Malat
Malat, yaşam için elzem çeşitli metabolik yollarda kritik bir ara ürün olarak görev yapan, doğal olarak bulunan bir dikarboksilik asittir. Kimyasal olarak, biyolojik sistemlerde L-malat formunda bulunur ve enerji üretimi ile karbonhidrat metabolizmasında merkezi bir rol oynar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Hücresel enerji üretimi bağlamında, malat, sitrik asit döngüsünün (Krebs döngüsü) anahtar bir bileşenidir; burada geri dönüşümlü olarak oksaloasetata dönüştürülerek ATP sentezi için gerekli olan indirgeyici eşdeğerlerin (NADH) üretimine katkıda bulunur. Sitrik asit döngüsündeki rolünün ötesinde, malat ayrıca karbonhidrat dışı öncüllerden glikoz üreten metabolik yol olan glukoneogenezde ve oksidatif fosforilasyon için elektronların mitokondriye taşınmasını kolaylaştıran malat-aspartat mekiğinde de yer alır. Yaygın varlığı, hücresel metabolik dengeyi sürdürmedeki temel önemini vurgulamaktadır.
Klinik Önemi ve Sosyal Önemi
Section titled “Klinik Önemi ve Sosyal Önemi”Temel bir metabolit olarak, malatın serum gibi biyolojik sıvılardaki konsantrasyonu, bir bireyin genel metabolik durumunu yansıtabilir. Vücut sıvılarındaki endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabolomik alanı, fizyolojik sağlığın işlevsel bir göstergesini sunar.[1]Malat, genetik varyasyonların metabolik profilleri nasıl etkilediğini anlamayı amaçlayan bu tür çalışmalarda seviyeleri incelenen birçok metabolit arasında yer alır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik polimorfizmleri sıklıkla tanımlar.[1]Bu nedenle, malat seviyelerini etkileyen genetik faktörleri anlamak, metabolik bozuklukların ve diğer karmaşık özelliklerin altında yatan mekanizmalar hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Bu tür araştırmalar, insan sağlığı ve hastalıkları hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunarak, risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş tıp için biyobelirteçlerin tanımlanmasına potansiyel olarak yardımcı olabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle karmaşık özellikler için yaygın olan küçük etki boyutlu varyantları tanımlamaya çalışırken sıklıkla istatistiksel güçte sınırlamalarla karşılaşır.[1]Toplam fenotipik varyasyonun %4’ünden azını açıklayan bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ile bir ilişkilendirmeyi tespit etme yeteneği, önemli örneklem büyüklükleri ve fenotipleme oranları olsa bile sınırlı olabilir.[2] Ayrıca, ilk keşif kohortlarına ve sonraki replikasyon aşamalarına güvenilmesi, bildirilen etki boyutlarının, yalnızca sonraki aşama örneklerinden tahmin edildiğinde bazen şişirilmiş olabileceği anlamına gelir.[3] ve sabit etkili meta-analiz gibi sonuçları birleştirmek için kullanılan istatistiksel yöntemler, çalışmalar arası heterojenliği tam olarak açıklayamayabilir.[4] Genetik varyasyonun kapsamlı kapsanması da bir zorluk olabilir, çünkü genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle mevcut tüm SNP’lerin yalnızca bir alt kümesini kullanır ve eksik kapsama veya yetersiz imputasyon kalitesi nedeniyle nedensel varyantları gözden kaçırma potansiyeline sahiptir.[5] Örneğin, imputasyon analizleri, SNP kapsamını artırmak için kritik olsa da, kullanılan genotipleme platformuna ve referans panele bağlı olarak allel başına %1,5 ila %2’nin üzerinde değişebilen hata oranları ortaya çıkarabilir.[3] GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, çoklu test için Bonferroni düzeltmesi gibi sıkı anlamlılık eşiklerini gerektirir; bu durum, orta düzeyde istatistiksel desteğe sahip gerçek ilişkilendirmelerin tespitini sınırlayabilir ve titizlikle replike edilmezse yanlış-pozitif bulguların riskini artırabilir.[1] Bulguların nihai doğrulanması, sıklıkla diğer kohortlarda bağımsız replikasyon ve fonksiyonel takip çalışmaları gerektirir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değişkenlik”Genetik ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından kısıtlanabilir. Birçok çalışma başlıca Avrupa kökenli bireyleri içermektedir; bu durum, genetik mimarilerin veya allel frekanslarının farklılık gösterebileceği Hint-Asyalı kohortlar gibi diğer popülasyonlara bulguların uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[4] Popülasyon demografisindeki, çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar ve hatta çalışmalar arası fenotip tahlillerindeki metodolojik varyasyonlar, ortalama özellik düzeylerinde tutarsızlıklara yol açarak doğrudan karşılaştırmaları ve meta-analizleri zorlaştırabilir.[4] Bazı çalışmalar popülasyon katmanlaşmasını gidermek için aile tabanlı ilişkilendirme testleri veya genomik enflasyon faktörleri kullanırken.[5] kalıntı katmanlaşma etkileri veya ölçülmemiş kohort yanlılıkları yine de sonuçları etkileyebilir ve tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini etkileyebilir.
