Alt Ekstremite Kırığı
Alt ekstremite kırığı, bacağı, ayak bileğini veya ayağı oluşturan kemiklerin herhangi birinde meydana gelen kırığı ifade eder. Bu yaralanmalar, küçük çatlaklardan tam kırıklara kadar değişebilir ve genellikle düşmeler, spor kazaları veya doğrudan darbe gibi travmalardan kaynaklanır. Osteoporoz gibi kemikleri zayıflatan altta yatan durumlar da bu kırıklara yatkınlığı artırabilir.[1] Konum ve şiddete bağlı olarak, alt ekstremite kırıkları hareketliliği önemli ölçüde etkileyebilir ve çeşitli tıbbi müdahaleler gerektirebilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Alt ekstremitelerdeki kemiklerin yapısal bütünlüğü ve dayanıklılığı, genetik yatkınlıkların ve biyolojik faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenir. Kemik mineral yoğunluğu (BMD), kemik gücünün önemli bir belirleyicisi, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir, yani genetik varyasyonlar kemik kütlesindeki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunur. Araştırmalar, femoral boyun, trokanter ve lomber omurga dahil olmak üzere çeşitli bölgelerde ve ayrıca kemik kalitesinin kantitatif ultrason ölçümleri ile BMD ile genetik ilişkileri araştırmıştır.[1]Kemik yoğunluğunun ötesinde, kalça bölgesindeki boyun-şaft açısı ve femoral boyun uzunluğu gibi kemiklerin geometrisi de kırık riskini etkiler ve genetik faktörler tarafından şekillendirilebilir.[1]Uzun kemik epifiz plağı boyutunu veya tibia uzunluğunu etkileyenler de dahil olmak üzere kemik gelişimi ve bakımı ile ilgili biyolojik yollar da bireyin kırıklara yatkınlığında rol oynayabilir.[2]Ek olarak, serum karboksillenmemiş osteokalsin gibi bazı biyobelirteçler, özellikle yaşlı kadınlarda kalça kırığı riskinin göstergeleri olarak tanımlanmıştır.[3]K vitamini gibi beslenme faktörlerinin kemik sağlığı ve kırıkların önlenmesindeki rolü de araştırılmıştır.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alt ekstremite kırıkları, şiddetli ağrıya neden olma, hareketliliği kısıtlama ve uzun iyileşme dönemleri gerektirme potansiyelleri nedeniyle önemli bir klinik zorluk teşkil etmektedir. Etkili klinik yönetim, genellikle görüntüleme teknikleriyle doğru teşhisi ve ardından spesifik kırığa göre uyarlanmış uygun tedaviyi içerir. Tedavi seçenekleri, alçı veya atel gibi cerrahi olmayan yöntemlerden, kemiği stabilize etmek için plak, vida veya çubuk kullanımını içeren cerrahi müdahalelere kadar değişebilir. Bireyleri düşük kemik yoğunluğuna veya elverişsiz kemik geometrisine yatkın hale getiren genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, yüksek riskli bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve önleme yönelik proaktif stratejilere olanak tanır.[1]Örneğin, K vitamini seviyelerini optimize etmek gibi değiştirilebilir risk faktörlerini hedefleyen müdahaleler, kırık insidansını azaltma potansiyelleri açısından incelenmiştir.[3]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Alt ekstremite kırıklarının etkisi, bireysel sağlığın ötesine geçerek önemli sosyal ve ekonomik sonuçlar doğurmaktadır. Bu yaralanmalar genellikle geçici veya kalıcı sakatlığa yol açarak bireyin bağımsızlığını, çalışma yeteneğini ve genel yaşam kalitesini etkiler. Yaşlanan nüfus için kalça kırıkları özellikle endişe vericidir, çünkü artan hastalık oranları, mortalite ve fonksiyonel bağımsızlıkta önemli bir düşüş ile ilişkilidir.[3]Ekonomik yük, acil tedavi, hastaneye yatış, cerrahi ve rehabilitasyon için doğrudan sağlık hizmeti maliyetlerinin yanı sıra, kayıp üretkenlikten kaynaklanan dolaylı maliyetleri de içerir. Düşmeleri önlemeye, yaşam boyu optimal kemik sağlığını teşvik etmeye ve risk altındaki bireylerin erken teşhisine odaklanan halk sağlığı çabaları, alt ekstremite kırıklarının yaygın toplumsal etkisini azaltmak için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Alt ekstremite kırığı da dahil olmak üzere genetik ilişkilendirme çalışmaları, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Büyük veri kümeleri, küçük sistematik farklılıkların gerçek ilişkileri gizlemesini veya farklı kayıp veya yetersiz genotip çağırma gibi sorunlar nedeniyle sahte bulgular üretmesini önlemek için titiz kalite kontrolü gerektirir.[4] Daha önce bildirilen risk allellerinin sonraki çalışmalarda tutarlı bir şekilde gözlemlenmediği replikasyon başarısızlığı sorunu önemli bir endişe kaynağıdır ve düşük minör allel frekansı (MAF) potansiyel bir katkıda bulunan faktör olarak tanımlanmıştır.[5] Bu tür sorunlar, ilk keşif kohortlarında şişirilmiş etki büyüklüklerine yol açabilir ve tanımlanan lokusların sağlamlığını sağlamak için istatistiksel eşiklerin ve replikasyon çabalarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
Genetik çalışmaların istatistiksel gücü, doğal olarak örneklem büyüklüğüne ve özelliğin genetik yapısına bağlıdır. Alt ekstremite kırığı gibi, küçük etkiye sahip çok sayıda varyanttan etkilenmesi muhtemel olan karmaşık özellikler için, yetersiz örneklem büyüklükleri, özellikle düşük MAF’ye veya hafif etkilere sahip varyantlar için gerçek ilişkileri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir. Ayrıca, permütasyon testleri gibi yöntemlerle sıklıkla belirlenen uygun istatistiksel eşiklerin seçimi, genom çapında ilişkilendirme çalışmasında çok sayıda karşılaştırma arasında Tip I hata oranlarını kontrol etmek için kritik öneme sahiptir ve bildirilen ilişkilerin sadece tesadüf sonucu olmadığından emin olunmasını sağlar.[5] Bağımsız kohortlar arasında sağlam replikasyon olmadan, keşfedilen genetik belirteçlerin klinik yararı ve biyolojik önemi belirsizliğini korur.
