF4, FGFR2, ZFP36L1, CITED4 (rs4233486 ) ve VGLL3 (rs13066793 ) gibi belirli aday hedef genler, duyarlılık lokuslarında tanımlanmıştır; bazıları meme dokusunda cinsiyete göre değişen ekspresyon gösterir ve bu da erkekler ve kadınlar arasındaki farklı risklere katkıda bulunabilir. ER-pozitif tümörlerin bu kadar yüksek oranda görülmesi, MBC’nin, yaklaşık %75’inin ER-pozitif olduğu kadın meme kanserlerine kıyasla daha homojen bir kanser grubu olabileceğini düşündürmektedir.[1] ER durumu, doku örnekleri üzerinde immünohistokimya yoluyla değerlendirilen kritik bir biyobelirteçtir; tedavi stratejilerine rehberlik eder ve tümörün biyolojik özellikleri hakkında bilgi sağlar. MBC’deki tutarlı ER-pozitif fenotip, tümörün hormonal duyarlılığının ve potansiyel terapötik hedeflerinin önemli bir göstergesi olarak sıklıkla hizmet eden önemli tanısal etkilere sahiptir. ER durumundaki bu homojenlik, hastalığı sınıflandırmaya ve temel biyolojisini anlamaya yardımcı olur.
Genetik Yatkınlık ve Risk Değerlendirmesi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Risk Değerlendirmesi”Erkek meme kanseri vakalarının önemli bir bölümü, yaklaşık %10’u,BRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlarla bağlantılıdır ve genetik yatkınlığın hastalığın etiyolojisinde önemli bir faktör olduğunu vurgulamaktadır.[1] Buna karşılık, BRCA1’deki mutasyonlar daha az sayıda vakada gözlenir ve kadın meme kanserine kıyasla genetik temellerde farklılıklar olduğunu gösterir.[1]Bu genetik yatkınlıklar, bilinen mutasyonlar için sekanslama gibi moleküler tanı araçları aracılığıyla belirlenir ve bireysel risk profillerinin anlaşılmasına katkıda bulunur. Yüksek penetrasyonlu genlerin ötesinde, 14q24.1 ve 16q12.1 gibi lokuslardaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi yaygın germ hattı varyantları, EMK duyarlılığı ile ilişkilidir.[1] RAD51B (rs1048380 ) ve TOX3 (rs3803662 ) dahil olmak üzere bu varyantlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmıştır ve erkeklerde kadınlara göre daha yüksek meme kanseri riski taşırlar.[1]Bu tür SNP’lerden hesaplanan poligenik risk skorları, kümülatif genetik riski ölçmek için objektif bir ölçü olarak hizmet eder ve genetik riskin en yüksek beşte birlik diliminde olan erkekler, en düşük beşte birlik dilimde olanlara kıyasla meme kanseri geliştirme olasılığının neredeyse dört kat arttığını göstermektedir.[1]
Etiyolojik Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar
Section titled “Etiyolojik Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar”Erkek meme karsinomunun genetik temeli, kadın meme kanseri ile karşılaştırıldığında hem ortak hem de farklı etiyolojilerin unsurlarını sergilemektedir; bu durum, özellikle ER-pozitif kadın meme kanseri ile iki hastalık arasındaki güçlü genetik korelasyonla kanıtlanmıştır.[1]Bu genetik korelasyon, ER-negatif kadın meme kanserine (rg = 0,47) göre ER-pozitif kadın meme kanseri için daha güçlüdür (rg = 0,82) ve bu durum, MBC’de gözlemlenen baskın ER-pozitif fenotip ile uyumludur.[1]Bu tür korelasyonlar, ortak genetik yollara ve hastalık mekanizmalarındaki potansiyel örtüşmelere dair tanısal bilgiler sağlamaktadır. Predispoziyon lokuslarında aday hedef genlerin cinsiyet eğilimli gen ekspresyon paternleri ile daha fazla etiyolojik heterojenite önerilmektedir. Örneğin, 1p34.2’dekiCITED4 ve 10q26.13’teki FGFR2, erkek meme dokusuna göre kadın meme dokusunda daha yüksek ekspresyon gösterirken, 9q31.2’deki KLF4 ve CCDC170 de cinsiyet eğilimli ekspresyon sergilemektedir.[1]RNA dizileme verileri aracılığıyla değerlendirilen bu gen ekspresyonundaki farklılıklar, erkek ve kadın meme kanseri gelişiminin farklı biyolojik bağlamlarını anlamaya katkıda bulunmakta ve gelecekteki tanısal ve prognostik biyobelirteç geliştirme için ipuçları sağlamaktadır.