Fenotipik ölçümlerin kendileri değişkenlik ve sınırlamalar getirebilir. Örneğin, bazı analizler cinsiyetler arası verileri birleştirebilir, bu da bir fenotip üzerinde cinsiyete özgü etkiler gösteren SNP’leri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[5] Karaciğer enzimi düzeyleri veya metabolik profiller gibi özellikleri ölçme yöntemleri, farklı araştırma merkezleri arasında değişebilir ve bu da çalışmaya özgü kalite kontrolü ve analitik ayarlamalar gerektiren tutarsızlıklara yol açabilir.[4] Ek olarak, uzunlamasına çalışmalarda birden fazla incelemedeki fenotipik özelliklerin ortalamasının alınması, güvenilirliği artırmayı amaçlasa da, genetik olarak etkilenebilecek zamansal değişkenliği veya akut değişiklikleri maskeleyebilir.[2] bu da genetik etkilerin kesin karakterizasyonunu daha da karmaşık hale getirir.
Açıklanamayan Etkiler ve Biyolojik Karmaşıklık
Section titled “Açıklanamayan Etkiler ve Biyolojik Karmaşıklık”Genetik varyantlar tek başına işlev görmez ve karmaşık özellikler üzerindeki etkileri, her zaman araştırılmayan bağlama özgü ilişkilendirmelere yol açarak çevresel faktörler tarafından modüle edilebilir.[2]Birçok çalışma, gen-çevre etkileşimleri üzerine kapsamlı araştırmalar yürütmez; bu durum, genetik yatkınlıkların bir fenotipi ortaya çıkarmak için yaşam tarzı veya çevresel maruziyetlerle nasıl etkileşime girdiğini anlamada bir boşluk bırakır.[2] Bu göz ardı etme durumu, genetik mimarinin ve özelliklerin “kayıp kalıtsallığının” eksik bir resmine katkıda bulunabilir; bu durumda, fenotipik varyansın önemli bir kısmı tanımlanmış genetik lokuslar tarafından açıklanamamaktadır.[7] Çok sayıda genetik lokus tanımlanmasına rağmen, bu varyantların bir fenotipi nasıl etkilediğine dair kesin biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. GWAS yaklaşımları, yeni genleri saptamada veya bilinenleri doğrulamada tarafsız olacak şekilde tasarlanmıştır[5] ancak sıklıkla nedensel varyantlar olmaktan ziyade, onlarla bağlantı dengesizliğinde olan SNP’leri tanımlarlar.[8] Aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantın varlığı veya güçlü bağlantı dengesizliğindeki farklı SNP’lerin çalışmalar arasında ilişkili olabileceği olasılığı, gerçek altta yatan biyolojik etkenlerin tanımlanmasını karmaşık hale getirebilir.[8] Tanımlanmış genetik varyantların tam moleküler yollarını ve işlevsel sonuçlarını aydınlatmak için istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçmeye yönelik daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çözünen madde taşıyıcılarını kodlayan genlerdeki varyantlar, malatın taşınması ve kullanımı dahil olmak üzere hücresel metabolizmanın düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. _SLC13A3_, NaDC3 olarak da bilinen, malat, süksinat ve fumarat gibi dikarboksilatları hücre zarları boyunca taşımada doğrudan rol oynayan sodyum bağımlı bir dikarboksilat taşıyıcısıdır._SLC13A3_ içindeki rs6124830 , rs2425879 ve rs2425880 gibi genetik varyasyonlar bu taşımanın verimliliğini etkileyebilir, böylece malatın hücre içi ve hücre dışı konsantrasyonlarını etkiler. Malat, trikarboksilik asit (TCA) döngüsü ve malat-aspartat mekiğinde önemli bir ara madde olduğundan, değişen malat seviyeleri sonuç olarak enerji üretimini, glukoneogenezi ve hücrenin redoks durumunu etkileyebilir.