Majör Prion Proteini

Giriş

Majör prion proteini, sıklıkla PrP olarak adlandırılan, memelilerde ve diğer omurgalılarda bulunan, yüksek oranda korunmuş bir glikoproteindir. Normal hücresel fonksiyonda kritik bir rol oynar, ancak yanlış katlanmış, patojenik formu, prion hastalıkları veya bulaşıcı süngerimsi ensefalopatiler (TSE’ler) olarak bilinen bir grup ölümcül nörodejeneratif hastalıktan sorumludur.^[1] Majör prion proteinini anlamak, nörobiyoloji ve halk sağlığı alanında önemli bir zorluk teşkil eden bu hastalıkların benzersiz patolojisini kavramak için temeldir.

Biyolojik Temel

Majör prion proteininin PrPC olarak adlandırılan normal hücresel formu, insanlarda 20. kromozomda yer alan _PRNP_ geni tarafından kodlanır. PrPC, başta nöronal ve glial hücreler olmak üzere diğer hücre tiplerinin dış yüzeyinde baskın olarak bulunan bir glikozilfosfatidilinositol (GPI)-çapalı proteindir.^[2] Hassas fizyolojik fonksiyonu hala aktif olarak araştırılmakta olup, ancak çalışmalar hücre adezyonu, hücre sinyalleşmesi, nöroproteksiyon, sinaptik fonksiyon ve metal iyon homeostazisinin, özellikle bakırın, düzenlenmesinde rolleri olduğunu düşündürmektedir.^[3] Prion hastalıklarının ayırt edici özelliği, normal, alfa-sarmal açısından zengin PrPC’nin, PrPSc (skrapi prion proteini) olarak bilinen, anormal şekilde katlanmış, beta-tabaka açısından zengin bir izoforma dönüşmesidir. Bu yanlış katlanmış PrPSc, proteazlara karşı oldukça dirençli, çözünmezdir ve normal PrPC’nin kendini çoğaltan bir şekilde daha fazla yanlış katlanmasını indükleme konusunda kayda değer bir yeteneğe sahiptir. Bu konformasyonel değişiklik, patogenezin merkezindedir ve beyinde PrPSc agregatlarının birikimine yol açarak nöronal disfonksiyon ve nihayetinde hücre ölümüne neden olur.^[4]

Klinik Önemi

Prion hastalıkları, hem insanları hem de hayvanları etkileyen, nadir, ilerleyici ve kesinlikle ölümcül nörodejeneratif bozukluklardan oluşan bir gruptur. İnsanlarda en yaygın formları arasında Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu (GSS) ve ölümcül ailesel uykusuzluk (FFI) bulunur.^[5] Bu hastalıklar sporadik vakalar, _PRNP_genindeki mutasyonların neden olduğu genetik formlar veya enfeksiyon yoluyla edinilmiş formlar olarak ortaya çıkabilir. Hayvan prion hastalıkları arasında sığırlarda sığır spongiform ensefalopatisi (BSE, veya “deli dana hastalığı”), koyun ve keçilerde skrapi ve geyik ile elk gibi servidlerde kronik zayıflama hastalığı (CWD) bulunur.^[6]Klinik olarak prion hastalıkları, hızla ilerleyici demans, ataksi, miyoklonus ve diğer nörolojik semptomlarla karakterizedir. Şu anda etkili bir tedavi veya kür bulunmamakta olup, tanı genellikle klinik belirtiler, görüntüleme ve laboratuvar testlerinin bir kombinasyonuna dayanır ve kesin tanı tipik olarak post-mortem olarak doğrulanır._PRNP_ geni içindeki, kodon 129’daki yaygın polimorfizm (rs1799971 ) gibi genetik varyantlar, sporadik CJD’ye duyarlılığı etkileyebilir ve kalıtsal prion hastalıklarının fenotipini değiştirebilir.^[7]