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Heterojenite”Alt ekstremite kırığı için genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının popülasyon kökeni ile sınırlanabilir, çünkü allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişir. Ağırlıklı olarak Japon popülasyonları gibi belirli atalara sahip gruplarda yürütülen çalışmalar, diğer etnik gruplara doğrudan aktarılamayan sonuçlar verebilir ve potansiyel olarak önemli genetik faktörleri kaçırabilir veya çeşitli popülasyonlardaki etkileri abartabilir.[5] Bu popülasyon yapısı, yeterince kontrol edilmediği takdirde vaka-kontrol ilişkilendirme çalışmalarında çıkarımları da zayıflatabilir ve yanlış ilişkilere yol açabilir.
Fenotipik tanım ve kaygılar da sınırlamalar getirmektedir, çünkü “alt ekstremite kırığı” geniş bir yelpazedeki yaralanma türlerini, şiddetlerini ve anatomik konumlarını kapsayabilir ve bunların her birinin potansiyel olarak farklı genetik temelleri olabilir. Bu geniş fenotip içindeki heterojenite, genetik sinyalleri zayıflatabilir ve belirli kırık türleri veya mekanizmaları ile ilişkili spesifik varyantları tanımlamayı zorlaştırabilir. Çalışmalar arasındaki tanı kriterlerindeki, belirleme yöntemlerindeki ve takip protokollerindeki farklılıklar, kohort yanlılığını daha da artırabilir, meta-analizleri ve çalışmalar arası karşılaştırmaları zorlaştırabilir ve böylece kırık riskine genetik katkıların kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını etkileyebilir.
Çevresel ve Genetik Karmaşıklık
Section titled “Çevresel ve Genetik Karmaşıklık”Alt ekstremite kırığının etiyolojisi karmaşıktır ve genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir; bu etkileşimler genellikle genetik çalışmalarda tam olarak hesaba katılmamaktadır. Yaşam tarzı, beslenme, fiziksel aktivite seviyeleri, beslenme durumu (örneğin, D vitamini alımı) ve yaralanma risklerine maruz kalma gibi çevresel karıştırıcılar, kırık duyarlılığını önemli ölçüde etkileyebilir ve mevcut çalışma tasarımlarıyla kolayca yakalanamayan şekillerde genetik varyantlarla etkileşime girebilir. Bu gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde modellemedeki başarısızlık, bir özellik için genetik varyansın önemli bir kısmının tanımlanan genetik lokuslar tarafından açıklanamadığı “kayıp kalıtılabilirlik” olgusuna katkıda bulunur.
Genetik ilişkileri tanımlamada kaydedilen ilerlemelere rağmen, alt ekstremite kırığı riskine katkıda bulunan genetik ve moleküler mekanizmaların tüm spektrumu hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. Tanımlanan birçok varyant, kodlama yapmayan bölgelerde bulunabilir ve bu da bunların gen regülasyonu veya protein ekspresyonu üzerindeki fonksiyonel etkisini aydınlatmayı zorlaştırır. Dahası, standart genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında genellikle tam olarak değerlendirilmeyen nadir varyantların, yapısal varyasyonların ve epigenetik modifikasyonların katkısı, devam eden bir araştırma alanını temsil etmektedir. Tam genetik mimarinin ve çeşitli çevresel faktörlerle etkileşiminin tam olarak çözülmesi, daha sofistike analitik yaklaşımlar ve daha da büyük, daha çeşitli kohortlar gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkileri de dahil olmak üzere, bireyin çok çeşitli karmaşık özelliklere ve hastalıklara yatkınlığında önemli bir rol oynar.MEPE, HSP90AB3P, PPDPFL ve RN7SKP294genleri ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler)rs4693196 ve rs78645106 , iskelet bütünlüğünün altında yatan genetik yapıyı anlamada ilgi alanlarını temsil etmektedir. Bu varyantlar, gen aktivitesini veya kemik metabolizması, hücresel stres yanıtları veya daha geniş fizyolojik fonksiyonlarla doğrudan veya dolaylı olarak ilişkili yolları etkileyebilir ve böylece alt ekstremite kırıklarına yatkınlığa katkıda bulunabilir.[6]Bu tür genetik belirteçlerin etkisini anlamak, osteoporoz ve kırık yatkınlığı gibi durumlar için kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri ve önleyici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.[6] MEPEgeni veya Matriks Hücre Dışı Fosfoglikoprotein, mineralizasyonu düzenleyen SIBLING protein ailesine ait, kemik ve mineral metabolizmasında önemli bir oyuncudur. Bir RGD (Arginin-Glisin-Aspartat) motifi içerir ve bu da integrinlere bağlanmasına ve kemik hücreleri ve hücre dışı matris ile etkileşime girmesine olanak tanır.MEPE içindeki veya yakınındaki rs4693196 varyantı, MEPE proteininin ekspresyon seviyelerini veya işlevini etkileyebilir ve potansiyel olarak kemik oluşumu ve rezorpsiyonunun hassas dengesini değiştirebilir.MEPE’nin düzensizliği, bozulmuş mineralizasyon ile karakterize edilen durumlar da dahil olmak üzere çeşitli kemik bozukluklarında rol oynamıştır ve bu da azalmış kemik mineral yoğunluğuna ve alt ekstremite kırıklarına karşı artan savunmasızlığa katkıda bulunabilir.[6] Benzer şekilde, yakındaki bir psödogen olan HSP90AB3P (Isı Şoku Proteini 90 Alfa Ailesi Sınıf B Üyesi 3 Psödogeni) de rs4693196 ’dan etkilenebilir. Psödogenler tipik olarak fonksiyonel proteinleri kodlamazken, mikroRNA tuzakları olarak hareket etmek veya protein katlanması ve hücresel stres yanıtlarında yer alan diğer HSP90genleri gibi fonksiyonel paraloglarının ekspresyonunu modüle eden kodlayıcı olmayan RNA’lar üretmek gibi düzenleyici etkiler gösterebilirler. Bu yollardaki değişiklikler, dolaylı olarak bile, kemik içindeki hücre canlılığını ve doku bakımını etkileyebilir ve potansiyel olarak kemik kırılganlığına ve yükselmiş kırık riskine katkıda bulunabilir.[6] Başka bir varyant olan rs78645106 , Pankreatik Polipeptit İlişkili Peptit D (PPDP) ailesinin bir üyesi olanPPDPFL geni ile ilişkilidir. Bu ailedeki genler genellikle metabolik düzenlemede yer alır ve iştah, sindirim ve enerji dengesi gibi süreçleri etkiler. rs78645106 gibi bir varyant, PPDPFL’nin ekspresyonunu veya fonksiyonunu potansiyel olarak değiştirebilir ve böylece kemik sağlığıyla karmaşık bir şekilde bağlantılı olan metabolik yolları etkileyebilir. Örneğin, diyabet veya obezite gibi metabolik bozukluklar, genellikle kemik yoğunluğu, kemik kalitesi veya düşmelere karşı artan eğilimleri nedeniyle kırıklar için kabul edilen risk faktörleridir.[6] Bu nedenle, metabolik düzenlemede yer alan bir geni etkileyen genetik bir varyasyon, dolaylı olarak kemiklerin yapısal bütünlüğünü etkileyebilir ve alt ekstremite kırıklarına yatkınlığa katkıda bulunabilir.