Erkek Meme Karsinomunun Nedenleri
Section titled “Erkek Meme Karsinomunun Nedenleri”Erkek meme karsinomunun (MBC) etiyolojisi karmaşıktır ve kalıtsal genetik faktörlerin, poligenik riskin ve cinse özgü gen ekspresyonu örüntülerinin bir kombinasyonunu içerir. Hastalık nadir olmakla birlikte, tüm meme kanseri teşhislerinin %1’inden daha azını oluşturmaktadır; ancak araştırmalar, gelişiminde önemli bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir.[1]
Kalıtsal Genetik Yatkınlık
Section titled “Kalıtsal Genetik Yatkınlık”MBC vakalarının önemli bir bölümü, kalıtsal genetik faktörlerle bağlantılıdır ve aile öyküsü önemli bir risk faktörüdür.[3] MBC tanılarının yaklaşık %10’u, BRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlara atfedilir.[3]Bu mutasyonların hem erkeklerde hem de kadınlarda meme kanseri riskini önemli ölçüde artırdığı bilinmektedir. Buna karşılık, kadın meme kanseri için önemli bir risk faktörü olanBRCA1’deki mutasyonlar, yalnızca az sayıda MBC vakasında gözlenmektedir; bu da cinsiyetler arasında farklı altta yatan genetik etiyolojilere işaret etmektedir.[3] Bu yüksek penetranslı genlerin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan yaygın germ hattı varyantları da MBC duyarlılığını önemli ölçüde etkilemektedir.[1] Örneğin, 14q24.1 (bir RAD51B varyantı dahil) ve 16q12.1 (bir TOX3varyantı dahil) gibi lokuslardaki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), MBC riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Bu varyantlar genellikle erkeklerde kadınlara göre daha büyük riskler taşır ve erkek hastalığının gelişimiyle ilgili önemlerini vurgular.[1]
Poligenik Risk ve Ortak Genetik Mimari
Section titled “Poligenik Risk ve Ortak Genetik Mimari”MBC yatkınlığı aynı zamanda poligenik bir bileşenden de kaynaklanır; burada birçok yaygın genetik varyantın kümülatif etkisi genel riske katkıda bulunur.[1]Kadın meme kanseri (FBC) ile ilişkili 313 SNP’yi içeren bir poligenik risk skoru (PRS), MBC riski ile güçlü bir ilişki göstermiştir; genetik riskin en üst çeyreğinde bulunan erkeklerin, en alt çeyrekte bulunanlara kıyasla yaklaşık dört kat daha fazla riski vardı.[1] Yaygın SNP’lere atfedilebilen MBC’nin kalıtılabilirliğinin, yükümlülük ölçeğinde 0,09 olduğu tahmin edilmektedir ve bu da FBC için yapılan tahminlerle karşılaştırılabilir düzeydedir.[1]Ayrıca, MBC ve FBC arasında, özellikle östrojen reseptörü (ER) pozitif FBC ile güçlü bir genetik korelasyon vardır ve bu da bu kanserler için ortak bir genetik temeli yansıtmaktadır.[1] Birçok yatkınlık lokusu ortak olmasına rağmen, bazı SNP’ler farklı ilişkiler göstermektedir; bazı varyantlar ER-negatif FBC için daha büyük riskler taşırken, aynı zamanda MBC ile de bağlantılıdır, bazı güçlü ER-pozitif FBC ile ilişkili SNP’ler ise MBC ile herhangi bir ilişki göstermemektedir.[1] Bu durum, erkeklerde ve kadınlarda meme kanserine katkıda bulunan hem ortak hem de farklı genetik yollar olduğunu göstermektedir.