Sosyal Önem

Majör prion proteini ve neden olduğu hastalıklar, önemli sosyal ve halk sağlığı etkilerine sahiptir. Nükleik asit bazlı bir patojen yerine protein yapılı bir enfeksiyöz ajan içeren benzersiz bulaşma mekanizması, geleneksel biyolojik dogmayı sorgulatmış ve enfeksiyöz hastalık ilkelerinin yeniden değerlendirilmesine yol açmıştır. 1990’lı yıllarda Birleşik Krallık’ta yaşanan BSE krizi ve ardından BSE bulaşmış ürünlerin tüketimiyle bağlantılı olarak insanlarda varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığının (vCJD) ortaya çıkışı, türler arası bulaşma potansiyelini vurgulamış ve gıda güvenliği konusunda yaygın bir kamuoyu endişesi yaratmıştır.^[8] Bu olaylar, daha fazla bulaşmayı önlemek amacıyla dünya çapında tarım ve kan ürünleri taramasında sıkı düzenlemelere yol açmıştır. Prion hastalıkları üzerine yapılan araştırmalar, genel olarak protein yanlış katlanma bozuklukları hakkında da değerli bilgiler sağlamış, yanlış katlanmış proteinlerin birikimini de içeren Alzheimer ve Parkinson hastalıkları gibi diğer nörodejeneratif durumların anlaşılması ve tedavisi için potansiyel yollar sunmuştur. Vahşi geyik popülasyonlarında CWD’nin devam eden tehdidi ve insanlara veya çiftlik hayvanlarına bulaşma potansiyeli endişe kaynağı olmaya devam etmekte, gözetim ve araştırmaya sürekli ihtiyacın altını çizmektedir.^[9]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Başlıca prion proteinini içeren genetik çalışmalar, özellikle nadir nörodejeneratif hastalıklar bağlamında, bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Küçük örneklem büyüklükleri, özellikle prion hastalığının sporadik veya kalıtsal formları için yaygın bir sorundur; bu durum, gerçek ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir veya tam tersine, ilk keşif kohortlarında gözlemlenen ilişkilendirmeler için şişirilmiş etki büyüklükleriyle sonuçlanabilir. Bu zorluk, çalışmaların ağırlıklı olarak belirli sevk merkezlerinden veya popülasyonlardan hastaları dahil edebileceği potansiyel kohort yanlılıkları ile daha da artmaktadır; bu durum, sonuçların genellenebilirliğini sınırlar ve farklı kohortlar arasında bağımsız replikasyonu zorlaştırır. Sonuç olarak, bulgular her zaman tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir; bu durum, genetik ilişkilendirmeleri güvenilir bir şekilde doğrulamak için daha büyük, iyi güçlü ve çeşitli çalışma tasarımlarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Prion hastalıklarının doğasındaki nadirlik, büyük ölçekli prospektif çalışmalar yürütmeyi de zorlaştırmaktadır; bu durum, sıklıkla hatırlama yanlılığına veya seçilim yanlılığına duyarlı retrospektif analizleri veya vaka-kontrol tasarımlarını gerektirmektedir. Bu tür çalışma tasarımları, pratik olsalar da, genetik risk faktörlerinin gerçek insidansını ve prevalansını gizleyebilir, bu da belirli PRNP varyantlarının penetransını doğru bir şekilde tahmin etmeyi zorlaştırır. Ayrıca, duyarlılığın karmaşık genetik mimarisi – potansiyel olarak birden fazla geni veya epigenetik modifikasyonları içermesi – yalnızca PRNPüzerine odaklanan çalışmaların kritik etkileşimleri gözden kaçırabileceği anlamına gelir; bu da genetik risk ve hastalık ilerlemesi hakkında eksik bir anlayışa yol açar. Bu kısıtlamaları gidermek, uluslararası konsorsiyumlardan veri havuzu oluşturmak için işbirliğine dayalı çabalar gerektirir; bu da daha büyük örneklem büyüklüklerini ve daha sağlam istatistiksel analizleri kolaylaştırır.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyondaki Zorluklar

İnsan popülasyonlarında majör prion proteininin rolünü anlamadaki önemli bir sınırlama, birçok genetik çalışmada atalara ait çeşitliliğin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Araştırmalar tarihsel olarak Avrupa kökenli bireyleri aşırı temsil etmiş, bu da tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı atalara ait geçmişlere sahip popülasyonlara tam olarak genellenebilir olamayabileceği potansiyel bir önyargıya yol açmıştır. Bu durum, yeterince çalışılmamış popülasyonlarda risk veya koruma sağlayan PRNP varyantlarının eksik bir kataloğuyla sonuçlanabilir ve ayrıca prion hastalığı yatkınlığının gerçek küresel genetik mimarisini yanlış temsil edebilir. Sonuç olarak, risk tahmini veya tedavi hedeflemesi için spesifik genetik belirteçlerin klinik faydası belirli demografik gruplarla sınırlı kalabilir, bu da çeşitli küresel popülasyonlarda daha geniş ve kapsayıcı genetik araştırmaları gerektirmektedir.

