Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridi
Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseridi, kan dolaşımında kolesterol ve diğer lipidlerin önemli taşıyıcıları olan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki trigliserit içeriğini ifade eder. LDL öncelikle kolesterol taşımakla bilinmesine rağmen (“kötü kolesterol” olarak da adlandırılır), bu partiküllerin trigliserit bileşeni de lipid metabolizmasında ve genel kardiyovasküler sağlıkta önemli bir rol oynar. LDL trigliserit düzeylerini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, bireyin çeşitli metabolik bozukluklar için riskini değerlendirmek açısından önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri, trigliseritler ve kolesterol dahil olmak üzere lipitleri vücutta taşıyan çeşitli lipoprotein türlerinden biridir. Temel bir yağ formu olan trigliseritler, ya diyetten elde edilir ya da karaciğerde sentezlenir ve enerji için kullanılır veya yağ dokusunda depolanır. Trigliseritlerin ve LDL’nin metabolizması, çok sayıda gen ve proteinin dahil olduğu karmaşık bir süreçtir. Örneğin, lipoprotein lipaz (LPL), trigliseritlerin katabolizmasında önemli bir enzimdir.[1]Apolipoprotein C-III (APOC-III) ise bu sürecin bir inhibitörü olarak işlev görür.[1] LPL, APOB, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, LDL kolesterol seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL trigliserit seviyelerinin altında yatan genetik yapıyı anlamayı genişletmiş, yeni lokusları tanımlamış ve önceden bilinen ilişkileri doğrulamıştır. Örneğin, çoklu doymamış yağ asitlerini dönüştürmede rol oynayan yağ asidi desaturazlarını kodlayan FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesindeki varyantlar, hem HDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] Mitojenle aktive olan protein kinazları düzenlemede rol oynayan bir proteini kodlayan TRIB1 geni de, trigliseritler, LDL kolesterol ve HDL kolesterol ile güçlü ilişkiler göstermiştir ve bu da lipid metabolizmasındaki rolünü düşündürmektedir.[1] Ayrıca, trigliseritleri parçalamaktan sorumlu hepatik lipazı kodlayan LIPC geninde, HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleriyle ilişkili varyantlar bulunmaktadır.[3] GALNT2, TBL2 ve MLXIPL gibi diğer genler de trigliserit ve HDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.[1] CR1L ve AR gibi genlerle de yeni ilişkiler tanımlanmıştır; AR, LDL seviyeleri üzerinde cinsiyete özgü etkiler göstermektedir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek LDL trigliserit seviyeleri, kandaki anormal lipit seviyeleri ile karakterize edilen bir durum olan dislipideminin bir bileşenidir. Dislipidemi, kardiyovasküler hastalık (CVD) ve koroner arter hastalığının (CAD) gelişimi ve ilerlemesi için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[4] Yüksek LDL trigliserit seviyelerine genetik yatkınlıkları anlamak, bu durumlar için artmış riske sahip bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir. Genetik çalışmalar, çok sayıda lokustaki yaygın varyantların poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğunu göstermiştir ve bu da bireyin lipit profilini belirlemede genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[1]Bu bulgular, kardiyovasküler risk için klinik değerlendirmelerde LDL trigliserit dahil olmak üzere lipit ölçümlerinin öneminin altını çizmektedir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”CAD da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar, dünya çapında önde gelen morbidite ve mortalite nedenlerinden biri olmaya devam ederek önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Araştırmacılar ve klinisyenler, LDL trigliserit seviyelerinin genetik temellerini aydınlatarak, daha hassas risk sınıflandırma araçları ve potansiyel olarak daha etkili, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirebilirler. Genetik bilgiler, bir bireyin metabolik profilinin daha derinlemesine anlaşılmasını sağlayarak geleneksel risk faktörlerini ve yaşam tarzı müdahalelerini (diyet ve egzersiz gibi) tamamlayabilir. Bu bilgi, dislipideminin ve ilişkili sağlık komplikasyonlarının önlenmesi ve yönetilmesinin iyileştirilmesine katkıda bulunarak nihayetinde halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit ile ilgili bulguların genellenebilirliği, öncelikle keşif ve replikasyon kohortlarının çoğunluğunda Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıyla sınırlıdır.[1], [4] Bazı araştırmalar, bu bulguları Singapur’daki Çinli, Malay ve Asyalı Hintli bireyleri içerenler gibi çok ırklı örneklere genişletmeye çalışsa da, çeşitli küresel popülasyonlardaki bu genetik ilişkilendirmelerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması kısıtlı kalmaktadır.[1] Bu atalara özgü önyargı, tanımlanan genetik belirteçlerin Avrupa kökenli olmayan gruplara doğrudan uygulanabilirliğinin sınırlı olabileceği, potansiyel olarak popülasyona özgü varyantları veya farklı genetik altyapılar veya çevresel faktörlerden etkilenen farklı etki büyüklüklerini gözden kaçırabileceği anlamına gelir.