Gen İfadesi ve Cinsiyete Özgü Mekanizmalar
Section titled “Gen İfadesi ve Cinsiyete Özgü Mekanizmalar”Erkek ve kadın meme dokuları arasındaki gen ifadesindeki farklılıklar, özellikle genetik yatkınlıkların nasıl ortaya çıktığı konusunda, erkek meme kanseri (EMK) riskini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır.[1] Belirli SNP’lerin etkilediği altta yatan etiyolojik mekanizmalar, hedef genlerinin ifadesinde veya aktivitesindeki cinsiyete özgü farklılıklardan etkilenebilir. Örneğin, ER-pozitif FBC ile güçlü bir şekilde ilişkili olan 10q26.13’teki FGFR2 geni, kadın meme dokusuna kıyasla erkek meme dokusunda nispeten daha düşük ifade gösterir.[1] Erkeklerdeki bu azalmış ifade, belirli FGFR2 SNP’leri ile EMK riski arasındaki ilişki eksikliğini açıklayabilir. Aksine, 9q31.2’deki KLF4, 6q25.1’deki CCDC170 ve 3p12.1’deki VGLL3 gibi genler erkek meme dokusunda daha yüksek ifade gösterir ve ifadelerindeki varyasyonlar, genellikle belirli SNP’lerden etkilenerek, EMK riskine katkıda bulunabilir.[1] Örneğin, 3p12.1’deki rs13066793 ’ün risk alleli, bir tümör baskılayıcı görevi görebilecek bir gen olan VGLL3’ün azalmış ifadesiyle ilişkilidir.[1]Bu cinsiyet yanlısı gen ifade kalıpları, genetik varyantların erkeklerde kadınlara kıyasla meme kanseri riski üzerinde farklı etkiler gösterebileceği bir mekanizmayı vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Etiyoloji
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Etiyoloji”Erkek meme karsinomu (MBC), tüm meme kanseri teşhislerinin yüzde birinden daha azını oluşturan nadir bir hastalıktır.[1] Nadir görülmesine rağmen, aile öyküsü ve kalıtsal genetik yatkınlık önemli risk faktörleridir.[3]Erkek meme kanseri (EMK) vakalarının yaklaşık %10’uBRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlarla bağlantılıdır; BRCA1 mutasyonları ise daha az sıklıkta gözlenir ve bu da kadın meme kanserine (FBC) kıyasla farklı altta yatan genetik nedenlere işaret eder.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), erkeklerde kadınlara göre daha büyük riskler taşıyan 14q24.1 ve 16q12.1’deki lokuslar da dahil olmak üzere, EMK duyarlılığını etkileyen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi yaygın germ hattı varyantlarını tanımlamıştır.[4] Örneğin, 14q24.1’deki RAD51B geni ve 16q12.1’deki TOX3, bilinen duyarlılık lokuslarıdır; 14q24.1 lokusu, kadın meme kanseri (KMK) için 1,07 iken EMK için 1,57 odds oranına sahiptir.[4] Son araştırmalar, 6q25.1, 10p12.31 ve 11q13.3’te yeni EMK yatkınlık lokuslarını daha da tanımlamıştır; bunların tümü aynı zamanda KMK riskiyle de ilişkilidir ve ortak bir genetik temeli vurgulamakla birlikte farklı risk katkıları olduğunu gösterir.[4]
Hormonal ve Reseptör Sinyalleşmesi
Section titled “Hormonal ve Reseptör Sinyalleşmesi”MBC’nin çarpıcı bir özelliği, östrojen reseptörü (ER) pozitif tümörlerin yüksek prevalansıdır; MBC’lerin %95’inden fazlası ER pozitiftir; bu oran FBClerin yaklaşık %75’i ile karşılaştırıldığında dikkat çekicidir.[4]Bu baskınlık, MBC’nin daha homojen bir hastalık grubunu temsil edebileceğini ve hormonal yolların gelişiminde merkezi bir rol oynadığını düşündürmektedir. Genetik analizler, MBC ile ER-pozitif FBC arasında güçlü bir korelasyon olduğunu ortaya koymaktadır; genetik korelasyon (rg) 0,82 olup, ER-negatif FBC ile olan korelasyondan önemli ölçüde daha güçlüdür.[4] Bu durum, poligenik risk skorları (PRS) ile de desteklenmektedir; burada ER-pozitif PRS, genel PRS ile benzer risk tahminleri gösterirken, ER-negatif PRS daha zayıf bir şekilde ilişkiliydi.[4]Bu yollarda rol oynayan önemli biyomoleküller arasında 6q25.1’de bulunan östrojen reseptörü alfa (ESR1) ve 10q26.13’te bulunan fibroblast büyüme faktörü reseptörü 2 (FGFR2) bulunmaktadır; her ikisi de meme kanseri yatkınlık lokusları için olası hedef genler olarak tanımlanmıştır.[4]
Hücresel Düzenleme ve Gen Ekspresyonu