Atalara ait sınırlamaların ötesinde, prion hastalıklarının fenotipik karakterizasyonu kendi zorluklarını barındırmaktadır. Prion hastalıkları, aynı PRNPmutasyonunu taşıyan bireyler arasında bile değişken başlangıç yaşı, semptom sunumu ve hastalık ilerlemesi ile önemli klinik heterojenite göstermektedir. Bu değişkenlik, açık genotip-fenotip korelasyonlarının oluşturulmasını zorlaştırmakta ve spesifik genetik varyantların hastalığın ortaya çıkışı üzerindeki kesin etkisini belirsizleştirebilmektedir. Ayrıca, kesin tanı genellikle post-mortem nöropatolojik inceleme gerektirdiğinden, ante-mortem fenotipleme, hastalığın karmaşıklığını tam olarak yansıtmayabilecek daha az spesifik klinik kriterlere ve biyobelirteçlere dayanmaktadır. Bu ölçüm sorunları, genetik analizlere gürültü katabilir, potansiyel olarak ince genetik etkileri maskeleyebilir veya majör prion proteininin hastalık patogenezindeki rolüne dair aşırı basitleştirilmiş yorumlara yol açabilir.

Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Etiyoloji

Prion hastalıklarının etiyolojisi karmaşıktır; genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir ve bu, anlaşılması sınırlı önemli bir alan olmaya devam etmektedir. PRNPgenindeki spesifik mutasyonlar kalıtsal formları açıklarken ve enfeksiyöz prionlara maruz kalma edinilmiş formları açıklarken, vakaların büyük çoğunluğu sporadik olup, kesin tetikleyicileri büyük ölçüde bilinmemektedir. Diyet alışkanlıkları, belirli kimyasallara maruz kalma veya henüz tanımlanmamış enfeksiyöz ajanlar gibi çevresel karıştırıcı faktörler, sporadik prion hastalığının başlamasında ve ilerlemesinde kritik bir rol oynayabilir; ancak bu etkileşimlerin insan popülasyonlarında nicelleştirilmesi ve ayrıştırılması zordur. Yaşam boyu çevresel maruziyetlere ilişkin kapsamlı veri eksikliği, gen-çevre etkileşimlerini tam olarak modelleme yeteneğini önemli ölçüde engellemekte ve hastalık etiyolojisi anlayışımızda önemli bir boşluk bırakmaktadır.

Ayrıca, PRNP geni üzerine yapılan kapsamlı araştırmalara rağmen, prion hastalığı yatkınlığında, özellikle sporadik formlar için, bir “eksik kalıtım” bileşeni bulunmaktadır. Bu durum, PRNPveya diğer tanımlanmış genlerdeki bilinen genetik varyantların, gözlemlenen ailesel kümelenmeyi veya riskteki bireysel farklılıkları tam olarak açıklamadığını ima etmektedir. Bu açıklanamayan genetik bileşen, daha büyük etkilere sahip nadir varyantlara, henüz keşfedilmemiş, ince etkilere sahip yaygın varyantlara veya poligenik kalıtım, epigenetik modifikasyonlar veya prion protein biyolojisini modüle eden diğer genlerle etkileşimler gibi daha karmaşık genetik mekanizmalara atfedilebilir. Bu daha geniş genetik ve epigenetik manzaralara ilişkin mevcut bilgi boşlukları, hastalık riskini tam olarak tahmin etme, patogenezi anlama veya kapsamlı önleyici ve terapötik stratejiler geliştirme yeteneğimizi sınırlamaktadır.

Varyantlar

CFH geni veya Kompleman Faktör H, patojenleri ve hücresel döküntüleri tanımlama ve temizlemeden sorumlu olan doğuştan gelen bağışıklık yanıtının hayati bir parçası olan kompleman sistemini düzenlemede kritik bir rol oynar. Kromozom 1q32’de yer alan CFH, alternatif kompleman yolunun önemli bir inhibitörü olarak görev yapan, konakçı hücre yüzeylerinde kontrolsüz kompleman aktivasyonunu önleyen çözünür bir glikoprotein kodlar.CFH içindeki, rs10922098 gibi genetik varyasyonlar, genin bu yolu modüle etme yeteneğini etkileyebilir, potansiyel olarak bağışıklık yanıtlarının disregülasyonuna yol açabilir ve çeşitli hastalıklara katkıda bulunabilir.^[10]Bu özel tek nükleotid polimorfizmi (SNP), proteinin yapısını veya ekspresyonunu değiştirebilir, bu da onun kompleman bileşenlerine veya konakçı yüzeylere bağlanma verimliliğini etkiler ve bu da dokuların genel inflamatuar durumunu etkileyebilir.