Ek sınırlamalar, dahil edilen çalışmalar arasında fenotipik tespit ve ayarlama metodolojilerindeki farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Trigliserit değerleri sürekli olarak logaritmik olarak dönüştürülmüş ve yaş, cinsiyet ve popülasyon katmanlaşması gibi yaygın karıştırıcı faktörler için yapılan ayarlamalar büyük ölçüde standartlaştırılmış olsa da.[1], [4] Bazı kohortlar yaşın karesini hesaba katmamış veya lipid düşürücü tedavi hakkında bilgi sahibi değildi.[1] Ek olarak, ISIS kohortunun örneklediği gibi, tüm çalışmalar sürekli olarak açlık lipid konsantrasyonlarını kullanmamıştır; bu da değişkenliğe neden olabilir ve potansiyel olarak gerçek genetik etkileri maskeleyebilir.[1] Bu metodolojik tutarsızlıklar, küçük olsa bile, farklı araştırma popülasyonları arasındaki etki tahminlerinin kesinliğini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.
Açıklanamayan Varyans ve Genetik Karmaşıklık
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Genetik Karmaşıklık”Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseridi ile ilişkili çok sayıda güçlü genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır. Bu çalışmalarda tanımlanan yaygın varyantlar, toplam değişkenliğin yalnızca mütevazı bir yüzdesini oluşturmaktadır ve tahminler trigliseritler için %6 ila %7,4 arasında değişmektedir.[1], [2]Sıklıkla “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bu fenomen, mevcut yaygın SNP dizileri tarafından yeterince yakalanamayan nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler gibi diğer genetik faktörlerin de bu özelliğe önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseridinin altında yatan genetik yapının tam olarak anlaşılması için bu ek genetik bileşenlerin tam olarak aydınlatılması gerekmektedir.
Çalışmalar, güçlü ilişkileri belirlemek için büyük meta-analizler ve katı önem eşikleri dahil olmak üzere titiz istatistiksel metodolojiler kullanmış olsa da [1], tam genetik yapı muhtemelen şu anda anlaşılabilenden daha karmaşıktır. Araştırmalar, tanımlanan lokuslarda özellik varyasyonuna birden fazla bağımsız yaygın allelin katkıda bulunabileceğini ve tek-SNP ilişkilerinin altta yatan genetik sinyalleri tam olarak yakalayamayabileceğini göstermektedir.[1] Ayrıca, birkaç lokus, genom çapında anlamlı olmasa da, potansiyel gerçek etkileri ima eden ve kesin istatistiksel kanıt elde etmek için daha büyük örneklem boyutları veya alternatif analitik yaklaşımlar gerektirebilecek düşündürücü ilişkiler göstermiştir.[1]
Çevresel ve Gen-Çevre Karışıklığı
Section titled “Çevresel ve Gen-Çevre Karışıklığı”Önemli bir sınırlama, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin ve bunların düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyeleri üzerindeki genetik yatkınlıklarla etkileşimlerinin eksik anlaşılması ve ayarlanmasında yatmaktadır. Yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi demografik faktörler rutin olarak düzeltilirken, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve diğer komorbiditeler gibi faktörlerin lipid metabolizması üzerindeki derin etkisi, birincil ilişkilendirme analizlerinde tutarlı veya kapsamlı bir şekilde kovaryat olarak dahil edilmemiştir.[1] Bazı çalışmalar BKİ’yi dikkate almış olsa da.