Section titled “Hücresel Düzenleme ve Gen Ekspresyonu”Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, MBC duyarlılığında kritik bir rol oynar ve meme dokusundaki çeşitli aday hedef genler için cinsiyete özgü ekspresyon paternleri gözlemlenmiştir.[4] Örneğin, 1p34.2’deki CITED4 ve 10q26.13’teki FGFR2 kadın meme dokusunda daha yüksek ekspresyon gösterirken, 9q31.2’deki KLF4 ve 6q25.1’deki CCDC170 erkek meme dokusunda daha yüksek ekspresyon gösterir.[4] CITED4, meme epitel hücrelerinin laktogenik farklılaşmasında ve süt transkripsiyonunda rol oynayan bir transkripsiyonel koaktivatördür ve meme bezinin gelişimi ve fonksiyonundaki rolünü gösterir.[4] Bu genlerin bazal ekspresyon seviyelerindeki veya aktivitelerindeki varyasyonların, MBC ve FBC arasında gözlemlenen farklı risklere katkıda bulunduğu hipotezi öne sürülmektedir.[4] Örneğin, FGFR2’nin erkek meme dokusunda nispeten daha düşük ekspresyonu, ER-pozitif FBC ile güçlü bir şekilde ilişkili olan 10q26.13’teki rs2981578 SNP’sinin neden MBC ile anlamlı bir ilişki göstermediğini açıklayabilir.[4] Ayrıca, 3p12.1’deki rs13066793 ’ün risk alleli, bir tümör baskılayıcı olarak işlev görebilecek bir gen olan VGLL3’ün azalmış ekspresyonu ile ilişkilidir.[4]
Doku Düzeyi Özellikleri ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Doku Düzeyi Özellikleri ve Hastalık Progresyonu”MBC’nin genel etiyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır, ancak mevcut bulgular genetik, hormonal ve dokuya özgü faktörlerin karmaşık bir etkileşimini göstermektedir.[4] MBC, özellikle ER-pozitif alt tipi olmak üzere, FBC ile güçlü bir genetik korelasyon paylaşırken, belirli genetik varyantların sağladığı riskte belirgin farklılıklar bulunmaktadır ve bu da cinsiyete özgü biyolojik bağlamların etkisini vurgulamaktadır.[4]Yaygın SNP’lere bağlı MBC’nin kalıtılabilirliği 0,09 olarak tahmin edilmektedir; bu da FBC için yapılan tahminlerle tutarlıdır ve her iki cinsiyette de yaygın genetik varyasyonların hastalık riskine benzer bir katkısı olduğunu düşündürmektedir.[4]Erkek meme kanseri vakalarındaki poligenik risk skoru dağılımı, kadın vakalarınınkine çok benzemektedir ve yatkınlık için ortak bir poligenik mimari olduğunu göstermektedir.[4] Bununla birlikte, erkek meme tümörü hücre hattı modellerinin azlığı, MBC riskinin altında yatan hedef genleri ve yolları tam olarak aydınlatmak için fonksiyonel analizler açısından önemli bir zorluk teşkil etmektedir.[4]
Hormonal Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Düzenleme
Section titled “Hormonal Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Düzenleme”Erkek meme karsinomu (MBC) ağırlıklı olarak östrojen reseptörü (ER) pozitif alt tipi ile karakterizedir ve bu da etiyolojisinde östrojen sinyalinin merkezi bir rol oynadığını gösterir.[1]Östrojen reseptörünü kodlayan_ESR1_geni, 6q25.1 lokusundaki meme kanseri risk varyantları tarafından düzenlenir.[5] Bu reseptör aktivasyonu, transkripsiyon faktörleri yoluyla gen ekspresyonunu nihai olarak etkileyen hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır. Gen düzenlemesinde bir diğer önemli oyuncu, bir Cbp/p300 etkileşimli transaktivatörü kodlayan _CITED4_’tür. _CITED4_, meme epitel hücrelerinin laktogenik farklılaşması sırasında indüklenen ve süt transkripsiyonunda yer alan bir transkripsiyonel koaktivatör görevi görür.[6] İfadesi, erkek meme dokusuna kıyasla kadın meme dokusunda önemli ölçüde daha yüksektir.[1]bu da hastalık duyarlılığını etkileyebilecek cinsiyete yönelik bir düzenleyici mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde, bir transkripsiyon faktörü olan_KLF4_, erkek meme dokusunda daha yüksek ekspresyon gösterir.[1] bu da erkek meme bezinin transkripsiyonel yapısında farklı bir rolü olduğunu ima eder.
Hücre Proliferasyonu ve Büyüme Faktörü Reseptör Yolları
Section titled “Hücre Proliferasyonu ve Büyüme Faktörü Reseptör Yolları”Anormal hücre proliferasyonu, kanserin bir özelliğidir ve genellikle düzensizleşmiş büyüme faktörü reseptör sinyali ile yönlendirilir. Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 2’yi kodlayan _FGFR2_ geni, bu tür yolların kritik bir bileşenidir. _FGFR2_lokusundaki varyasyonlar meme kanseri riski ile ilişkilidir ve bu lokustaki varsayımsal fonksiyonel varyantlar, transkripsiyon faktörleri_FOXA1_ ve _E2F1_’e farklı şekilde bağlanarak ifadesini ve sonraki sinyalini etkiler.[7] _FGFR2_’nin kendisi, erkek meme dokusuna kıyasla kadın meme dokusunda daha yüksek ekspresyon gösterir.[1] _FGFR2_ aktivitesindeki düzensizlik, kontrolsüz hücre büyümesine ve hayatta kalmasına yol açabilir ve tümör gelişimine katkıda bulunabilir. _FGFR2_’nin bu cinsiyete özgü ekspresyon örüntülerinin, kadın meme kanserine kıyasla MBC’e nasıl katkıda bulunduğu, hastalığı yönlendiren farklı biyolojik bağlamları vurgulamaktadır.