CFH’deki rs10922098 gibi varyantlardan etkilenen kompleman sisteminin disregülasyonu, nöroinflamasyon ve majör prion proteini (PrP) içerenler de dahil olmak üzere nörodejeneratif durumlar için önemli çıkarımlara sahiptir. Aşırı aktif veya uygunsuz şekilde düzenlenmiş bir kompleman sistemi, beyinde kronik inflamasyona yol açabilir, nöronal hasara ve prion hastalıklarının karakteristik özelliği olan yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine katkıda bulunabilir.^[10]Majör prion proteini, yanlış katlanmış ve kümelenmiş formunda (PrPSc), prion hastalıklarının önemli bir patolojik belirtisidir ve kompleman sistemi hem bu tür agregatların temizlenmesini kolaylaştırabilir hem de, eğer disregüle olursa, inflamatuar yanıtları ve mikroglial aktivasyonu teşvik ederek nörotoksisiteyi şiddetlendirebilir.CFH’deki varyantlar bu nedenle beynin immün ortamını modüle edebilir, vücudun protein agregatlarını nasıl işlediğini etkileyerek prionla ilişkili patolojilere duyarlılığı veya ilerlemesini potansiyel olarak etkileyebilir.

CFH varyantları ile prion protein dinamikleri arasındaki etkileşim, beynin bağışıklık hücrelerinin, özellikle mikrogliaların, protein yanlış katlanmasına nasıl yanıt verdiğine kadar uzanır. Yetersiz bir CFH proteini, potansiyel olarak rs10922098 gibi varyasyonlardan kaynaklanarak, merkezi sinir sisteminde kalıcı kompleman aktivasyonuna yol açabilir, mikrogliaların koruyucu işlevlerini engelleyebilir ve pro-inflamatuar bir durumu teşvik edebilir.^[10] Bu sürekli inflamasyon, yanlış katlanmış PrP’nin temizlenmesini bozabilir ve prion hastalığı patogenezinin merkezindeki yollar olan sinaptik disfonksiyon ve nöron kaybına katkıda bulunabilir. Sonuç olarak, CFH’deki genetik varyasyonlar, nörodejeneratif süreçlerin önemli değiştiricileri olarak kabul edilir ve beynin proteinopatilere karşı savunmasızlığını ve majör prion proteinini içeren hastalıkların ilerlemesini etkileyen karmaşık genetik ve immünolojik faktörleri vurgular.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10922098	CFH	protein measurement blood protein amount uromodulin measurement probable G-protein coupled receptor 135 measurement g-protein coupled receptor 26 measurement

Büyük Prion Proteinini ve Patolojik Formlarını Tanımlama

Büyük prion proteini, PrP olarak adlandırılan, insanlarda 20. kromozom üzerinde yer alan PRNP geni tarafından kodlanır. Normal, fizyolojik hücresel izoformu olan PrP^C^ (hücresel prion proteini), nöronların ve diğer hücrelerin yüzeyinde ağırlıklı olarak bulunan, bir glikozilfosfatidilinozitol (GPI) çapası aracılığıyla bağlı, oldukça korunmuş bir glikoproteindir.^[10] PrP^C^; esnek bir N-terminal kuyruk ve üç alfa-sarmal ile iki kısa beta-iplikçiği içeren küresel bir C-terminal domaini ile karakterizedir. Hassas fizyolojik işlevi hala araştırılmakta olsa da, araştırmalar hücre adezyonu, sinyal iletimi, nöroproteksiyon ve sinaptik fonksiyon rollerini önermektedir.^[11] Prion hastalıklarının kavramsal çerçevesi, PrP^C^‘nin anormal şekilde katlanmış, patojenik bir izoform olan PrP^Sc^ (scrapie prion proteini) haline translasyon sonrası konformasyonel bir değişimine odaklanır. Bu yanlış katlanmış form, beta-tabaka yapısı açısından zengin, proteaz sindirimine oldukça dirençli ve amiloid fibriller oluşturarak agregasyona eğilimlidir.^[12] PrP^Sc^, otokatalitik bir süreç aracılığıyla normal PrP^C^ moleküllerini patojenik konformasyona yanlış katlanmaya teşvik eden bir şablon görevi görür, bu da beyinde birikmesine ve ardından nörodejenerasyona yol açar. Enfeksiyöz ajanın temel ve çoğu zaman tek bileşeni olarak PrP^Sc^‘nin tanımlanması, bu benzersiz nörodejeneratif bozuklukların anlaşılması ve teşhisi için merkezi bir operasyonel tanımdır.