[2] spesifik gen-çevre etkileşimlerinin daha ayrıntılı bir şekilde incelenmesi, kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir. Tüm kohortlarda kapsamlı çevresel verilerin olmaması, bu tür karmaşık etkileşimleri tespit etme ve karakterize etme yeteneğini kısıtlar, bu da genetik bulguların tam öngörü potansiyelini sınırlar.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireyin lipid profilini şekillendirmede, dislipidemi ve ilgili kardiyovasküler durumlar riskini etkilemede önemli bir rol oynar. Örneğin, 8q24 kromozomu üzerinde bulunanTRIB1 geni, mitogenle aktive olan protein kinazlarını düzenleyen bir proteini kodlar; bu yolak, lipid metabolizması için kritiktir.[5] TRIB1 bölgesindeki rs2980888 ve rs28601761 gibi varyantlar, genellikle daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterolü ve daha yüksek HDL kolesterolü ile sonuçlanan, belirgin bir lipid modülasyonu modeliyle trigliserit seviyelerinde önemli değişikliklerle ilişkilidir.[1] Bu, TRIB1’deki varyasyonların metabolik sinyallemeyi ince ayar yapabileceğini ve böylece vücudun yağları nasıl işlediğini ve depoladığını etkileyebileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, bir glikosiltransferazı kodlayan GALNT2, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak değiştirerek lipid metabolizmasını etkiler. Bağlam, *rs4846914 ’nin daha düşük HDL ve daha yüksek trigliseritlerle ilişkili olduğunu vurgularken,[1] GALNT2 yakınındaki rs11122450 gibi diğer varyantlar da trigliseritler dahil olmak üzere değişen lipid konsantrasyonlarıyla bağlantılıdır. Bu varyasyonlar, proteinlerin glikosilasyon modellerini etkileyerek, bunların stabilitesini, işlevini veya lipid taşıma yollarındaki diğer moleküllerle etkileşimini değiştirebilir.
Doğrudan lipid düzenleyicilerinin ötesinde, daha geniş metabolik rollere sahip genler de düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit değişkenliğine katkıda bulunur. Örneğin,FTO, obezite ve vücut kitle indeksi ile güçlü ilişkisi nedeniyle yaygın olarak incelenen bir gendir, ancak enerji dengesindeki rolü sayesinde lipid metabolizmasına kadar uzanır.FTO lokusundaki rs11642015 gibi varyantlar, trigliserit sentezi ve temizleme yollarını dolaylı olarak etkileyebilen değişmiş yağ kütlesi ve dağılımı ile ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, kan grubu antijenlerinden sorumlu olan ABO geni, trigliseritler dahil olmak üzere plazma lipid seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir; rs505922 gibi varyantlar, lipoproteinlerin veya reseptörlerinin glikosilasyonunu potansiyel olarak etkileyebilir.[5] KLF14 (Kruppel benzeri faktör 14), rs972283 gibi varyantların lipid seviyeleri ve insülin duyarlılığı dahil olmak üzere metabolik özelliklerle ilişkilendirildiği başka bir gendir. KLF14, öncelikle yağ dokusunda ifade edilen bir transkripsiyon faktörüdür ve burada adipogenezde ve yağ hücresi fonksiyonunun düzenlenmesinde kritik bir rol oynar ve adipositler içindeki lipid depolanması ve mobilizasyonu üzerindeki etkileri yoluyla düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseriti etkiler.[4] Bu ilişkiler, çeşitli genetik yolların bir bireyin lipid profilini modüle etmek için nasıl birleştiğini vurgulamaktadır.