Ayrıca, rs78645106 , 7SK küçük nükleer RNA (RN7SK) ile ilgili bir psödogen olan RN7SKP294 ile de ilişkilidir. Fonksiyonel 7SK snRNA, RNA polimeraz II transkripsiyon uzamasını düzenlemede kritik bir rol oynayan 7SK snRNP kompleksinin hayati bir bileşenidir ve böylece gen ekspresyonunu geniş bir şekilde etkiler. Diğer psödogenler gibi, RN7SKP294 de, potansiyel olarak fonksiyonel RN7SKgeninin veya diğer RNA işleme mekanizmalarının kullanılabilirliğini veya aktivitesini etkileyerek düzenleyici işlevlere sahip olabilir. Bu psödogendeki bir varyant, kemik yeniden şekillenmesi, hücre farklılaşması ve doku onarımı için çok önemli olan genler de dahil olmak üzere genel gen ekspresyonunda ince değişikliklere yol açabilir. Bu temel biyolojik süreçlerdeki bozulmalar, dolaylı psödogen aracılı düzenleme yoluyla bile, kemik bütünlüğünü tehlikeye atabilir ve özellikle önemli ağırlık ve stres taşıyan alt ekstremitelerde kırık riskini artırabilir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4693196 | MEPE - HSP90AB3P | lower extremity fracture |
| rs78645106 | PPDPFL - RN7SKP294 | lower extremity fracture |
Alt Ekstremite Kırıklarının ve İlişkili Durumların Tanımlanması
Section titled “Alt Ekstremite Kırıklarının ve İlişkili Durumların Tanımlanması”Alt ekstremite kırıkları, genellikle kemik sağlığının bozulduğu durumlarda meydana gelen bacak kemiklerindeki kırıkları ifade eder. Bunların önemli bir kategorisi, yaşlılarda düşük travmaya karşı hassasiyetleriyle karakterize edilen osteoporotik kırıklardır.[7]Önemli bir halk sağlığı sorunu olan osteoporoz, bireyleri bu tür kırıklara yatkın hale getiren aşırı iskelet kırılganlığı ile tanımlanır.[7]Spesifik ve klinik olarak kritik bir alt ekstremite kırığı türü olan kalça kırığı, osteoporozun en şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül sonucu olarak kabul edilir.[7] Bu kırıklar, önemli doğrudan maliyetlere neden olan ve her yıl milyonları etkileyen önemli bir sağlık yükünü temsil etmektedir.[7]
Kırık Riskini Sınıflandırma ve Değerlendirme
Section titled “Kırık Riskini Sınıflandırma ve Değerlendirme”Alt ekstremite kırıklarının, özellikle osteoporozla ilişkili olanların riski ve şiddeti, öncelikle kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve kemik geometrisi ölçümleri yoluyla sınıflandırılır ve ölçülür. Kemik mineral yoğunluğu, osteoporoz riskini değerlendirmek için en yaygın kabul gören ölçüttür.[7]Başlıca yaklaşımlar arasında, kalça kırığı riskiyle doğrudan ilişkili olan ve sıklıkla ölçülen kalça KMY gibi belirli iskelet bölgelerinde BMD değerlendirmeleri yer alır.[7] Diğer ilgili ölçümler arasında lomber omurga KMY (LSBMD) ve kalkaneusun geniş bantlı ultrason zayıflaması (BUA) olarak bilinen kantitatif ultrasonu bulunur.[1]Ek olarak, kalça dar boyun bölgesindeki dar boyun kesit modülü (NeckZr) ve genişliği (NeckWr) gibi femoral geometri ölçümleri, femoral şaft boyutlarıyla birlikte kemik gücü ve kırık duyarlılığı hakkında daha fazla bilgi sağlar.[1] Bu ölçümler, bireyleri kırık risklerine göre kategorize etmeye ve klinik müdahalelere rehberlik etmeye yardımcı olur.
Araştırmada Tanı Kriterleri ve Dışlama Kriterleri
Section titled “Araştırmada Tanı Kriterleri ve Dışlama Kriterleri”Alt ekstremite kırıkları için tanı kriterleri oluşturulması genellikle altta yatan kemik sağlığı ve yaralanma mekanizmalarının dikkate alınmasını içerir. Araştırma amaçları için, özellikle osteoporozun genetik çalışmalarında, kemik kütlesi ve yapısı üzerindeki genetik etkileri izole etmek için kesin operasyonel tanımlar ve titiz dışlama kriterleri kullanılır. Ciddi metabolik hastalıklar (örn., diyabet, hiperparatiroidizm, hipertiroidizm), diğer iskelet hastalıkları (örn., Paget hastalığı, osteogenesis imperfecta, romatoid artrit) veya kemiği etkileyen ilaçların kronik kullanımı (örn., hormon replasman tedavisi, kortikosteroidler, anti-konvülzanlar) gibi kemik metabolizmasını etkilediği bilinen durumlara sahip bireyler tipik olarak dışlanır.[7]Ayrıca, bifosfonatlar gibi anti-kemik rezorptif veya kemik anabolik ajanları alan bireyler de, kafa karıştırıcı çevresel ve terapötik faktörleri en aza indirmek ve böylece kemik kütlesini ve kırık riskini etkileyen genetik varyantları tespit etme gücünü artırmak için dışlanır.[7]Bu titiz yaklaşım, araştırma bulgularının sağlam olmasını ve özellikle araştırılan genetik ve birincil hastalık özelliklerine atfedilebilir olmasını sağlar.