[9] Benzer şekilde, _SLC16A3_ (MCT4) laktat ve piruvat gibi monokarboksilatların taşınmasını kolaylaştırır. _SLC16A3_’teki rs35121878 ve rs12453976 varyantları, taşıyıcı fonksiyonunu değiştirebilir, bu da metabolik yollarda malat ile birbirine dönüşebilen bu substratların mevcudiyetini etkiler. Sodyum bağımlı nötr bir amino asit taşıyıcısını kodlayan_SLC6A15_ genini içeren _RPL6P25 - SLC6A15_ lokusu da önemlidir; rs10161004 varyantı amino asit taşınımını modüle edebilir, böylece TCA döngüsünü yenileyen anaplerotik yolları etkileyerek malat havuzlarını etkileyebilir.[10] Birlikte, bu çözünen madde taşıyıcı varyantları, hücresel fonksiyon için gerekli metabolitler üzerindeki hassas kontrolün altında yatan genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Yağ Asidi Sentazını kodlayan _FASN_ geni, yağ asitlerinin de novosentezinde merkezi bir rol oynar. Malat, mitokondriyal asetil-CoA’yı yağ asidi sentezi için sitoplazmaya aktaran ve aynı zamanda lipogenez için kritik bir indirgeyici ajan olan NADPH’yi üreten malat-sitrat mekiğinin önemli bir bileşenidir._FASN_’deki rs9905991 varyantı, enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, bu da yağ asidi sentez hızını etkiler. Bu tür değişiklikler, sitozolik malat ve NADPH talebini doğrudan etkiler, sonuç olarak hücresel malat havuzunu ve metabolik akışını etkiler.[11] _FASN_’deki varyasyonlar bu nedenle hücresel enerji dengesi, lipid depolaması ve sinyal yolları için geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir; bunların hepsi malatın metabolik bir ara madde olarak çok yönlü rolüyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır.[12]Doğrudan metabolik enzimlerin ve taşıyıcıların ötesinde, düzenleyici genlerdeki ve uzun kodlamayan RNA’lardaki (lncRNA’lar) varyantlar malat metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin,_KCNMB2_, nöronal aktivite dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan büyük iletkenlikli kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının düzenleyici bir alt birimini kodlar._KCNMB2, LINC01014_ lokusu içindeki rs71308182 varyantı, kanal fonksiyonunu veya ekspresyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak hücresel iyon dinamiklerini ve enerji taleplerini değiştirebilir, bu da malata bağımlı enerji yollarını etkileyebilir.[13] Benzer şekilde, _CARD19_ (Kaspaz Rekrütman Alanı Aile Üyesi 19) doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinde yer alır ve rs76774472 varyantı, metabolik yeniden programlamaya yol açan inflamatuar süreçleri modüle ederek malat seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir._LINC02232_ (rs78723082 ) ve _LINC01500_ (rs78269377 ) gibi lncRNA’ların gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir ve bu bölgelerdeki varyantlar malat metabolizması için hayati önem taşıyan enzimlerin veya taşıyıcıların ekspresyonunu değiştirebilir. Ayrıca,_CCDC26_ (rs12056865 ) ve _ADARB2_’nin RNA düzenlemesinde yer aldığı _ADARB2 - LINC00700_ lokusu (rs7078966 ), metabolik düzenlemeye de katkıda bulunabilir. _ADARB2_’yi etkileyen varyantlar, mRNA’larını değiştirerek, malat üretimi veya kullanımında yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin işlevini değiştirebilir.[1] Bu çeşitli genetik elementler, hücresel metabolik manzarayı toplu olarak ince ayar yaparak, malatı içeren karmaşık yolları etkiler.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs35121878 rs12453976 | SLC16A3 | imidazole lactate measurement malate measurement 3- 4-hydroxyphenyl lactate measurement |