Diğer genetik lokuslar da dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunur. *rs12940684 ’nin bulunduğu TNFSF12-TNFSF13bölgesi, inflamasyonun bilinen arabulucuları olan tümör nekroz faktörü süper ailesinden genleri içerir. Kronik inflamasyon, metabolik disfonksiyon ve dislipidemi ile yakından bağlantılıdır; bu da bu bölgedeki varyantların inflamatuar yollar yoluyla düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyelerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[5] Benzer şekilde, rs13389219 gibi varyantlara sahip COBLL1, genetik çalışmalarda metabolik özelliklere potansiyel olarak katkıda bulunduğu belirlenmiştir, ancak lipid düzenlemesindeki kesin mekanizması daha fazla açıklama gerektirmektedir. Ayrıca, *rs2943653 ’u içeren NYAP2-MIR5702 lokusu, hücresel sinyalizasyon ve mikroRNA düzenlemesinde rolleri olan genleri içerir; MIR5702, temel metabolik genlerin aktivitesini modüle ederek lipid metabolizmasını etkileyebilir. *rs998584 ’u içeren VEGFA-LINC02537 bölgesi, kan damarı oluşumu için kritik bir gen olan VEGFA’yı içerir; bu genin aktivitesi lipid taşınması ve vasküler sağlık ile iç içedir.[1] Son olarak, PRMT6-NTNG1 bölgesindeki rs9435341 gibi varyantlar, gen düzenlemesi ve nöronal sinyallemedeki rolleri yoluyla lipid homeostazını etkileyebilir ve düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseriti etkileyen geniş genetik ortamı vurgulayabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipidlerin Temel Tanımları ve İlişkileri
Section titled “Lipidlerin Temel Tanımları ve İlişkileri”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliseritler (TG), insan metabolizması ve kardiyovasküler sağlıkta kritik roller oynayan farklı ancak birbiriyle ilişkili lipid bileşenleridir. Genellikle kolesterol içerikleri bağlamında LDL kolesterol olarak adlandırılan düşük yoğunluklu lipoproteinler, öncelikle kolesterolü vücuttaki hücrelere taşımaktan sorumlu bir lipoprotein sınıfıdır.[5] Trigliseritler ise, vücutta depolanan ve enerji rezervi olarak hizmet eden ana yağ formunu temsil eder ve kanda öncelikle çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve şilomikronlar içinde taşınır, ayrıca remnant lipoproteinler de dahil olmak üzere diğer lipoproteinlerde de bulunur.[6]Hem LDL kolesterol hem de trigliserit düzeyleri, kardiyovasküler hastalık için önemli risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.[5], [6] Bu lipidlerin düzenlenmesi için ortak bir genetik temel, APOB bölgesinin hem trigliseritler hem de LDL ile ilişki göstermesi gibi gözlemlerle kanıtlanmaktadır.[5] LDL’yi çevreleyen kavramsal çerçeve, LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif olarak birikmesinin bozulmuş kan akışına, miyokard enfarktüsüne veya inmeye yol açtığı aterosklerozun patogenezindeki rolünü vurgulamaktadır.[5] LDL ağırlıklı olarak kolesterol yükü ile bilinirken, trigliseritleri de taşır. Bu lipid bileşenleri arasındaki etkileşim, yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireylere (örneğin, >400 mg/dl) eksik LDL kolesterol değerlerinin atanması gibi operasyonel tanımlarla daha da ileri sürülmektedir.[1] bu da klinik değerlendirmede tanınan bir ilişkiyi göstermektedir.