Kırık Riskini Gösteren Biyokimyasal ve Genetik Belirteçler
Section titled “Kırık Riskini Gösteren Biyokimyasal ve Genetik Belirteçler”Alt ekstremite kırığı riskinin klinik sunumu, genellikle ani fiziksel yaralanma belirtilerinden ziyade, belirli biyokimyasal belirteçlerin ve genetik yatkınlıkların belirlenmesini içerir. Yaklaşımlar, özellikle yaşlı kadınlarda kalça kırığı riski için bir belirteç görevi gören serum karboksillenmemiş osteokalsin düzeylerinin değerlendirilmesini içerir.[8]Ayrıca, gelişmiş tanı araçları, bir bireyin kemik mineral yoğunluğu, osteoporoz ve kırık için poligenik risk skorunu belirleyebilir ve bu da doğuştan gelen genetik bir yatkınlığa işaret eder.[9] Bu objektif ölçümler, önemli prognostik göstergeler sağlayarak, klinisyenlerin gelecekteki kırık olayları için yüksek risk altında olan bireyleri belirlemelerine yardımcı olur ve böylece önleyici müdahalelere ve kişiselleştirilmiş bakım stratejilerine rehberlik eder.
Kemik Mineral Yoğunluğu ve Demografik Hassasiyetler
Section titled “Kemik Mineral Yoğunluğu ve Demografik Hassasiyetler”Kırıkların ortaya çıkışının bir diğer önemli yönü, altta yatan risk açısından, kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve demografik faktörlerle ilgilidir. Düşük topuk kemiği mineral yoğunluğu, akut bir yaralanma olmasa bile kemik kırılganlığını temsil eden ve kırık duyarlılığının artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkili ölçülebilir bir klinik fenotiptir.[9] yaklaşımları öncelikle BMD’i ölçmek için teknikler içerir; bu da genetik lokuslarla korele edildiğinde bireysel risk profillerini daha da iyileştirebilir.[9]Kırık riskindeki değişkenlik ve heterojenlik, popülasyonlar arasında belirgindir ve yaşa bağlı değişiklikler ve cinsiyet farklılıkları dikkat çekicidir; örneğin, yaşlı kadınların kalça kırığı riski önemli ölçüde daha yüksek olduğu bilinmektedir.[8] Bu tanısal önem, savunmasız popülasyonlar için hedeflenmiş taramaya ve önleyici tedbirlerin uygulanmasına yardımcı olur.
Alt Ekstremite Kırıklarının Nedenleri
Section titled “Alt Ekstremite Kırıklarının Nedenleri”Alt ekstremite kırıkları, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve yaşam boyu süren fizyolojik değişikliklerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Özellikle kalça kırıkları olmak üzere bu kırıklar, özellikle yaşlı popülasyonlarda önemli bir halk sağlığı sorunudur. Altta yatan nedenleri anlamak, önleme ve tedavi stratejileri için çok önemlidir.
Kemik Gücüne Genetik Katkılar
Section titled “Kemik Gücüne Genetik Katkılar”Genetik faktörler, kemik mineral yoğunluğunu, kemik yapısını ve genel kemik kalitesini etkileyerek, bir bireyin alt ekstremite kırıklarına yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve genel soylarda çok noktalı kantitatif özellik bağlantı analizi gibi teknikleri kullanan araştırmalar, genomun çeşitli biyobelirteç özellikleri ile ilişkili bölgelerini tanımlamada etkili olmuştur ve bunların bazıları dolaylı olarak kemik sağlığı ile ilgilidir. Wnt sinyal yolu gibi sinyal yolları ve çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinleri içeren düzenleyici ağlar, osteoblastların ve osteoklastların çoğalmasını, farklılaşmasını ve aktivitesini koordine eder. Bu metabolik ve sinyal basamakları, sürekli mineral ve enerji tedarikini sağlayarak, kemik bakımı ve onarımı için gerekli hücresel fonksiyonları düzenler ve böylece alt ekstremite kemiklerinin kırılmaya karşı direncini doğrudan etkiler.
Kemik Bütünlüğü Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Kemik Bütünlüğü Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler”Bir bireyin genetik yapısı, kemik mineral yoğunluğunu, kemik geometrisini ve mikro mimarisini derinden etkileyerek, alt ekstremite kırıklarına yatkınlığını düzenler. Kollajen gibi kemiğin yapısal bileşenlerini veya hormon reseptörleri veya enzimler gibi kemik yeniden şekillenme yollarında yer alan proteinleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar, kemik gücünün ve kalitesinin değişmesine yol açabilir. Örneğin, C-reaktif protein gibi sistemik inflamatuar belirteçleri etkileyen genlerdeki veya obezite gibi metabolik durumlarla ilişkili olanlardaki genetik polimorfizmler, kemik sağlığını ve kırık riskini dolaylı olarak etkileyebilir.[10]DNA dizisinin ötesinde, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik modifikasyonlar, altta yatan genetik kodu değiştirmeden kemik hücrelerinde gen ekspresyon modellerini düzenleyebilir. Bu epigenetik mekanizmalar, kemik dokusunun çevresel faktörlere, beslenme durumuna ve yaşlanmaya uyum sağlamasına izin vererek, kemik gelişimini ve yaşam boyunca gücünü koruma ve kendini onarma yeteneğini etkiler.
