Lizofosfatidilserin
Lizofosfatidilserin (LPS), hücresel sinyalizasyon ve membran dinamiklerinde kritik roller oynayan bir lipid molekülü sınıfı olan, biyolojik olarak aktif bir lizofosfolipittir. Biyolojik zarların ana bileşeni olan fosfatidilserinden türetilen LPS, çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik süreçlerde rol oynayan güçlü bir sinyal molekülü olarak işlev görür.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Lizofosfolipitler, LPS de dahil olmak üzere, lipit metabolizması ve hücresel iletişimde önemli bir rol oynar. Bu moleküllerin sentezi ve yıkımı, belirli enzimler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Örneğin, yağ asidi delta-5 desatürazı kodlayan FADS1 geni, uzun zincirli çoklu doymamış omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin metabolizmasında anahtar bir enzimdir.[1] FADS1’deki genetik varyasyonların, lizofosfolipitleri de içeren daha geniş bir sınıf olan çeşitli gliserofosfolipitlerin konsantrasyonlarını etkilediği gösterilmiştir. Özellikle, FADS1 geni içindeki rs174548 ’ın minör allel varyantı, FADS1reaksiyonunun verimliliğinin azalmasıyla ilişkilidir ve bu durum, belirli fosfatidilkolinlerin ve araşidonil-moiyeti içeren PC a C20:4 gibi lizofosfatidilkolin türevlerinin konsantrasyonlarının önemli ölçüde daha düşük olmasına yol açar.[1] Bu durum, genetik farklılıkların belirli lizofosfolipitlerin ve ilgili lipit türlerinin seviyelerini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lizofosfolipidlerin ve çoklu doymamış yağ asitlerinin metabolizmasındaki değişiklikler önemli klinik çıkarımlara sahiptir. FADS1-FADS2 gen kümesindeki genetik varyantlar, hücre yapısı ve işlevi için temel olan fosfolipidlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkilidir.[2] Bu ilişkiler, lipid metabolizmasından etkilenen durumlarla bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, LIPC gibi lipid yollarında yer alan genlerdeki polimorfizmler, dolaşımdaki HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bazı çalışmalarda LPS ile doğrudan ilişkiler açıkça detaylandırılmamış olsa da, diğer gliserofosfolipidlerle olan yakın metabolik ilişkisi, seviyelerindeki bozulmaların çeşitli metabolik bozukluklara katkıda bulunabileceğini ima etmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Lizofosfatidilserinin rolünü ve seviyelerini etkileyen genetik faktörleri anlamak, halk sağlığı için önemlidir. Bu lipid yolları üzerindeki araştırmalar, lipid disregülasyonunun temel bir özellik olduğu kardiyovasküler hastalık ve metabolik sendrom gibi kronik hastalıkların gelişimine dair içgörüler sağlayabilir. Genetik yapıları nedeniyle değişmiş lipid profillerine yatkın olabilecek bireylerin belirlenmesi, kişiselleştirilmiş beslenme önerileri veya hedefe yönelik terapötik müdahaleler için zemin hazırlayabilir ve nihayetinde daha iyi sağlık sonuçlarına ve hastalık önlenmesine katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların güvenilirliğini ve yorumunu etkileyebilen metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara doğası gereği tabidir. Birçok çalışma büyük kohortlar ve meta-analizler içerse de, başlangıç aşamalarında yaklaşık 20.000 bireyden ve replikasyon için 20.000’den fazla bireyden elde edilen verileri birleştirenler gibi.[3] küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamak için istatistiksel güç hala sınırlı olabilir. Daha küçük bireysel çalışmalar veya belirli analizler, bir kurucu popülasyondaki 2.346 katılımcıyı içerenler gibi.[4] veya fonksiyonel doğrulama için sınırlı sayıda hücre hattı kullananlar gibi.[4] genetik yapının tamamını yansıtamayabilir. Başlangıçtaki ilişkilendirmeleri doğrulamak için bağımsız kohortlarda replikasyona olan kritik bağımlılık, tutarsızlıkların ortaya çıkabileceği anlamına gelir; bu durum bazen çalışma tasarımındaki veya örneklem seçimindeki heterojeniteye bağlıdır.[4], [5] Ayrıca, aynı gen içindeki farklı SNP’ler, birbirleriyle güçlü bağlantı dengesizliği olmaksızın çalışmalar arasında ilişkilendirmeler gösterebilir; bu da karmaşık bir genetik mimariyi veya birden fazla temel nedensel varyantı düşündürmektedir.[6]
Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik”Genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerinden kaynaklanan önemli bir sınırlamadır. Birçok büyük ölçekli GWAS, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[3] bu durum bulguların diğer etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir. Mikronezyalılar gibi genetik olarak izole popülasyonlardaki çalışmalar, genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği hakkında önemli kanıtlar sunarken,[4] popülasyona özgü genetik mimariler veya benzersiz çevresel etkileşimler, evrensel olmayan etki büyüklüklerinde veya ilişkilendirmelerde varyasyonlara yol açabilir. Çalışma kohortlarının nasıl toplandığı ve fenotiplerin nasıl tanımlanıp ölçüldüğüne dair farklılıklar, ayrıca heterojenite ve yanlılık getirerek farklı popülasyonlar arasındaki sonuçların karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.[4] Popülasyon stratifikasyonunu hesaba katmak için çabalar sarf edilse de, genellikle minimal olan kalıntı etkileri sürekli bir husustur.[7]
Fenotipik Varyansı ve Çevresel Etkileri Açıklamak
Section titled “Fenotipik Varyansı ve Çevresel Etkileri Açıklamak”Genetik araştırmalarda süregelen bir zorluk, tanımlanmış yaygın genetik varyantların karmaşık özellikler için toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtım” fenomenidir. Örneğin, ilişkili lokusların bir araya gelmesi, bazı metabolik özellikler için toplam değişkenliğin %6’sı kadar azını[6] veya belirli gliserofosfolipidler için %28,6’ya kadarını[1] açıklayabilir ve varyansın önemli bir kısmını açıklanamaz bırakır. Bu boşluk, nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya birden fazla gen arasındaki karmaşık etkileşimlerin etkisine atfedilebilir. Genetiğin ötesinde, ölçülmemiş veya hesaba katılmamış çevresel maruziyetler ve gen-çevre etkileşimleri, genetik yatkınlıkları önemli ölçüde modüle eder.[4]Diyet, yaşam tarzı ve ilaç kullanımı (örn. lipid düşürücü tedaviler) gibi faktörler, yeterince kontrol edilmez veya ölçülmezlerse, genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilen ve farklı çalışmalarda gözlemlenen tutarsızlıklara katkıda bulunabilen kritik çevresel değişkenlerdir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede, inflamatuar yanıtlardan lipid homeostazisine kadar her şeyi etkileyerek önemli bir rol oynamaktadır. Varyantlar rs73264680 ve rs58245990 , C1S (Kompleman C1s Alt Birimi) gen bölgesinde yer almaktadır. C1S, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olan klasik kompleman yolunun başlatıcı bileşeni C1 kompleksinin bir parçası olan bir serin proteazdır.C1S’deki varyantlar, kompleman aktivasyonunun verimliliğini potansiyel olarak değiştirerek bağışıklık yanıtlarını ve inflamatuar süreçleri etkileyebilir. Lizofosfatidilserin (LysoPS)‘in immün regülasyon, hücre temizliği ve inflamasyonda rol oynayan önemli bir sinyal lipidi olduğu göz önüne alındığında, kompleman kaskadını etkileyen varyasyonlar, LysoPS’i içeren üretim veya sinyal yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. C-reaktif protein (CRP) gibi inflamatuar belirteçlerle genetik ilişkilendirmeler yaygın olarak gözlenmiş olup, genetik varyasyonun immün ve metabolik yollardaki daha geniş rolünü vurgulamaktadır.