Genomik Kararlılık ve Tümör Baskılayıcı Ağlar
Section titled “Genomik Kararlılık ve Tümör Baskılayıcı Ağlar”Genomik bütünlüğü korumak kanseri önlemek için çok önemlidir ve DNA onarım yollarındaki kusurlar karsinogeneze önemli katkıda bulunur. _BRCA2_’deki mutasyonlar, MBC vakalarının yaklaşık %10’unu oluşturarak önemli bir genetik risk faktörüdür.[3] Bu, homolog rekombinasyon ve DNA hasarı onarımındaki temel rolünün altını çizmektedir. Doğrudan DNA onarımının ötesinde, diğer genler de tümör baskılanmasına katkıda bulunur. _VGLL3_ (vestigial benzeri protein 3), risk alleli (rs13066793 ) azalmış ekspresyonla ilişkili olan aday bir hedef gendir.[1] _VGLL3_, yüksek dereceli seröz over karsinomu gibi diğer kanserlerde bir tümör baskılayıcı gen olarak gösterilmiştir.[8] bu da meme dokusunda benzer bir koruyucu rol olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, telomer uzunluğu bakımında rol oynayan _TERT_lokusundaki varyantlar, hem meme hem de over kanseri riskleriyle ilişkilidir.[9]bu da telomer biyolojisinin hastalık duyarlılığındaki rolünü göstermektedir.
Entegre Genetik Risk ve Cinsiyete Bağlı Gen Ekspresyonu
Section titled “Entegre Genetik Risk ve Cinsiyete Bağlı Gen Ekspresyonu”MBC’nin etiyolojisi, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir ve MBC ile kadın meme kanseri (FBC) arasında, özellikle ER-pozitif FBC için güçlü bir genetik korelasyon gözlemlenmiştir.[1]Bu, ortak altta yatan genetik yatkınlıkları ve yolak düzensizliklerini düşündürmektedir. Kadın meme kanseri (FBC) için, özellikle ER-pozitif alt tipler için geliştirilen poligenik bir risk skoru (PRS), MBC riski ile de ilişkilidir.[1] Bu, duyarlılığı toplu olarak etkileyen çok sayıda genetik varyantın sistem düzeyinde entegrasyonunu göstermektedir. Ayrıca, aday hedef genlerin cinsiyete bağlı gen ekspresyonu örüntüleri, MBC’yi FBC riskinden ayırmada kritik bir rol oynamaktadır. Örneğin, _CITED4_ ve _FGFR2_ kadın meme dokusunda daha yüksek ekspresyona sahipken, _KLF4_ ve _CCDC170_ erkek meme dokusunda daha yüksek ekspresyon göstermektedir.[1] Genotip-doku etkileşimleri ve düzenleyici mekanizmalar tarafından potansiyel olarak etkilenen bu farklı ekspresyon profilleri, toplu olarak MBC gelişiminin farklı moleküler yapısına ve ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunmaktadır.