Kırık Riskinde Sistemik Faktörler ve Patofizyolojik Süreçler
Section titled “Kırık Riskinde Sistemik Faktörler ve Patofizyolojik Süreçler”Alt ekstremite kırıkları genellikle kemik kalitesini ve direncini tehlikeye atan altta yatan patofizyolojik süreçlerin ve sistemik durumların göstergesidir. C-reaktif protein seviyelerindeki yükselme ile kanıtlandığı gibi kronik sistemik inflamasyon, kemik yeniden şekillenmesinin normal homeostatik dengesini bozabilir. Bu tür bir inflamasyon, aynı anda osteoblast fonksiyonunu inhibe ederken aşırı osteoklast aktivitesini teşvik edebilir ve bu da net kemik kaybına ve zayıflamış bir iskelet yapısına yol açar.[10]Ayrıca, obezite gibi durumlar, artan mekanik yükleme nedeniyle bazen daha yüksek kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili olsa da, değişmiş yürüyüş, artan düşme sıklığı ve kemik kalitesini olumsuz etkileyen karmaşık metabolik ve hormonal bozukluklar yoluyla kırık riskine de katkıda bulunabilir.[11] Bu sistemik sonuçlar, kemikleri daha kırılgan hale getiren homeostatik bozuklukları temsil eder ve alt ekstremitelerde yaygın olarak karşılaşılan nispeten küçük darbelerden veya streslerden bile kırılma olasılığını artırır.
Kemik Bütünlüğünde Hormonal ve Mineral Homeostazı
Section titled “Kemik Bütünlüğünde Hormonal ve Mineral Homeostazı”Alt ekstremite kırıklarını önlemek için çok önemli olan kemik bütünlüğünün korunması, hormonal ve mineral homeostazı, özellikle de D vitamini yolu ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. D vitamini, özellikle 25-hidroksivitamin D (25(OH)D), ciltteki UV ışığına maruz kalma veya diyetle alım yoluyla başlatılan ve ardındanCYP2R1 gibi enzimler tarafından katalize edilen hepatik hidroksilasyonla sentezlenen bir metabolik kaskad yoluyla sentezlenir.[12]Bu 25(OH)D daha sonra aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D’ye (1,25(OH)2D) renal hidroksilasyona uğrar ve bu da D Vitamini Reseptörü (VDR) için bir ligand görevi görür. Bir nükleer reseptör olan VDR aktivasyonu üzerine, retinoid X reseptörü (RXR) ile bir kompleks oluşturur ve böylece kalsiyum ve fosfat metabolizması ile ilgili gen transkripsiyonunu doğrudan etkileyerek kemik mineralizasyonunu ve yeniden modellenme süreçlerini düzenler.
CYP2R1’deki düşük frekanslı sinonim kodlama varyasyonları gibi genetik varyasyonlar, dolaşımdaki D vitamini seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir ve metabolik düzenlemenin kritik bir noktasını temsil eder.[12]Bu yoldaki düzensizlik, optimal olmayan D vitamini seviyelerine yol açarak, bağırsaktan kalsiyum emilimini bozabilir ve kemik mineralizasyonu için kullanılabilirliğini azaltabilir, sonuç olarak kemik kırılganlığını ve alt ekstremite kırıklarına yatkınlığı artırabilir. Bu, metabolik bir yolu etkileyen genetik yatkınlığın doğrudan değişmiş kemik sağlığına ve kırık riskine dönüştüğü önemli bir hastalığa özgü mekanizmayı vurgular ve kişiselleştirilmiş terapötik hedeflerin dikkate alınmasını gerektirir.
Kemik Sağlığında Hücresel Proteostaz ve Stres Yanıtları
Section titled “Kemik Sağlığında Hücresel Proteostaz ve Stres Yanıtları”Hücresel proteostaz, Ubiquitin-Proteazom Sistemi (UPS) gibi düzenleyici mekanizmalar tarafından sürdürülür ve kemik sağlığında ve alt ekstremite kırıkları da dahil olmak üzere yaralanmaya karşı hücresel yanıtta temel bir rol oynar.UPS, yanlış katlanmış veya hasar görmüş proteinlerin hedeflenen yıkımından sorumludur; bu, protein kalite kontrolünü ve hücresel sinyallemeyi sağlayan translasyon sonrası düzenlemenin kritik bir yönüdür.[13] Bu sistem, hücresel süreçlerde yer alan önemli transkripsiyon faktörlerinin ve diğer proteinlerin seviyelerini düzenleyerek, proteinleri proteazomal yıkım için spesifik olarak ubiquitin ile etiketleyen Fbxo25 gibi E3 ligazlarını içerir.[13] Ayrıca, ER’de katlanmamış proteinlerin birikmesiyle aktive olan bir sinyal yolu olan endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtı, proteostaz ile yakından entegredir. ER stresi, protein seviyelerini düzenleyebilir ve uzun süreli veya şiddetli ise apoptoza katkıda bulunabilir.[13]Kemik bağlamında, uygun protein katlanmasının ve yıkımının sürdürülmesi, osteoblastlar tarafından hücre dışı matris bileşenlerinin, kollajenin ve çeşitli sinyal moleküllerinin sentezi için gereklidir. Kemik hücrelerindeUPS’nin düzensizleşmesi veya kronik ER stresi, işlevlerini bozabilir, kemik yeniden şekillenmesini etkileyebilir ve potansiyel olarak bir kırığı takiben kemiğin yapısal bütünlüğünü ve iyileşme kapasitesini tehlikeye atabilir; bu da terapötik bir hedef olabilecek hastalığa uygun bir mekanizmayı temsil eder.