Standardize Ölçüm ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Standardize Ölçüm ve Operasyonel Kriterler”LDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarının belirlenmesi, çalışmalar arasında doğruluk ve karşılaştırılabilirlik sağlamak için standardize edilmiş ölçüm yaklaşımlarını ve operasyonel tanımları takip eder. Kan örnekleri tipik olarak bir açlık döneminden sonra alınır ve yaygın açlık süreleri en az 4 saatten ortalama 6 ± 4 saate kadar değişir.[1] Aç kalmamış veya diyabeti olan bireyler, veri bütünlüğünü korumak için genellikle lipid özellik analizlerinden çıkarılır.[5] Lipid konsantrasyonları, dolaşımdaki seviyelerin doğrudan değerlendirilmesini sağlayan standart enzimatik yöntemler kullanılarak ölçülür.[1]
LDL kolesterol için operasyonel tanımlar, doğrudan ölçümden ziyade sıklıkla hesaplamayı içerir. LDL kolesterol konsantrasyonları genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır.[1]“Gerçek LDL” kolesterol ölçümlerinin lipoprotein(a) kolesterolünü içermediğinin belirtilmesi de önemlidir.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi araştırma amaçları için, ham trigliserit değerleri genellikle istatistiksel analiz için dağılımlarını normalleştirmek üzere doğal logaritmik olarak dönüştürülür.[1], [5], [6]Ayrıca, lipoprotein konsantrasyonları, lipid metabolizması üzerindeki demografik etkileri hesaba katmak için rutin olarak cinsiyet, yaş ve yaşın karesi gibi karıştırıcı değişkenlere göre ayarlanır.[1], [6]
Klinik Sınıflandırma ve Önemi
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Önemi”LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerinin klinik sınıflandırılması, kardiyovasküler hastalık riskini değerlendirmek için çok önemlidir ve tanısal ve terapötik stratejilere yol gösteren yerleşik eşikler ve kesme değerleri bulunmaktadır. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) kılavuzlarına göre, LDL kolesterol için normal aralık tipik olarak 60–129 mg/dl iken, trigliseritler için 30–149 mg/dl’dir.[5]Bu normal aralıklardan sapmalar, dislipidemiyi gösterir ve yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[5]Klinik araştırmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki %1’lik bir azalmanın bile koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini göstermiştir.[5] Genetik araştırmalar, dislipideminin poligenik temelini daha da aydınlatarak, lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır. Trigliseritler için, AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 ve PLTP gibi genlerin yakınındaki yaygın varyantlar tanımlanmıştır.[6] Benzer şekilde, LDL kolesterol için ABCG8, MAFB, HNF1A ve TIMD4 yakınında ilişkiler bulunmuştur.[6] GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi spesifik genetik varyantlar, trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III’nin artmış konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir ve bu da lipid seviyelerini etkileyen mekanistik yolları vurgulamaktadır.[6] Bir diğer örnek ise, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişki gösteren LPA kodlayan SNP rs3798220 (I4399M)‘dir.[6]Bu sınıflandırmalar ve genetik içgörüler, lipid metabolizmasının ve bunun kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridinin Nedenleri
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridinin Nedenleri”Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserid seviyeleri, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve çeşitli fizyolojik ve yaşam tarzı unsurlarının karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Araştırmalar, lipid metabolizmasını düzenleyen kalıtsal gen varyantlarından diyet alışkanlıklarına ve diğer sağlık durumlarının varlığına kadar çok sayıda katkıda bulunan faktör tanımlamıştır.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Yapı
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Yapı”Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit düzeyleri yüksek oranda kalıtsaldır ve çok sayıda gen ve bunların protein ürünleri, lipid metabolizmasında kritik roller oynamaktadır; bu durum, aşırı lipid değerlerine veya Mendelian dislipidemilere sahip bireyler üzerinde yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, trigliseritleri etkileyenler de dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonları ile ilişkili yaklaşık 19 ila 30 farklı genomik lokusta birçok yaygın varyantı tanımlayarak poligenik bir temeli ortaya koymuştur.[1] İlişkili olduğu belirlenen önemli genler arasında APOA1-APOC3-APOA4-APOA5 kümesi, APOB, GCKR, LPL, MLXIPL, GALNT2, TRIB1, CILP2-PBX4 (NCAN ve CSPG3 yakınında), AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 kümesi, PLTP ve LIPC bulunmaktadır.[1] Örneğin, GCKR P446L alleli (rs1260326 ), trigliserit katabolizmasının bilinen bir inhibitörü olan APOC-III’ün artmış konsantrasyonları ile ilişkilidir; LIPC geni ise trigliseritlerin diasil- ve monoasilgliserollere ve yağ asitlerine parçalanması için çok önemli olan bir enzimi kodlar.[1] O-bağlantılı glikosilasyonda yer alan GALNT2 ve transkripsiyonel bir düzenleyici olan MLXIPLgibi diğer genlerin lipoprotein metabolizmasını etkilediği hipotezi öne sürülmektedir.[1] İlişkili birçok lokusun tanımlanmasına rağmen, yaygın varyantlar şu anda popülasyon içindeki lipid konsantrasyonlarındaki toplam değişkenliğin yalnızca küçük bir kısmını, yaklaşık %6’sını açıklamaktadır.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı Etkileri”Bir bireyin genetik yapısı ve çevresel faktörler, özellikle de beslenme arasındaki etkileşim, düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin, yağ asidi desaturazlarının aktivitesini etkileyerek plazma trigliseritlerini düşürdüğü iyi bilinmektedir.[1] 11q12 kromozomu üzerinde bulunan FADS1-FADS2-FADS3gen kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerini araşidonik asit gibi hücre sinyal metabolitlerine dönüştürmede önemli bir rol oynar.[1]Bu küme içindeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) hem HDL kolesterol hem de trigliseritlerle ilişkilidir veFADS1 ve FADS3’ün ekspresyonunu modüle edebilir.[1] Bu bulgular, trigliserit seviyelerini anlamak ve yönetmek için hem genetik yatkınlıkları hem de beslenme alışkanlıklarını dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.