Prion Hastalıklarının Sınıflandırılması

Prion hastalıkları, bulaşıcı süngerimsi ensefalopatiler (BSE’ler) olarak da bilinir ve başlıca etiyolojilerine göre üç ana kategoriye ayrılır: sporadik, kalıtsal ve edinilmiş.^[5] Sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı (sCJH) gibi sporadik formlar, en yaygın tipi temsil eder ve nedeni bilinmemekle birlikte, PrP^C^‘nin spontan yanlış katlanmasından veya PRNP’nin somatik mutasyonundan kaynaklandığı varsayılır. Ailesel CJH (aCJH), Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu (GSS) ve Fatal Ailesel İnsomnia (FFI) dahil kalıtsal prion hastalıkları, PRNP genindeki patojenik germ hattı mutasyonlarından kaynaklanır ve PrP yanlış katlanmasına yatkınlığa yol açar.^[13] Edinilmiş prion hastalıkları, iyatrojenik bulaşma (örn., kontamine cerrahi aletler, dura mater greftleri) veya sığır spongiform ensefalopatisi (BSE) ile bağlantılı varyant CJH (vCJH) gibi diyetle maruziyet yoluyla ekzojen prionlara maruz kalmaktan kaynaklanır.^[14] Bu kategorilerdeki daha ileri sınıflandırma, genellikle belirgin klinik fenotipleri, nöropatolojik özellikleri ve spesifik PRNPgenotiplerini, özellikle de hastalık duyarlılığını, fenotipi ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyen kodon 129’daki metiyonin/valin polimorfizmini dikkate alır. Bu nozolojik ayrımlar, prognoz, genetik danışmanlık ve halk sağlığı sürveyansı için kritik öneme sahiptir.

Terminoloji ve Tanı Yaklaşımları

“Prion” terimi, bu ajanları virüslerden ve bakterilerden ayırmak, yalnızca protein yapısında olduklarını vurgulamak amacıyla “protein yapılı bulaşıcı partikül” olarak adlandırılmıştır.^[1] “Prion hastalığı” en yaygın kabul gören isimlendirme olsa da, tarihsel ve ilişkili terimler arasında, etkilenen beyinlerde gözlenen karakteristik süngerimsi dejenerasyonu yansıtan bulaşıcı süngerimsi ensefalopatiler (TSE’ler) yer almaktadır. Normal hücresel izoform için “PrP^C^” ve patojenik izoform için “PrP^Sc^” gibi anahtar terimler, moleküler patolojiyi tanımlamak için temeldir. Diğer ilişkili kavramlar arasında, çoğaltılabilen, fenotipik olarak farklı prion hastalığı formlarını ifade eden ve genellikle PrP^Sc^‘nin farklı konformasyonlarıyla bağlantılı olan “prion suşları” bulunmaktadır.

Prion hastalıkları için tanı kriterleri genellikle klinik değerlendirme, nörogörüntüleme, elektroensefalografi (EEG) ve beyin omurilik sıvısı (CSF) biyobelirteçlerinin bir kombinasyonunu içerir. Klinik kriterler arasında hızla ilerleyen demans, miyoklonus, görsel veya serebellar belirtiler, piramidal/ekstrapiramidal belirtiler ve akinetik mutizm yer almaktadır.^[15] Araştırma ve klinik kriterler, yüksek 14-3-3 proteini ve total tau gibi BOS biyobelirteçlerini ve daha yakın zamanda, BOS’ta çok küçük miktarlarda PrP^Sc^‘yi yüksek hassasiyet ve özgüllükle tespit eden gerçek zamanlı titreme ile indüklenen dönüşüm (RT-QuIC) testlerini giderek daha fazla içermektedir. Kesin tanı genellikle nöropatolojik inceleme gerektirir; bu inceleme süngerimsi dejenerasyon, nöron kaybı, astrogliyoz ve proteaz dirençli PrP^Sc^ birikintilerinin varlığını ortaya koyar; kalıtsal formların doğrulanması için ise PRNP gen dizilemesi kritik öneme sahiptir.