| rs6124830 rs2425879 rs2425880 | SLC13A3 | fumarate measurement Alpha ketoglutarate measurement malate measurement glutarate (C5-DC) measurement metabolite measurement |
| rs10161004 | RPL6P25 - SLC6A15 | malate measurement |
| rs71308182 | KCNMB2, LINC01014 | malate measurement arabitol measurement |
| rs76774472 | CARD19 | malate measurement |
| rs78723082 | LINC02232 | malate measurement |
| rs9905991 | FASN | malate measurement metabolic syndrome triglyceride measurement |
| rs78269377 | LINC01500 | malate measurement |
| rs12056865 | CCDC26 | malate measurement |
| rs7078966 | ADARB2 - LINC00700 | malate measurement |
Merkezi Metabolik Yollar ve Enerji Homeostazı
Section titled “Merkezi Metabolik Yollar ve Enerji Homeostazı”İnsan vücudu, besinleri işleyen ve enerji üreten metabolik yolların karmaşık bir ağı aracılığıyla fizyolojik durumunu sürdürür. Glikoliz ile örneklendirilen karbonhidrat metabolizması, glikozun hücresel enerji üretmek üzere parçalandığı temel bir süreçtir.HK1 (hekzokinaz 1) gibi anahtar enzimler, özellikle eritrositler gibi özelleşmiş hücrelerde bu yolak için elzemdir ve herhangi bir anormallik genel enerji metabolizmasını etkileyebilir.[14] Bu temel süreç, çeşitli diğer metabolik döngüler için öncüller sağlar.
Benzer şekilde, lipid metabolizması enerji üretimi ve depolanması için kritik öneme sahiptir; yağ asitleri başlıca mitokondri içinde beta-oksidasyona uğrar. Bu süreç, karnitin aracılığıyla yağ asitlerinin taşınmasını ve parçalanmasını kolaylaştıranSCAD (kısa zincirli açil-CoA dehidrogenaz) ve MCAD(orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz) tarafından kodlananlar gibi belirli enzimler gerektirir. Bu enzimlerdeki eksiklikler, hipoketotik hipoglisemi, letarji ve ensefalopati gibi ciddi sistemik bozukluklara yol açabilir; bu da özellikle uzun süreli açlık veya yoğun fiziksel aktivite dönemlerinde enerji dengesini korumadaki hayati rollerinin altını çizmektedir.[1]Bu yolakların ürünleri, asetil-CoA gibi, daha sonra ATP üretmek üzere diğer metabolik döngülere beslenir.
Metabolit Homeostazının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Metabolit Homeostazının Genetik Düzenlenmesi”Vücuttaki metabolitlerin homeostaz olarak bilinen karmaşık dengesi, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. Genetik varyantlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), çeşitli lipidler, karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere temel metabolitlerin kararlı durum konsantrasyonlarını değiştirebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ara metabolik fenotipleri modüle eden bu genetik polimorfizmleri tanımlamada etkili olmuş, böylece karmaşık hastalıkların altında yatan genetiğe dair işlevsel bir anlayış sunmuştur.[1]Bu sık görülen genetik olarak belirlenmiş “metabotipler” genellikle orta düzeyde fenotipik etkiler gösterir ancak beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiğinde bir bireyin belirli sağlık koşullarına yatkınlığını toplu olarak etkileyebilir.