Metabolik Regülasyon, Hormonal Faktörler ve Komorbiditeler
Section titled “Metabolik Regülasyon, Hormonal Faktörler ve Komorbiditeler”Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyeleri de yaş, cinsiyet ve diğer sağlık sorunlarının varlığı dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik durumlardan etkilenir. Çalışmalar, istatistiksel analizlerde yaş ve yaşın karesini rutin olarak ayarlayarak, yaşa bağlı değişikliklerin trigliserit konsantrasyonlarında önemli bir faktör olduğunu göstermektedir.[1] Hormonal etkiler belirgindir; örneğin, X kromozomunda bulunan AR (androjen reseptörü) genindeki düşük frekanslı bir varyant (rs5031002 ), özellikle erkeklerde gözlemlenen belirgin şekilde artmış LDL seviyeleri ile ilişkilidir.[2] Lipid düşürücü tedavi gören bireyler, doğal varyasyonları izole etmek için genellikle genetik çalışmalardan çıkarılırken, bu tür ilaçların etkinliği, trigliserit seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynadıklarını göstermektedir ve farmakolojik müdahalelerin bu nedensel yolları etkili bir şekilde ele alabileceğini düşündürmektedir.[1]
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridinin Biyolojik Arka Planı”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) trigliseridi, düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri içinde taşınan trigliserid içeriğini ifade eder. Hem LDL kolesterol hem de trigliserid seviyeleri, vücuttaki karmaşık lipid metabolizmasının dengesini yansıtan kardiyovasküler hastalık için kritik risk faktörleridir.[1] Bu lipid seviyelerinin düzenlenmesi, yağların sentezini, taşınmasını ve parçalanmasını yöneten moleküler yolların, genetik faktörlerin ve fizyolojik süreçlerin karmaşık bir etkileşimidir. LDL trigliseridinin biyolojik temellerini anlamak, dislipideminin ve ilgili sağlık koşullarının mekanizmalarını aydınlatmak için çok önemlidir.