Epidemiyolojik Kalıplar ve Demografik İlişkiler
Section titled “Epidemiyolojik Kalıplar ve Demografik İlişkiler”Erkek meme karsinomu (MBC), tüm meme kanseri teşhislerinin %1’inden azını oluşturan nadir bir hastalıktır. Epidemiyolojik çalışmalar, erkek meme kanseri (EMK) tümörlerinin ağırlıklı olarak östrojen reseptörü (ER) pozitif alt tipte olduğunu ve kadın meme kanserlerinde (FBC) yaklaşık %75’e kıyasla vakaların %95’inden fazlasında görüldüğünü ortaya koymaktadır.[2]Aile öyküsü önemli bir risk faktörüdür; araştırmalar, etkilenmiş bir erkek kardeşi olan bir kadının meme kanseri riskinin, etkilenmiş bir kız kardeşi olan bir kadına göre yaklaşık %30 daha yüksek olduğunu göstermektedir.[2] Ayrıca, EMK vakalarının yaklaşık %10’u BRCA2’deki kalıtsal mutasyonlarla bağlantılıyken, BRCA1’deki mutasyonlar daha az sıklıkta gözlenmektedir; bu da EMK ve KMB arasındaki farklı genetik etiyolojilere işaret etmektedir.[2] Popülasyon tabanlı aile öyküsü çalışmaları, genetik varyasyonun EMK yatkınlığına KMB’ye kıyasla daha büyük bir katkısı olduğunu vurgulamaktadır.[2] Bu, EMK prevalansını ve insidans kalıplarını anlamada genetik faktörlerin önemini vurgulamaktadır. EMK tümörlerinin büyük ölçüde ER-pozitif durumlarından kaynaklanan nispeten homojen yapısı, daha heterojen olan KMB’ye kıyasla etiyolojik faktörlerin tanımlanmasını kolaylaştırabilir.[2]
Geniş Ölçekli Genetik Kohortlar ve Yatkınlık Lokusları
Section titled “Geniş Ölçekli Genetik Kohortlar ve Yatkınlık Lokusları”Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MBC’ye yatkınlığı etkileyen yaygın germ hattı varyantlarını belirlemede etkili olmuştur. 823 vaka ve 2.795 Avrupa kökenli kontrolün dahil olduğu ve bağımsız örnek setlerinde validasyonu yapılan ilk GWAS, 14q24.1 (rs1314913 ) bölgesinde RAD51B’de yeni bir varyant ve TOX3’te (16q12.1, rs3803662 ) bir yatkınlık lokusu tanımladı.[2]Bu lokuslar, FBC yatkınlığı ile de ilişkili olmakla birlikte, erkeklerde kadınlara göre daha büyük meme kanseri riskleri taşıyordu (örn., 14q24.1 odds oranı [OR] = MBC için 1,57, FBC için 1,07; 16q12.1 OR = MBC için 1,50, FBC için 1,22).[2] Daha kapsamlı bir çalışma, önceki GWAS’lardan elde edilen bireysel düzeydeki verileri, ek vaka-kontrol veri setleriyle bir araya getirerek, çoğunlukla Avrupa kökenli olmak üzere toplam 1380 MBC vakası ve 3620 kontrolü içeriyordu.[2]Bu çalışma, yeni MBC risk varyantlarını belirlemeyi ve MBC ile FBC arasındaki genetik yatkınlığı karşılaştırmayı amaçladı. İngiltere ve Galler’deki Breast Cancer Now Male Breast Cancer Study’den (UK-BCN-MBCS) vakalar ve ek Birleşik Krallık ve ABD kohortları kullanıldı. Kontroller, 1958 British Birth Cohort’tan (UK-58BC) ve diğer erkek ve kadın kontrol gruplarından elde edildi.[2]Çalışma, yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) atfedilebilen MBC’nin kalıtılabilirliğinin 0,09 olduğunu ve bunun FBC tahminleriyle karşılaştırılabilir olduğunu buldu. MBC ile FBC arasında güçlü bir genetik korelasyon (rg = 0,83) gözlemlendi ve MBC’deki baskın ER-pozitif alt tipiyle uyumlu olarak ER-pozitif FBC ile daha da güçlü bir korelasyon (rg = 0,82) saptandı.[2] 313 SNP’ye dayalı poligenik risk skorlarının (PRS’ler) analizi, genetik riskin en üst çeyreğinde yer alan erkeklerin, en alt çeyrekte yer alanlara kıyasla MBC riskinin yaklaşık dört kat arttığını gösterdi.[2]
Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar ve Metodolojik Değerlendirmeler
Section titled “Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar ve Metodolojik Değerlendirmeler”MBC üzerine yapılan popülasyon çalışmaları büyük ölçüde Avrupa kökenli kohortlara odaklanmıştır ve katılımcılar İngiltere, ABD, Finlandiya, İspanya, Danimarka, Avustralya, İsrail, İtalya, Hollanda, Slovenya ve Yunanistan dahil olmak üzere çeşitli uluslararası bölgelerden alınmıştır.[2]Bu çok merkezli işbirlikleri, araştırma hemşireleri, kanser kayıtları ve özel çalışma ekipleri tarafından koordine edilen kan örnekleri ve anket verileri dahil olmak üzere kapsamlı veri toplamayı içerir. Örneğin, BCN Erkek Meme Kanseri Çalışması, İngiltere ve Galler’de MBC için özel olarak tasarlanmış popülasyon tabanlı bir vaka-kontrol çalışmasıdır.[2] Metodolojik olarak, GWAS tasarımları genellikle hem erkek hem de kadın kontrolleri içerir ve bu, otozomal SNP’lerin aynı atal popülasyonundan örneklenen cinsiyetler arasında sıklık açısından farklılık göstermediği anlayışına dayanır.[2] Bu yaklaşım, paylaşılan genetik yatkınlıkla ilgili bulguların gücünü ve genellenebilirliğini artırır. Bununla birlikte, MBC için fonksiyonel analizdeki bir sınırlama, erkek meme tümörlerinden elde edilen hücre hattı modellerinin azlığıdır; bu da genetik risk ilişkilerinin altında yatan hedef genlerin ve yolların aydınlatılmasını engelleyebilir.[2] Popülasyona özgü etkileri ve MBC’nin karmaşık etiyolojisini tam olarak anlamak için çeşitli atal popülasyonlarını ve fonksiyonel çalışmaları içeren daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Erkek Meme Karsinomu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Erkek Meme Karsinomu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak erkek meme karsinomunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamın meme kanseri vardı; bubenim için yüksek risk oluşturur mu?