[5] Diğer varyantlar, örneğin SHLD1 (Shieldin Kompleks Alt Birimi 1) ve RNU1-55P (küçük bir nükleer RNA psödojeni) yakınında bulunan rs117700538 , ve DNAJA1P1 (DnaJ Isı Şoku Proteini Ailesi (Hsp40) Üyesi A1 Psödojeni 1) ile HMGN2P39 (Yüksek Hareketli Grup Nükleozomal Bağlayıcı Alan 2 Psödojeni 39) yakınında yer alan rs7331649 , hücresel işlevleri etkileyen genetik tabloya da katkıda bulunmaktadır. SHLD1DNA onarımı ve genom stabilitesinde rol oynarken, psödojen bölgelerindeki varyantların fonksiyonel etkisi genellikle daha az doğrudan olsa da, yine de gen ekspresyonunu veya düzenleyici ağları etkileyebilir. Bu ince genetik modülasyonlar, lipid metabolizması ve membran bütünlüğü ile karmaşık bir şekilde bağlantılı olan genel hücresel sağlığı ve stres yanıtlarını etkileyebilir. Lizofosfatidilserin, hücre zarlarının kritik bir bileşeni ve bir sinyal molekülü olarak bu temel hücresel süreçlerde rol oynar ve dengesi, hücre işlevini etkileyen daha geniş genetik bağlamdan etkilenebilir.[1] RPL7P47 (Ribozomal Protein L7 Psödojeni 47) ve PLA2G10IP (Fosfolipaz A2 Grup X Etkileşimli Proteini) yakınında bulunan rs7198109 varyantı, lipid metabolizmasıyla özellikle ilişkilidir. PLA2G10IP, fosfolipidlerin hidrolizi için çok önemli olan, yağ asitlerini serbest bırakarak ve lizofosfatidilserin dahil lizofosfolipitler üreten fosfolipaz A2 (PLA2) enzimleri ile ilişkilidir. Bu bölgedeki varyasyonlar bu nedenle PLA2 enzimlerinin aktivitesini veya regülasyonunu doğrudan etkileyerek, lizofosfolipitlerin hücresel dengesini değiştirebilir. Böyle bir dengesizlik, lizofosfatidilserinin anahtar bir aracı olarak işlev gördüğü hücresel sinyalizasyon, inflamatuar kaskadlar ve membran dinamikleri için önemli sonuçlar doğurabilir. Çalışmalar, genetik varyasyonların çeşitli gliserofosfolipitlerin ve türevlerinin konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebileceğini göstererek, lipid homeostazisi üzerindeki genetik kontrolü vurgulamaktadır.[1]Örneğin, spesifik SNP’ler, ilgili bir lizofosfolipit olan lizofosfatidilkolin düzeylerindeki değişikliklerle ilişkilendirilmiş olup, genetik varyantların bu kritik moleküller üzerindeki doğrudan etkisini göstermektedir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lizofosfatidilserinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Lizofosfatidilserinin Biyolojik Arka Planı”Lizofosfatidilserin (LPS), bir serin baş grubuna ve tek bir yağ asidi zincirine bağlı bir gliserol omurgası ile karakterize edilen bir tür gliserofosfolipiddir. Tipik olarak iki yağ asidi zincirine sahip olan fosfatidilserinden (PS) türetilmiştir. Hücresel zarların kritik bir bileşeni ve serumda dolaşan bir molekül olarak, LPS, diğer fosfolipitlerle birlikte, hücresel fonksiyonda ve sistemik biyolojide çeşitli roller oynar.[1] Yağ asidi zincirinin uzunluğu ve çift bağ sayısı da dahil olmak üzere kesin bileşimi, biyolojik özelliklerini önemli ölçüde etkiler ve karmaşık metabolik ve genetik düzenlemeye tabidir.[1]
Moleküler Yapı ve Metabolik Yollar
Section titled “Moleküler Yapı ve Metabolik Yollar”Lisofosfatidilserin, diğer gliserofosfolipitler gibi, kendisine bir fosfat grubu ve bir serin baş grubunun bağlı olduğu bir gliserol molekülü ve tek bir yağ asidi kalıntısından oluşur. Bu yapı, onu iki yağ asidi zincirine sahip olan diasil-gliserofosfolipitlerden ayırır.[1] LPS’nin yağ asidi bileşenleri, karmaşık metabolik yollar aracılığıyla sentezlenir. Örneğin, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA’lar), FADS1geni tarafından kodlanan yağ asidi delta-5 desatüraz gibi enzimleri içeren, linoleik asit (C18:2) ve alfa-linolenik asit (C18:3) gibi esansiyel yağ asitlerinden türetilir.[1] Bu yağ asitleri, daha sonra, iki yağ asidi parçasını gliserol 3-fosfata bağlayarak, ardından defosforilasyon ve bir fosfokolin parçasının eklenmesiyle fosfatidilkolinleri sentezleyen Kennedy yolu gibi yollar aracılığıyla çeşitli gliserofosfolipitlere dahil edilir.[1] Yağ asidi sentezi ve fosfolipit birleşiminin dinamik etkileşimi, biyolojik sistemlerde bulunan LPS’nin spesifik moleküler türlerini nihayetinde belirler.