Lipid Metabolizması ve Regülasyonu
Section titled “Lipid Metabolizması ve Regülasyonu”Trigliseritlerin ve lipoproteinlerin metabolizması, bu lipid partiküllerinin oluşumunu, aktivitesini ve dönüşümünü düzenleyen karmaşık bir enzim, apolipoprotein ve reseptör ağı içerir.[2]Lipoprotein lipaz (LPL) gibi temel enzimler, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritleri parçalamak ve yağ asitlerinin dokular tarafından alınmasını sağlamak için gereklidir.[2]Tersine, öncelikle karaciğerde sentezlenen apolipoprotein C-III (APOC3), trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olarak işlev görür, yani daha yüksek APOC3 seviyeleri trigliseritlerin parçalanmasının azalmasına yol açabilir.[1] Bir diğer önemli enzim olan hepatik lipaz (LIPC), lipoproteinler içindeki trigliseritlerin parçalanmasında önemli bir rol oynar ve bunları diasil- ve monoasilgliserollere ve serbest yağ asitlerine dönüştürür.[3] Kolesterol sentezi ve işlenmesi de trigliserit metabolizmasıyla kesişir. 3-hidroksil-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) ise LDL partiküllerinin dolaşımdan alınmasından sorumludur.[2] LDLR’nin aktivitesi, LDLR proteininin yıkımını teşvik ederek dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini etkileyen proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9 (PCSK9) tarafından kritik bir şekilde düzenlenir.[7] MLXIPL gibi transkripsiyon faktörleri, trigliserit sentezini aktif olarak teşvik ederek, lipid homeostazının korunmasında yer alan karmaşık düzenleyici ağları daha da göstermektedir.[2]
Lipid Seviyelerinin Genetik Mimarisi
Section titled “Lipid Seviyelerinin Genetik Mimarisi”LDL trigliserit dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyeleri, yüksek kalıtılabilirliğe sahiptir ve genetik faktörler bireysel varyasyonun önemli bir bölümünü oluşturur.[2]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipoprotein konsantrasyonları ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu durum dislipideminin poligenik doğasını vurgulamaktadır.[2] Bu lokuslar, apolipoproteinler (APOA1, APOA4, APOA5, APOB, APOC1, APOC2, APOC3, APOE), kolesterol taşıyıcıları (ABCA1) ve lipazlar (LPL, LIPC, LIPG) gibi lipid metabolizmasının çeşitli yönlerinde rol oynayan genleri kapsar.[2] Spesifik genetik varyantların, gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu değiştirerek lipid profillerini etkilediği gösterilmiştir. Örneğin, GCKR genindeki yaygın bir varyant olan P446L alleli (rs1260326 ), trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC3’ün artmış konsantrasyonları ile ilişkilidir ve bu da daha yüksek trigliserit seviyelerine yol açar.[1] Benzer şekilde, LIPC promoter varyantı rs10468017 ’deki minör T alleli, daha düşük LIPC ekspresyonu ve dolayısıyla artmış HDL kolesterolü ile bağlantılıdır.[1] Yağ asidi desaturazlarını kodlayan FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi de, FADS1 ve FADS3’ün ekspresyonunu modüle eden, çoklu doymamış yağ asitlerinin dönüşümünü etkileyen ve sonuç olarak hem HDL kolesterolü hem de trigliserit seviyelerini etkileyen varyantlar barındırır.[1] Diğer önemli ilişkiler arasında, hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonları ile bağlantılı olan NCAN yakınındaki varyantlar ve özellikle erkeklerde artmış LDL ile cinsiyete özgü ilişkiler gösteren ligand bağımlı bir transkripsiyon faktörü olan AR genindeki varyantlar yer almaktadır.[2]
Dislipideminin Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Dislipideminin Patofizyolojik Etkileri”Kanda anormal lipit seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemi, koroner kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü ve iskemik kalp hastalığı dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.[2] LDLR, APOB ve APOE gibi genlerdeki genetik varyantların neden olduğu yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, sürekli olarak koroner kalp hastalığına karşı artan duyarlılıkla ilişkilidir.[2]Hipertrigliseridemi veya yüksek trigliserid seviyeleri, genellikle bu partiküller üzerinde artanAPOC3 ve azalan APOEile bağlantılı olan, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerinin azalmış fraksiyonel katabolik hızı gibi lipit homeostazındaki çeşitli bozukluklardan kaynaklanabilir.[8]Genetik yatkınlıkların ötesinde, diyet, sigara ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri, bireysel lipit profillerini önemli ölçüde etkiler ve dislipidemi gelişimine katkıda bulunur.[2] Örneğin, diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin, muhtemelen FADS kümesi tarafından kodlanan yağ asidi desaturazlarının aktivitesini etkileyerek plazma trigliseridlerini düşürdüğü bilinmektedir.[1] Bu etkileşimler, dislipideminin ve ilişkili sağlık risklerinin tezahürünün, bir bireyin genetik yapısı ve çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık bir etkileşim olduğunu vurgulamaktadır.