Section titled “1. Babamın meme kanseri vardı; bubenim için yüksek risk oluşturur mu?”Evet, özellikle bir babada olmak üzere, güçlü bir aile meme kanseri öyküsü, riskinizi önemli ölçüde artırır. Genetik yatkınlık, erkek meme kanseri için önemli bir faktördür ve özellikleBRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlar önemlidir. Bunu bilmek, sizin gibi erkekler için risk değerlendirmesini iyileştirmeye yardımcı olur.
2. Kız kardeşimin meme kanseri vardı; bu bir erkek olarakbenim riskimi artırır mı?
Section titled “2. Kız kardeşimin meme kanseri vardı; bu bir erkek olarakbenim riskimi artırır mı?”Evet, meme kanseri olan bir kız kardeş, sizi de etkileyen ortak bir genetik yatkınlığa işaret edebilir. ÖzellikleBRCA2’deki kalıtsal mutasyonlar, kadın ve erkek meme kanseri riskiyle bağlantılıdır ve erkek vakalarının yaklaşık %10’unu oluşturur. Bu, kendi risk değerlendirmeniz için ailenizin tüm kanser geçmişini anlamanın önemini vurgulamaktadır.
3. Meme kanseri riskimi anlamak için bir DNA testi faydalı mı?
Section titled “3. Meme kanseri riskimi anlamak için bir DNA testi faydalı mı?”Evet, DNA testi sizin için çok faydalı olabilir. Spesifik genetik varyantların ve yatkınlık lokuslarının belirlenmesi, kişisel risk değerlendirmenizi iyileştirebilir. Birçok genetik belirteci birleştiren poligenik risk skorları da, özellikle yaygın ER-pozitif tür için, daha yüksek risk altındaki erkekleri belirlemek için kullanılmaktadır.
4. Erkekler neden kadınlar gibi meme kanseri taramasından geçmiyor?
Section titled “4. Erkekler neden kadınlar gibi meme kanseri taramasından geçmiyor?”Maalesef, erkek meme kanseri nadir görülür ve bu da erkekler için genel bir farkındalık eksikliğine ve özel tarama protokollerinin olmamasına yol açar. Bu durum genellikle teşhis edildiğinde, zaten daha ileri bir aşamada olduğu anlamına gelir ve bu da daha kötü prognoza yol açar. Erkek meme kanserinin benzersiz genetik ve biyolojik yönleri hakkında farkındalık yaratmak, erken teşhis için çok önemlidir.
5. Benimmeme kanseri tedavim bana göre farklı şekilde mi uyarlanacak?
Section titled “5. Benimmeme kanseri tedavim bana göre farklı şekilde mi uyarlanacak?”Evet, tedavi yaklaşımları giderek artan bir şekilde erkeklere özel olarak uyarlanmaktadır. Erkek meme kanserinin farklı bir biyolojisi vardır; vakaların %95’inden fazlası östrojen reseptörü (ER) pozitiftir ve bu oran kadınlardakinden daha yüksektir. Bu benzersiz genetik yapı, erkek meme kanserinin spesifik özellikleri için tasarlanmış tedavilerin sizin için daha etkili olabileceğini düşündürmektedir.
6. Avrupalı kökenli değilim; soyum benim riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Avrupalı kökenli değilim; soyum benim riskimi etkiler mi?”Soyunuz potansiyel olarak riskinizi etkileyebilir, ancak mevcut araştırmalar öncelikle Avrupalı kökenli bireylere odaklanmaktadır. Bu, değerli bilgiler sağlarken, diğer soylara özgü veya farklı etkilere sahip genetik faktörlerin henüz tam olarak anlaşılamayabileceği anlamına gelir. Gelecekteki araştırmalar, daha geniş bir alaka düzeyi sağlamak için daha çeşitli popülasyonları dahil etmeyi amaçlamaktadır.