Hücresel Fonksiyonlar ve Sinyalleşme Mekanizmaları
Section titled “Hücresel Fonksiyonlar ve Sinyalleşme Mekanizmaları”Phosphatidylserine (PS), LPS’ın öncüsü olup, hücresel zarların önemli bir bileşenidir ve sağlıklı hücrelerde tipik olarak plazma zarının iç tabakasında yer alır. Ancak, dış tabakaya translokasyonu, fagositler için, özellikle apoptoz sırasında, bir “beni ye” sinyali görevi görür.[8] Tim4’ün bir phosphatidylserine reseptörü olarak tanımlanması, hücresel tanıma ve bağışıklık yanıtlarındaki kritik rolünü vurgulamaktadır.[8]Lysophosphatidylserine’in spesifik sinyalleşme rolleri verilen bağlamda detaylandırılmamış olsa da, insan serumunda diğer gliserofosfatidilserinlerle birlikte bulunması, potansiyel sistemik fonksiyonları düşündürmektedir.[1] Sinyal molekülleri olarak bilinen diğer lizofosfolipitlerle yapısal benzerliği göz önüne alındığında, LPS’nin hedef hücreler üzerindeki spesifik reseptörlerle etkileşime girerek çeşitli hücresel süreçlere katılması ve böylece iltihaplanma, hücre göçü ve sağkalım gibi farklı hücresel fonksiyonları etkilemesi muhtemeldir.
Lizofosfatidilserin Düzeylerinin Genetik Düzenlemesi
Section titled “Lizofosfatidilserin Düzeylerinin Genetik Düzenlemesi”Gliserofosfolipidlerin düzeyleri ve spesifik bileşimleri, LPS ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, yağ asidi delta-5 desatürazını kodlayan FADS1 geni içindeki varyasyonlar, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin metabolizmasını derinden etkiler.[1] FADS1içeren bir bağlantı dengesizliği bloğunda yer alan spesifik bir tek nükleotid polimorfizmi olanrs174548 , fosfatidilkolinler de dahil olmak üzere çok sayıda gliserofosfolipidin konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] rs174548 ’in minör alleli, delta-5 desatüraz reaksiyonunun azalmış verimliliği ile bağlantılıdır; bu da gliserofosfolipid sentezi için anahtar yağ asidi öncüleri olan araşidonil-CoA (C20:4) ve eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘nın değişmiş bir kullanılabilirliğine yol açar.[1] Benzer şekilde, hepatik lipazı kodlayan LIPC genindeki polimorfizmler, çeşitli gliserofosfatidilkolinlerin, gliserofosfatidiletanolaminlerin ve sfingomiyelinlerin konsantrasyonları ile ilişkilidir ve bu da lipid metabolizması üzerindeki genetik kontrolü daha da vurgulamaktadır.[1] Bu genetik varyasyonlar, lizofosfatidilserinin genel kullanılabilirliğini ve spesifik moleküler türlerini nihayetinde etkileyebilir.
Patofizyolojik Etkileri ve Sistemik Sonuçları
Section titled “Patofizyolojik Etkileri ve Sistemik Sonuçları”Lizofosfatidilserin seviyelerindeki değişiklikleri de içerecek şekilde lipid metabolizmasındaki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik süreçlerde rol oynamaktadır. Örneğin,LIPCgeni, uzun zincirli yağ asidi yıkımında anahtar bir enzimdir ve HDL kolesterol ile trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir; bu da onu dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık riskiyle bağlamaktadır.[1] ANGPTL4gibi diğer genlerin, hiperlipidemiyi indüklediği ve lipoprotein lipazı inhibe ettiği bilinmektedir; bu da lipid bozukluklarının altında yatan karmaşık genetik mimariyi daha da gözler önüne sermektedir.[9]Fosfatidilserin ve lizo-formları da dahil olmak üzere fosfolipidlerin değişmiş profilleri, altta yatan metabolik dengesizlikleri yansıtabilir veya hastalık ilerlemesine katkıda bulunabilir.[1]Bu tür bozuklukların sistemik sonuçları, karaciğerin lipid sentezi ve yıkımındaki merkezi rolü ile kardiyovasküler sağlık üzerindeki geniş etkisiyle örneklendirildiği gibi, organa özgü etkilere kadar uzanabilir.