Kırık Onarımı Sırasında Metabolik Yeniden Programlama ve Enerji Akışı
Section titled “Kırık Onarımı Sırasında Metabolik Yeniden Programlama ve Enerji Akışı”Alt ekstremite kırıklarının etkin bir şekilde iyileşmesi, hızlı hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve hücre dışı matriks sentezini desteklemek için önemli ölçüde metabolik yeniden programlama ve kontrollü enerji akışı gerektirir. Açilkarnitinler ve dallı zincirli amino asitleri içerenler de dahil olmak üzere temel metabolik yollar, enerji metabolizması ve biyosentez için merkezi öneme sahiptir. Örneğin, açilkarnitinler, önemli bir ATP kaynağı olan yağ asidi oksidasyonunda önemli ara maddelerdir ve bunların sentezi insan serumunda ve idrarında ölçülmektedir.[13] Dallı zincirli amino asitlerin metabolizması ayrıca protein sentezi için öncüler sağlar ve hücresel enerji durumuyla ilişkilendirilebilir.[13]Enerjinin ötesinde, biyosentetik yollar yeni doku için yapı taşları oluşturmak için kritiktir. Örneğin, glisin yıkım sistemi, amino asit metabolizması için hayati öneme sahiptir ve hem katabolizmayı hem de biyosentez için tek karbonlu birimlerin sağlanmasını etkiler.[14]Benzer şekilde, karbamoil-fosfat sentetaz I (CPS1), üre döngüsünde yer alır, nitrojen atığını yönetir, ancak aynı zamanda hızlı hücre bölünmesi sırasında DNA ve RNA üretimi için gerekli olan pirimidin sentezi için bir öncü olan karbamoil fosfat üretir.[14]Bu yollardaki metabolik düzenleme ve akış kontrolü, alt ekstremite kırığını takiben kemik onarımı ve rejenerasyonunun karmaşık süreci için gerekli olan yeterli enerji ve biyomolekül tedarikini sağlamak için sıkı bir şekilde koordine edilir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Kırık İyileşmesinde Yolak Çapraz Konuşması
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Kırık İyileşmesinde Yolak Çapraz Konuşması”Alt ekstremite kırıklarının iyileşmesi, izole yolaklar tarafından yönetilmez, bunun yerine entegre moleküler ağların ve kapsamlı yolak çapraz konuşmasının karmaşık bir etkileşimini temsil eder. Büyüme faktörleri ve D Vitamini gibi hormonlar tarafından başlatılanlar gibi sinyal yolları, metabolik yollarla hiyerarşik olarak etkileşime girerek hücresel enerjik durumları ve biyosentetik öncüllerin mevcudiyetini belirler. Örneğin, mineral homeostazı için çok önemli olan yeterli D vitamini seviyeleri, proteostaz tarafından düzenlenenler de dahil olmak üzere hücresel onarım mekanizmalarının verimliliğini etkileyebilir ve bu da yaralanmaya yanıt verme konusundaki genel hücresel kapasiteyi etkiler.[12]Bu ağ etkileşimi, başarılı kemik rejenerasyonunun ortaya çıkan özelliğini elde etmek için çeşitli hücresel fonksiyonların koordine edilmesini sağlar.
Ayrıca, genellikle kırık yaralanmasının önemli bir bileşeni olan inflamatuar yanıtlar, hem metabolik hem de proteostatik yollarla karmaşık bir şekilde çapraz konuşur. Örneğin, UPS’nin düzensizliği, artan inflamasyonla ilişkilendirilmiştir.[13]İnflamasyon, kırık iyileşmesinde gerekli bir ilk adım olmasına rağmen, uzun süreli veya aşırı inflamatuar sinyalleşme, metabolik akışı değiştirerek ve hücresel stresi artırarak kemik onarımını olumsuz etkileyebilir ve potansiyel olarak kaynamamaya veya gecikmiş iyileşmeye yol açabilir. Biyolojik sistem içindeki bu entegre, çok düzeyli etkileşimleri ve kompanzasyon mekanizmalarını anlamak, kırık sonuçlarını optimize etmek için aynı anda birden fazla yolu modüle edebilen yeni terapötik hedefleri belirlemek için kritik öneme sahiptir.
K Vitamini Homeostazı ve Kırık Riski
Section titled “K Vitamini Homeostazı ve Kırık Riski”Dolaşımdaki fillokinon (K1 vitamini) konsantrasyonları, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla kanıtlandığı üzere genetik etkilere tabidir.[3], [15]Bu genetik bilgiler, kemik metabolizmasındaki yerleşik rolü göz önüne alındığında, K vitamini durumundaki bireysel farklılıkları anlamaya katkıda bulunabilir. K vitamini biyokimyasal ölçümleri ile kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiler çeşitli popülasyonlarda gözlemlenmiştir ve bu da iskelet bütünlüğü için önemini vurgulamaktadır.[16]Ayrıca, K vitamini yetersizliğini yansıtan bir biyobelirteç olan serum karboksillenmemiş osteokalsin, yaşlı kadınlarda kalça kırığı riskinin artması için bir belirteç olarak tanımlanmıştır.[8]Bu, yaygın ve zayıflatıcı bir alt ekstremite kırığı için doğrudan bir prognostik gösterge sağlar. Bu biyokimyasal belirteçlerin izlenmesi, kırık riski yüksek olan bireyleri belirlemek için değerli bir tanısal fayda sağlayabilir ve daha erken müdahale stratejilerine olanak tanır.
Risk Stratifikasyonu ve Terapötik Etkileri
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Terapötik Etkileri”Alt ekstremite kırıkları, özellikle kalça kırıkları için etkili risk stratifikasyonu, özellikle yaşlı kadınlar gibi savunmasız popülasyonlarda, düşük karboksilatlanmış osteokalsin gibi biyokimyasal belirteçlerin entegre edilmesiyle geliştirilebilir.[8]Yüksek riskli bireylerin belirlenmesi, kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına doğru ilerleyerek, kişiye özel önleme stratejilerine olanak tanır. Bu tür stratejiler, bu kırıklarla ilişkili önemli morbidite ve mortalite göz önüne alındığında hayati öneme sahiptir.