7. Bazı erkekler neden aile öyküsü olmamasına rağmen meme kanseri olur?
Section titled “7. Bazı erkekler neden aile öyküsü olmamasına rağmen meme kanseri olur?”Güçlü bir aile öyküsü olmasa bile, yaygın genetik varyasyonlar yine de riskinizi artırabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, erkek meme kanserine yatkınlığı etkileyebilecek birçok yaygın germ hattı varyantını veya DNA’nızdaki küçük değişiklikleri tanımlamıştır. Bu varyantlar, bireysel etkileri küçük olsa bile, genel riske katkıda bulunur.
8. Ailemde bir gen mutasyonu varsa, kesinlikle meme kanseri olur muyum?
Section titled “8. Ailemde bir gen mutasyonu varsa, kesinlikle meme kanseri olur muyum?”Hayır, BRCA2 gibi bir gen mutasyonuna sahip olmak, kansere karşı artmış bir yatkınlığınız veya daha yüksek bir riskinizolduğu anlamına gelir, bu bir garanti değildir. Bu genetik değişiklikler, kanser geliştirme olasılığınızı etkiler, ancak diğer faktörler de rol oynar. Belirli genetik risklerinizi anlamak, sizin ve doktorlarınızın hedefe yönelik tarama stratejileri ve kişiselleştirilmiş bakım uygulamanıza yardımcı olabilir.
9. Hormon seviyelerim meme kanseri riskimde rol oynayabilir mi?
Section titled “9. Hormon seviyelerim meme kanseri riskimde rol oynayabilir mi?”Evet, hormon seviyeleriniz rol oynayabilir, çünkü erkek meme kanseri ağırlıklı olarak östrojen reseptörü (ER) pozitiftir, yani kanser hücreleri genellikle östrojen tarafından beslenir. Erkeklerde %95’i aşan bu yüksek ER-pozitifliği, hormonal yolların ve belirgin endojen faktörlerin hastalığın gelişiminde önemli olduğunu göstermektedir.
10. Bazı genetik riskler neden erkekler için kadınlardan daha etkilidir?
Section titled “10. Bazı genetik riskler neden erkekler için kadınlardan daha etkilidir?”İlginç bir şekilde, meme kanseriyle bağlantılı bazı genetik varyasyonlar erkeklerde kadınlara göre daha büyük bir risk oluşturabilir. Örneğin, RAD51Bgenini içerenler gibi çalışmalar yoluyla tanımlanan belirli yaygın varyantların, erkeklerde meme kanseri yatkınlığına daha güçlü bir katkısı olduğu gösterilmiştir. Bu, genetik etiyolojideki temel cinsiyete özgü farklılıkları vurgulamaktadır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Maguire, S., et al. “Common susceptibility loci for male breast cancer.”J Natl Cancer Inst, vol. 112, no. 12, 2020, pp. 1255–1261.
[2] Orr N, et al. “Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk.”Nat Genet, 2012.
[3] Basham VM, Lipscombe JM, Ward JM, et al. “BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of male breast cancer.”Breast Cancer Res, vol. 4, no. 1, 2001, p. R2.
[4] Orr N, Cooke R, Jones M, et al. “Genetic variants at chromosomes 2q35, 5p12, 6q25.1, 10q26.13, and 16q12.1 influence the risk of breast cancer in men.”PLoS Genet, vol. 7, no. 9, 2011, p. e1002290.
[5] Dunning, A. M., et al. “Breast cancer risk variants at 6q25 display different phenotype associations and regulate ESR1, RMND1 and CCDC170.” Nat Genet., vol. 48, no. 4, 2016, pp. 374–386.
[6] Sornapudi, T. R., et al. “Comprehensive profiling of transcriptional networks specific for lactogenic differentiation of HC11 mammary epithelial stem-like cells.” Sci Rep., vol. 8, no. 1, 2018, p. 11777.
[7] Meyer, K. B., et al. “Fine-scale mapping of the FGFR2 breast cancer risk locus: putative functional variants differentially bind FOXA1 and E2F1.” Am J Hum Genet., vol. 93, no. 6, 2013, pp. 1046–1060.
[8] Gambaro, K., et al. “VGLL3 expression is associated with a tumor suppressor phenotype in epithelial ovarian cancer.” Mol Oncol., vol. 7, no. 3, 2013, pp. 513–530.
[9] Bojesen, S. E., et al. “Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer.” Nat Genet., vol. 45, no. 4, 2013, pp. 371–384.