Metabolik Dinamikler ve Lipid Yeniden Şekillenmesi
Section titled “Metabolik Dinamikler ve Lipid Yeniden Şekillenmesi”Lizofosfatidilserin, hücresel membran bütünlüğünün ve fonksiyonunun sürdürülmesi için hayati öneme sahip olan gliserofosfolipid sentezi ve yeniden şekillenmesini yöneten daha geniş metabolik yollarla doğrudan bağlantılıdır. Bu yollar, yağ asitlerinin bir gliserol omurgasına ardışık olarak dahil edilmesini içerir; bu süreç, fosfatidilkolin sentezinden sorumlu Kennedy yolu ile örneklendirilmektedir.[1] Arakidonik asit (C20:4) gibi çoklu doymamış yağ asitleri de dahil olmak üzere yağ asitlerinin mevcudiyeti ve tipi, yağ asidi delta-5 desatürazı (FADS1) gibi enzimler tarafından önemli ölçüde etkilenir ve bu da gliserofosfolipidlerin genel bileşimini etkiler.[1]Lizofosfatidilserin de dahil olmak üzere lizofosfolipidler, tipik olarak ana fosfolipidlerinin (örn., fosfatidilserin) spesifik fosfolipazlar tarafından deasilasyonundan kaynaklanır ve lipid yeniden şekillenmesinde anahtar ara ürünler veya sinyal molekülleri olarak işlev görür.
Fosfatidilkolin (PC), fosfatidiletanolamin (PE) ve fosfatidilinozitol (PI) gibi çeşitli gliserofosfolipidlerin dinamik etkileşimi, biyolojik sistemlerdeki lipid homeostazisinin karmaşık doğasının altını çizmektedir.[1] Hepatik lipaz (LIPC) gibi enzimler, trigliseridleri parçalayarak bu dinamiğe katkıda bulunur ve böylece fosfolipidlerin hem sentezi hem de modifikasyonu için mevcut yağ asidi havuzunu düzenler.[1] Sentez, modifikasyon ve katabolizmadan oluşan bu sürekli metabolik akış, sıkı bir şekilde düzenlenir ve çeşitli hücresel süreçler için gerekli hassas lipid ortamını sağlar.
Reseptör Aracılı Sinyalleşme ve Hücresel Etkileşimler
Section titled “Reseptör Aracılı Sinyalleşme ve Hücresel Etkileşimler”Ana fosfolipid olan fosfatidilserin, hücre sinyalleşmesinde kritik bir bileşendir ve öncelikli olarak spesifik hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla tanınır. Dikkat çekici bir örnek, fosfatidilserin reseptörü olarak tanımlanmış olan Tim4’tür.[8]Bu reseptör aktivasyonu, apoptotik hücrelerdeki fosfatidilserin maruziyetinin onların temizlenmesi için sinyal verdiği efferositoz gibi süreçler için hayati öneme sahip hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır. Lizofosfatidilserin için doğrudan reseptörler açıkça detaylandırılmamış olsa da, fosfatidilserin ile yapısal ilişkisi, benzer veya analojik reseptör aracılı sinyal yollarında potansiyel bir katılımı düşündürmekte ve çeşitli hücresel yanıtlara katkıda bulunmaktadır.
Spesifik reseptörlerin ötesinde, fosfolipidlerin membrana bağlı proteinlerle etkileşimi, hücresel işlevleri modüle etmek için temeldir. Örneğin, Pleckstrin plazma zarlarıyla ilişkilidir ve fosforilasyon üzerine membran çıkıntıları indükleyebilir; bu da lipid-protein etkileşimlerinin hücre morfolojisi ve sinyal iletimindeki rolünü vurgulamaktadır.[10] Bu tür etkileşimler, hücre dışı ortamdan hücre içine sinyalleri iletmek için esastır; lizofosfolipidler potansiyel olarak ikincil haberci veya protein aktivitesinin modülatörleri olarak hareket ederek, hücre içi sinyal kaskadlarını ve potansiyel olarak transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesini etkiler.