K vitamini’nin kırıkların önlenmesindeki rolü, randomize kontrollü çalışmaların sistematik incelemeleri ve meta-analizleri aracılığıyla araştırılmış ve terapötik bir müdahale olarak potansiyeli olduğu öne sürülmüştür.[17]K vitamini biyokimyasal ölçümlerinin diyetle ilgili ve diyetle ilgili olmayan belirleyicilerini anlamak, klinik önerileri bilgilendirmek ve kemik sağlığını optimize etmek ve potansiyel olarak kırık insidansını azaltmak için hedeflenmiş beslenme müdahaleleri geliştirmek için çok önemlidir.[18]
Daha Geniş Sağlık İlişkileri ve Uzun Dönemli Sonuçlar
Section titled “Daha Geniş Sağlık İlişkileri ve Uzun Dönemli Sonuçlar”Alt ekstremite kırıkları sıklıkla yaşlanma ve çeşitli komorbiditeler bağlamında ortaya çıkar; bu durum Sağlık, Yaşlanma ve Vücut Kompozisyonu Çalışması gibi büyük kohort çalışmalarında araştırılmıştır.[19], [20]Bu çalışmalar, kemik mineral yoğunluğu[16] ve potansiyel olarak hareketliliği etkileyebilen ve düşme riskini artırabilen diz osteoartriti gibi altta yatan durumlar da dahil olmak üzere kırık riskine katkıda bulunan faktörlerin karmaşık etkileşimini anlamak için temel veriler sağlar.[20]Alt ekstremite kırıklarının uzun vadeli etkileri, ani yaralanmanın ötesine geçerek hastanın hareketliliğini, bağımsızlığını ve genel yaşam kalitesini etkiler. Sağlık, Yaşlanma ve Vücut Kompozisyonu Çalışması gibi çalışmalarda incelendiği üzere sosyoekonomik durumu ve kardiyovasküler sağlık göstergelerini dikkate almak, kırıklara yatkın bireylerin sıklıkla karşılaştığı sistemik sağlık sorunlarını vurgulamaktadır.[19] Bu nedenle, kırık hastalarına yönelik kapsamlı hasta bakımı, yalnızca kırığın kendisini değil, aynı zamanda ilgili sağlık sorunlarını ve sağlığın sosyoekonomik belirleyicilerini de ele almalıdır.
Alt Ekstremite Kırığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Alt Ekstremite Kırığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak alt ekstremite kırığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annem kalçasını kolayca kırdı. Benim de kemiklerim zayıf olabilir mi?
Section titled “1. Annem kalçasını kolayca kırdı. Benim de kemiklerim zayıf olabilir mi?”Evet, kemik gücünün güçlü bir genetik bileşeni vardır. Kemik gücünün önemli bir ölçüsü olan kemik mineral yoğunluğunuz (BMD), yüksek oranda kalıtsaldır, yani genetik varyasyonlar kemiklerinizin ne kadar güçlü olduğunu önemli ölçüde etkiler. Kalça şekliniz gibi kemik geometrisi gibi faktörler de genetik olarak etkilenir ve kırık riskini etkileyebilir. Bu ailevi örüntüleri anlamak, daha yüksek risk altında olup olmadığınızı belirlemenize yardımcı olabilir.
2. Arkadaşım ve ben ikimiz de çok düşüyoruz. Neden ben kırık yaşıyorum da o yaşamıyor?
Section titled “2. Arkadaşım ve ben ikimiz de çok düşüyoruz. Neden ben kırık yaşıyorum da o yaşamıyor?”Kemik gücündeki bireysel farklılıklar genellikle genetiğe dayanır. Benzer travma durumlarında bile, kemik mineral yoğunluğunuzu (BMD) ve kemik geometrinizi etkileyen genetik yatkınlıklar nedeniyle kemikleriniz daha az dayanıklı olabilir. Bu kalıtsal faktörler, kemiklerinizin yapısal bütünlüğünü belirler ve bazı bireyleri kırıklara diğerlerinden daha yatkın hale getirir.
3. Ailemde kırık öyküsü varsa, diyetimi değiştirmek kemiklerimi gerçekten güçlendirebilir mi?
Section titled “3. Ailemde kırık öyküsü varsa, diyetimi değiştirmek kemiklerimi gerçekten güçlendirebilir mi?”Evet, genetik bir yatkınlık olsa bile, diyet önemli bir rol oynayabilir. Genetik, temel kemik gücünüzü etkilerken, yeterli K vitamini gibi beslenme faktörleri kemik sağlığı ve kırıkların önlenmesi için çok önemlidir. Örneğin, K vitamini seviyenizi optimize etmek, kırık insidansını azaltmaya ve daha güçlü kemikleri desteklemeye yardımcı olabilecek değiştirilebilir bir risk faktörüdür.
4. Bir şey kırmadan önce kemiklerimin kırılgan olup olmadığını anlamanın bir yolu var mı?
Section titled “4. Bir şey kırmadan önce kemiklerimin kırılgan olup olmadığını anlamanın bir yolu var mı?”Evet, riskinizi değerlendirmenin yolları vardır. Doktorlar, kemik mineral yoğunluğunuzu (BMD) ve kemik geometrinizi değerlendirebilir; her ikisi de genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir. Ek olarak, serum dekarboksillenmiş osteokalsin gibi bazı biyobelirteçler, özellikle yaşlı bir kadınsanız, kalça kırığı riskini gösterebilir. Bu faktörlerin belirlenmesi, proaktif önleme stratejilerine yardımcı olabilir.
5. Çok egzersiz yapıyorum. Bu, ailemin kemiklerinin zayıf olma eğiliminin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “5. Çok egzersiz yapıyorum. Bu, ailemin kemiklerinin zayıf olma eğiliminin üstesinden gelebilir mi?”Egzersiz faydalıdır, ancak güçlü genetik yatkınlıkların üstesinden gelmek zor olabilir. Kemik gücünüz yüksek oranda kalıtsal ve genetik yapınızdan etkilenirken, fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri yaşamınız boyunca optimal kemik sağlığını korumak için hayati öneme sahiptir. Halk sağlığı çalışmaları, iyi kemik sağlığını teşvik etmeyi vurgulamaktadır ve egzersiz önemli bir bileşendir, ancak genetik altyapınızla etkileşime girer.