Belirli genler, metabolik yollar üzerindeki bu genetik etkiyi göstermektedir. Örneğin, kolesterol sentezinden sorumlu mevalonat yolundaki önemli bir enzim olan HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) genindeki yaygın SNP’ler, eksonlarının alternatif splaysingini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[15] Benzer şekilde, SCAD ve MCAD gibi genlerdeki polimorfizmler, enzimatik aktivitenin azalmasına yol açarak, ilgili substrat ve ürünlerinin konsantrasyonlarında değişikliklere neden olabilir. Bu azalmış enzimatik dönüşüm, beta-oksidasyonda genetik olarak belirlenmiş bir bozukluğu yansıtır ve bir bireyin fizyolojik streslere karşı metabolik yanıtını etkileyebilir.[1]
Hücresel Taşıma ve Organa Özgü Metabolik Roller
Section titled “Hücresel Taşıma ve Organa Özgü Metabolik Roller”Hücreler içinde ve vücut genelinde metabolit seviyelerinin hassas kontrolü, büyük ölçüde özelleşmiş taşıma mekanizmalarına dayanır. Örneğin, GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9, ürat ve fruktoz için kritik bir taşıyıcı olarak işlev gören, yeni tanımlanmış kolaylaştırılmış bir glukoz taşıyıcı aile üyesidir. Bu protein, serum ürat konsantrasyonunu etkilemede ve ürat atılımını kolaylaştırmada önemli bir rol oynayarak, gut gibi durumları etkiler.[9] GLUT9’un alternatif eklenmesi (splicing), değişmiş trafiğe sahip olan ve ağırlıklı olarak böbrek proksimal tübül epitel hücrelerinde ifade edilen _GLUT9_ΔN ek varyantı gibi farklı izoformlar üretebilir; bu da böbrek ürik asit regülasyonundaki organa özgü işlevini vurgular.[11] Belirli taşıyıcıların ötesinde, farklı organlar genel sistemik metabolizmaya belirgin şekilde katkıda bulunur. Karaciğer, HMGCRtarafından düzenlenen kolesterol sentezi ve eksikliklerinin hiperürisemi ve hipoglisemi gibi durumlara yol açabileceği fruktoz metabolizması gibi süreçlerde yer alan merkezi bir metabolik merkezdir.[15] Böbrek, SLC2A9 aracılığıyla gerçekleşen mekanizmalar gibi yollarla, çeşitli metabolitlerin temizlenmesi ve geri emilimi için hayati öneme sahiptir; bu da dokuya özgü işlevlerin sistemik metabolik homeostazı kolektif olarak nasıl sürdürdüğünü gösterir.[9]
Metabolik Bozukluklar ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Metabolik Bozukluklar ve Hastalık Patogenezi”Vücudun metabolik yollarındaki bozulmalar, çeşitli yaygın çok faktörlü hastalıkların gelişimi ve ilerlemesiyle sıklıkla ilişkilidir. HMGCR, LIPC (hepatik lipaz) ve APOC3(apolipoprotein C-III) gibi genlerdeki genetik varyasyonlardan etkilenebilen lipid metabolizmasındaki dengesizlikler, değişmiş düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeyleri ve artmış koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir.[15] Benzer şekilde, genellikle SCAD veya MCAD gibi enzimlerdeki eksikliklerden kaynaklanan bozulmuş yağ asidi beta-oksidasyonu, hipoketotik hipoglisemi, letarji, ensefalopati ve nöbetler gibi semptomlarla karakterize şiddetli sistemik bozukluklara yol açabilir.[1]Ayrıca, karbonhidrat ve ürat metabolizmasındaki bozukluklar, gut, hiperürisemi ve metabolik sendromun bileşenleri gibi durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.SLC2A9gibi taşıyıcılardaki genetik varyantlar, serum ürik asit düzeylerini doğrudan etkileyebilir ve bir bireyin guta yatkınlığını etkileyebilir.[9]Bu birbirine bağlı metabolik düzensizlikler, genetik yatkınlıklar, çevre ve yaygın hastalıkların patogenezi arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır; burada bu metabolit profillerinin anlaşılması, fizyolojik durumun ve hastalık mekanizmalarının işlevsel bir göstergesini sunar.[1]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Vasan, R. S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[3] Willer, C. J. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[4] Yuan, X. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.
[5] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[6] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S13.
[7] Benyamin, B. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[8] Sabatti, C. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[9] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, Apr. 2008, pp. 437-42.
[10] Doring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, Mar. 2008.
[11] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 9, Sep. 2008, pp. 2894-901.
[12] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, Jan. 2008, pp. 139-49.
[13] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 11 May 2007, pp. 1331-6.
[14] Pare, G., et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, PMID: 19096518.
[15] Burkhardt, R. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, PMID: 18802019.