Lipid Profillerinin Genetik ve Enzimatik Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Profillerinin Genetik ve Enzimatik Düzenlenmesi”Gliserofosfolipidlerin, ki bunlar lizofosfatidilserin öncülerini ve türevlerini içerir, kesin konsantrasyonları karmaşık genetik ve enzimatik düzenleyici mekanizmalara tabidir.FADS1 gen kümesindeki genetik varyasyonlar, fosfolipidlerin yağ asidi bileşimiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve lipid sentezi için mevcut çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyelerini doğrudan etkiler.[1] Benzer şekilde, hepatik lipazı kodlayan LIPCgenindeki polimorfizmler, çok sayıda gliserofosfatidilkolin, gliserofosfatidiletanolamin ve sfingomiyelin konsantrasyonlarını etkileyerek, lipid yıkım ve yeniden şekillenme süreçleri üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.[1] Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) gibi transkripsiyon faktörleri tarafından yönetilenler gibi daha geniş düzenleyici mekanizmalar, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması dahil olmak üzere çeşitli metabolik yolları entegre eder.[11] Bu faktörler, gen düzenlemesinde merkezi bir rol oynar, lipid sentezinde yer alan enzimlerin ekspresyonunu kontrol eder ve genel lipid homeostazisi üzerinde hiyerarşik bir kontrol uygular. Post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol mekanizmaları, enzim aktivitelerini daha da hassas bir şekilde ayarlar ve metabolik akışın hücresel taleplere ve çevresel değişikliklere yanıt olarak dinamik olarak ayarlanmasını sağlar.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Lizofosfatidilserin gibi fosfolipidlerin sentez, yeniden şekillenme ve sinyalizasyon işlevlerini kapsayan lipid metabolizmasının karmaşık yollarındaki disregülasyon, çok sayıda metabolik hastalığın gelişiminde anahtar bir faktördür.FADS1 ve LIPCgibi genlerdeki genetik varyasyonlar, sadece spesifik gliserofosfolipid konsantrasyonlarıyla değil, aynı zamanda HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri gibi sistemik lipid parametreleriyle de ilişkilidir; böylece bireysel lipid türlerini poligenik dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkilendirir.[1] Bu durum, bir lipid yolundaki değişikliklerin tüm metabolik ağ üzerinde yaygın etkilere sahip olabileceği önemli yolak çapraz konuşmasını göstermektedir.
Örneğin, glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D’nin aktivitesi, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.[12]Bu, lipid metabolizması içindeki spesifik enzimatik aktivitelerin hastalık mekanizmalarına nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Bu entegre ağları ve bunların ortaya çıkan özelliklerini anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir. Spesifik genetik varyantları metabolit profilleriyle ilişkilendiren genetik çalışmalar, hipertrigliseridemi ve diğer lipidle ilişkili bozukluklar gibi durumlarda kompanzatuvar mekanizmalar ve yolak disregülasyonunu düzeltmeye yönelik potansiyel müdahaleler hakkında değerli bilgiler sunmaktadır.[1]
References
Section titled “References”[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[2] Schaeffer L, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[3] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 182–189.
[4] Burkhardt, R. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(10):1897-1904.
[5] Benjamin, E. J. et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:S11.
[6] Sabatti, C. et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.Nat Genet. 2008;40(12):1432-1438.
[7] Benyamin, B. et al. Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.Am J Hum Genet. 2008;83(6):758-766.
[8] Miyanishi M, et al. “Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor.” Nature, vol. 450, 2007, pp. 435–439.
[9] Yoshida K, et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J Lipid Res, vol. 43, no. 10, 2002, pp. 1770-1772.
[10] Ma AD, Brass LF, Abrams CS. “Pleckstrin associates with plasma membranes and induces the formation of membrane projections: requirements for phosphorylation and the NH2-terminal PH domain.” J Cell Biol, vol. 136, 1997, pp. 1071–1079.
[11] Murphy C, Murray AM, Meaney S, Gafvels M. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[12] Chalasani N, Vuppalanchi R, Raikwar NS, Deeg MA. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J Clin Endocrinol Metab, vol. 91, 2006, pp. 2279–2285.