PrP^C^‘nin Hücresel Biyolojisi ve Normal Fonksiyonları

PRNPgeni tarafından kodlanan ana prion proteini, PrP^C^ (hücresel prion proteini) olarak bilinen normal, hücresel bir formda bulunur. Bu protein, memeli türleri arasında oldukça korunmuştur ve ağırlıklı olarak hücre zarlarının dış yüzeyine demirlenmiş halde bulunur; özellikle merkezi sinir sistemi nöronlarında bol miktarda, ancak lenfositler ve kas hücreleri gibi diğer dokularda da mevcuttur.^[16] Yapısı, yapılandırılmamış bir N-terminal kuyruk ile alfa-sarmallar ve beta-tabakalar içeren küresel bir C-terminal alandan oluşur ve hücre zarına bir glikozilfosfatidilinositol (GPI) çapa aracılığıyla bağlanır.^[17] PrP^C^ için önerilen fizyolojik roller çeşitlidir; bunlar arasında hücre adezyonu, oksidatif strese karşı nöroproteksiyon, sinaptik fonksiyonun düzenlenmesi ve sinyal iletim yollarında yer alma bulunmaktadır.

Yapısal ve koruyucu rollerinin ötesinde, PrP^C^, bakır iyonlarını bağlayan N-terminal oktapeptit tekrarları nedeniyle, özellikle bakır olmak üzere metal iyonu homeostazisinin düzenlenmesinde de rol oynamıştır. Bu bağlanma, antioksidan savunmaya katkıda bulunabilir veya sinaptik plastisitede rol oynayabilir. PrP^C^‘nin katıldığı kesin moleküler ve hücresel yollar hala araştırılmakta olsa da, yaygın ekspresyonu ve evrimsel korunumu, hücresel sağlığı ve nöronal bütünlüğü sürdürmede temel bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[17] Bu normal fonksiyonlardaki bozulmaların prion hastalıklarının patogenezine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

PRNP Geninin Genetik Yapısı ve Ekspresyonu

İnsan kromozomu 20 üzerinde yer alan PRNP geni, tüm açık okuma çerçevesi ikinci ekzonda bulunan iki ekzon içerir.^[1] Ekspresyonu, kodlama dizisinin yukarısında yer alan promotör bölgeleri tarafından düzenlenerek, farklı hücre tipleri ve gelişim evreleri boyunca yaygın ancak çeşitli ifadesini sağlar. PRNP’nin transkripsiyonu, daha sonra PrP^C^ proteinine çevrilen haberci RNA’yı üretir; bu süreç, proteinin normal hücresel fonksiyonları için esastır.

PRNPgeni içindeki genetik varyasyonlar, bir bireyin prion hastalıklarına duyarlılığını önemli ölçüde etkileyebilir veya hastalık fenotipini değiştirebilir. Önemli bir örnek, PrP^C^‘nin konformasyonel esnekliğini etkileyen kodon 129’daki metiyonin/valin polimorfizmidir (rs1799990 ).^[18]Bu pozisyonda metiyonin veya valin için homozigot olan bireyler, sporadik ve edinilmiş prion hastalıklarının belirli formlarına karşı artan duyarlılık gösterirken, heterozigotluk genellikle bir miktar koruma sağlar.PRNP geni içindeki diğer nadir mutasyonlar, kalıtsal prion hastalıkları formlarıyla doğrudan ilişkilidir ve PRNPgenetiğinin hastalık etiyolojisindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.

Patolojik Dönüşüm ve Prion Hastalığının Mekanizmaları

Prion hastalıklarının temel özelliği, normal hücresel prion proteini PrP^C^‘nin, anormal, yanlış katlanmış ve patojenik bir izoform olan PrP^Sc^ (scrapie prion proteini) haline konformasyonel dönüşümüdür. Bu dönüşüm, proteinin ikincil yapısında bir değişiklik içerir; PrP^Sc^ daha yüksek beta-tabaka içeriği ve kümelenme eğilimi ile karakterizedir.^[1] PrP^C^‘den farklı olarak, PrP^Sc^ proteolitik yıkıma karşı oldukça dirençlidir ve beyinde birikerek çözünmez agregatlar oluşturma eğilimindedir.