6. Yaşlı kadınların kalça kırması sadece şanssızlık mı, yoksa genetik bir bağlantı var mı?
Section titled “6. Yaşlı kadınların kalça kırması sadece şanssızlık mı, yoksa genetik bir bağlantı var mı?”Sadece şans değil; özellikle yaşlı kadınlarda kalça kırıkları için önemli bir genetik bağlantı bulunmaktadır. Genetik faktörler, kemik gücü için çok önemli olan kemik mineral yoğunluğunu ve kemik geometrisini büyük ölçüde etkiler. Serum karboksillenmemiş osteokalsin gibi spesifik biyobelirteçler, özellikle yaşlı kadınlarda kalça kırığı riskinin göstergeleri olarak tanımlanmıştır ve bu da biyolojik bir yatkınlığın altını çizmektedir.
7. Etnik kökenim alt bacak kırığı riskimi değiştirir mi?
Section titled “7. Etnik kökenim alt bacak kırığı riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz kırık riskinizi etkileyebilir. Genetik varyasyonlar, allel frekansları ve genlerin nasıl bağlantılı olduğu dahil olmak üzere, çeşitli popülasyonlar arasında farklılık gösterir. Ağırlıklı olarak tek bir atasal grupta yapılan çalışmalar diğerlerine tam olarak uygulanamayabilir, yani spesifik genetik risk faktörleriniz atalarınıza bağlı olarak değişebilir.
8. Büyürken başıma gelen şeyler yetişkinlikte kırık riskimi etkileyebilir mi?
Section titled “8. Büyürken başıma gelen şeyler yetişkinlikte kırık riskimi etkileyebilir mi?”Evet, gelişiminiz sırasındaki biyolojik süreçler, yetişkinlikteki kırık riskinizi etkileyebilir. Uzun kemik epifiz plaklarının boyutu veya büyüme sırasında tibia uzunluğu gibi kemik gelişimi ve bakımı etkileyen faktörler, yaşamın ilerleyen dönemlerinde kırıklara yatkınlığınızda rol oynayabilir. Bu gelişimsel etkiler, kemik geometrinizi ve gücünüzü şekillendirebilir.
9. Bazı kemiklerim genetik olarak diğerlerinden daha mı kırılmaya yatkın?
Section titled “9. Bazı kemiklerim genetik olarak diğerlerinden daha mı kırılmaya yatkın?”Evet, genetik faktörler vücudunuzdaki farklı kemiklerin gücünü benzersiz bir şekilde etkileyebilir. Araştırmalar, femoral boyun, trokanter ve lomber omurga gibi belirli bölgelerde kemik mineral yoğunluğu (BMD) ile genetik ilişkiler olduğunu göstermektedir. Bu, kemik gücünün genetik temelinin anatomik konuma göre değişebileceği ve potansiyel olarak bazı kemikleri doğası gereği kırılmaya daha yatkın hale getirebileceği anlamına gelir.
10. Kanımda bulunan bir şey kırık riskimi gösterebilir mi?
Section titled “10. Kanımda bulunan bir şey kırık riskimi gösterebilir mi?”Evet, bazı kan belirteçleri kırık riskiniz hakkında fikir verebilir. Serum dekarboksillenmiş osteokalsin gibi spesifik biyobelirteçler, özellikle yaşlı kadınlar için kalça kırığı riskinin göstergeleri olarak tanımlanmıştır. Bu tür göstergelerin izlenmesi, kırıklara karşı genel yatkınlığınızı değerlendirmenin bir parçası olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Kiel, DP et al. “Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 77.
[2] Jones, GT. “Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Four New Disease-Specific Risk Loci.”Circ Res, 2016. PMID: 27899403.
[3] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[4] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007.
[5] Ishigaki, K., et al. “Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases.” Nature Genetics, 2020.
[6] O’Donnell CJ. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007 Sep 28;8:61. PMID: 17903303.
[7] Liu, YZ et al. “Powerful bivariate genome-wide association analyses suggest the SOX6 gene influencing both obesity and osteoporosis phenotypes in males.”PLoS One, vol. 4, no. 8, 2009, e6531.
[8] Szulc, P. et al. “Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women.”J Clin Invest, vol. 91, 1993, pp. 1769-1774.
[9] Kim, S.K. “Identification of 613 new loci associated with heel bone mineral density and a polygenic risk score for bone mineral density, osteoporosis and fracture.” 2018.
[10] Kathiresan, S., et al. “Contribution of clinical correlates and C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level.”Circulation, vol. 113, no. 11, 2006, pp. 1415-1423.
[11] Herbert, A., et al. “A common genetic variant is associated with adult and childhood obesity.”Science, vol. 312, no. 5771, 2006, pp. 279-283.
[12] Manousaki, D. et al. “Low-Frequency Synonymous Coding Variation in CYP2R1Has Large Effects on Vitamin D Levels and Risk of Multiple Sclerosis.”Am J Hum Genet, vol. 101, no. 2, 2017, pp. 192-207.
[13] Kraus, W. E. et al. “Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis.”PLoS Genet, vol. 11, no. 11, 2015, e1005510.
[14] Raffler, J. et al. “Genome-Wide Association Study with Targeted and Non-targeted NMR Metabolomics Identifies 15 Novel Loci of Urinary Human Metabolic Individuality.” PLoS Genet, vol. 11, no. 9, 2015, e1005504.
[15] Dashti, Hassana S., et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies for circulating phylloquinone concentrations.” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 100, no. 6, 2014, pp. 1493-1500.
[16] Booth, Sarah L., et al. “Associations between vitamin K biochemical measures and bone mineral density in men and women.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 89, no. 10, 2004, pp. 4904-4909.
[17] Cockayne, S. et al. “Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.”Arch Intern Med, vol. 166, 2006, pp. 1256-1261.
[18] McKeown, Nicola M., et al. “Dietary and nondietary determinants of vitamin K biochemical measures in men and women.”Journal of Nutrition, vol. 132, no. 6, 2002, pp. 1329-1334.
[19] Rooks, R. N., et al. “The association of race and socioeconomic status with cardiovascular disease indicators among older adults in the health, aging, and body composition study.”Journal of Gerontology Series B: Psychological Sciences and Social Sciences, vol. 57, no. 3, 2002, pp. S247-S256.
[20] Javaid, M. K., et al. “Individual magnetic resonance imaging and radiographic features of knee osteoarthritis in subjects with unilateral knee pain: the health, aging, and body composition study.”Arthritis & Rheumatism, vol. 64, no. 10, 2012, pp. 3246-3255.