PrP^Sc^ birikimi, nörodejenerasyona yol açan bir dizi patofizyolojik süreci başlatır. PrP^Sc^, kendi kendini yayan bir şekilde normal PrP^C^ moleküllerinin daha fazla yanlış katlanmasını indükleyerek bir şablon görevi görür ve hücresel homeostazı bozar.^[16] Bu süreç, süngerimsi vakuolasyon (beyin dokusunda küçük delikler), nöron kaybı, reaktif astrogliosis (astrositlerin çoğalması) ve mikroglial aktivasyon dahil olmak üzere karakteristik nöropatolojik değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler öncelikli olarak merkezi sinir sistemini etkiler, şiddetli ve ilerleyici nörolojik disfonksiyona yol açar ve nihayetinde prion hastalıklarında gözlenen klinik semptomlara neden olur.

References

[1] Prusiner, Stanley B. “Novel Proteinaceous Infectious Particles Cause Scrapie.” Science, vol. 216, no. 4542, 1982, pp. 136-144.

[2] Collinge, John, and Anthony R. Clarke. “A General Model of Prion Propagation.” Science, vol. 318, no. 5852, 2007, pp. 930-936.

[3] Westergard, Lisa, et al. “The Cellular Prion Protein (PrPC): A Risk Factor for Alzheimer’s Disease?”Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 45, no. 4, 2015, pp. 1025-1035.

[4] Soto, Claudio, and Joaquin Castilla. “The role of protein misfolding in neurodegeneration: Lessons from prion diseases.” Molecular Neurodegeneration, vol. 1, no. 1, 2006, p. 5.

[5] Gambetti, Pierluigi, et al. “Creutzfeldt-Jakob Disease: A Neuropathological Perspective.”Seminars in Diagnostic Pathology, vol. 20, no. 4, 2003, pp. 196-202.

[6] Race, Richard, et al. “Chronic Wasting Disease and Potential Transmission to Humans.”Emerging Infectious Diseases, vol. 16, no. 1, 2010, pp. 1-10.

[7] Parchi, Pierluigi, et al. “Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects.”Annals of Neurology, vol. 46, no. 2, 1999, pp. 224-233.

[8] Will, Robert G. “Variant Creutzfeldt-Jakob disease.”Folia Neuropathologica, vol. 44, no. 3, 2006, pp. 210-215.

[9] Morales, Rodrigo, et al. “Prion-induced neurodegeneration: molecular mechanisms and therapeutic strategies.” Cellular and Molecular Neurobiology, vol. 32, no. 1, 2012, pp. 109-119.

[10] Prusiner, Stanley B. “Prion Biology and Diseases.” Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2004.

[11] Linden, Rafael, et al. “Physiological Function of the Prion Protein.” Physiological Reviews, vol. 88, no. 2, 2008, pp. 673-728.

[12] Prusiner, Stanley B. “Prions.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 95, no. 23, 1998, pp. 13363-13383.

[13] Goldfarb, Lev G., et al. “Fatal Familial Insomnia and Familial Creutzfeldt-Jakob Disease: Disease Phenotype Determined by a DNA Polymorphism of the Prion Gene.”Science, vol. 250, no. 4977, 1990, pp. 91-93.

[14] Will, Robert G., et al. “A New Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease in the UK.”The Lancet, vol. 347, no. 9006, 1996, pp. 921-925.

[15] Zerr, Inga, et al. “Updated Clinical Diagnostic Criteria for Creutzfeldt-Jakob Disease.”Brain, vol. 132, no. 10, 2009, pp. 2639-2647.

[16] Harris, David A., and Glenn F. Telling. “A Brain for All Seasons: The Prion Protein in Health and Disease.”Neuron, vol. 104, no. 6, 2019, pp. 1007-16.

[17] Zou, Wen-Quan, and Shu-Yuan Xiao. “The Prion Protein: From Physiology to Pathology.” Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 844, 2015, pp. 207-22.

[18] Meissner, B., et al. “Clinical findings and diagnostic tests in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.”Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, vol. 80, no. 3, 2009, pp. 238-46.