Moleküler Yolların ve Sistemik Etkilerin Etkileşimi
Section titled “Moleküler Yolların ve Sistemik Etkilerin Etkileşimi”LDL trigliserit seviyelerinin düzenlenmesi, farklı doku ve organlarda işleyen çeşitli moleküler yollar arasındaki dinamik bir etkileşimi içerir. Karaciğer, lipoproteinleri ve daha sonra dolaşıma girerek trigliserit katabolizmasını etkileyen APOC3 gibi temel apolipoproteinleri sentezleme ve salgılamada merkezi bir rol oynar.[1] Karaciğerdeki LIPC gibi enzimlerin aktivitesi, lipoproteinlerdeki trigliseritlerin parçalanmasını daha da düzenleyerek genel lipid profillerini etkiler.[3] Sistemik olarak, ANGPTL4gibi proteinler, lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederek güçlü hiperlipidemiye neden olan faktörler olarak işlev görür ve böylece yüksek trigliserit seviyelerine katkıda bulunur.[9] Fosfolipid transfer proteini (PLTP) de lipoproteinler arasındaki lipid transferinde önemli bir rol oynar ve hem HDL hem de LDL partiküllerinin kompozisyonunu ve metabolizmasını etkiler.[2] Mitojenle aktive olan protein kinazları düzenlemede yer alan TRIB1 gibi genlerin yaygın ekspresyonu, lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş hücresel sinyal yollarını düşündürmektedir.[2] Tipik olarak sinir sistemindeki rolleriyle bilinen NCAN gibi genler bile, LDL kolesterol ve trigliseritlerle ilişkiler göstermiştir ve bu da lipid düzenlemesinde potansiyel beklenmedik sistemik bağlantılara işaret etmektedir.[2]
Trigliserit Homeostazının Metabolik Düzenlenmesi
Section titled “Trigliserit Homeostazının Metabolik Düzenlenmesi”Trigliserit sentezi ve katabolizmasının hassas bir şekilde düzenlenmesi, sağlıklı düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyelerini korumak için temeldir. Lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi, dolaşımdaki trigliseritlerin parçalanmasında merkezi bir rol oynar. Bu aktivite, anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) tarafından güçlü bir şekilde inhibe edilir ve bu da farelerde hiperlipidemiye ve artmış trigliseritlere yol açarken, ANGPTL4’teki nadir insan varyantları, azalmış trigliseritler ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ile ilişkilidir.[9] Benzer şekilde, hepatik lipaz (LIPC), lipoproteinler içindeki trigliseritlerin hidrolizinde önemli bir rol oynar; daha düşük LIPC aktivitesi daha yüksek HDL kolesterolü ile bağlantılıdır ve rs10468017 varyantı, azalmış LIPC ekspresyonu ve yükselmiş HDL ile ilişkilidir.[10] FADS1-FADS2-FADS3gen kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerini araşidonik asit dahil olmak üzere kritik hücre sinyal metabolitlerine dönüştüren yağ asidi metabolizmasında çok önemlidir.[1] Artmış FADS1 ve FADS3 ekspresyonu ile ilişkili alleller, daha yüksek HDL kolesterolüne ve daha düşük trigliseritlere yol açar ve FADS1 için önemli bir substrat olan diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin plazma trigliseritlerini azalttığı bilinmektedir.[1] Transkripsiyon faktörü MLXIPL (ChREBP olarak da bilinir), bu süreçte yer alan genlerin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanarak ve bunları aktive ederek trigliserit sentezini doğrudan etkiler ve genel trigliserit mevcudiyeti için önemli bir düzenleyici noktayı vurgular.[5]
Lipoprotein Partikül Dinamiği ve Yeniden Şekillenmesi
Section titled “Lipoprotein Partikül Dinamiği ve Yeniden Şekillenmesi”Lipoprotein partiküllerinin taşınması ve yeniden şekillenmesi, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin trigliserit içeriği de dahil olmak üzere lipid kompozisyonunun korunması için gereklidir. Fosfolipid transfer proteini (PLTP), lipoproteinler arasında fosfolipit ve kolesterol esterlerinin transferini kolaylaştırır; aşırı ekspresyonu daha yüksek HDL kolesterolü ile korelasyon gösterirken, hedeflenmiş delesyonu daha düşük HDL kolesterolüne yol açar.[1] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) de özellikle HDL partiküllerinin olgunlaşmasında lipid metabolizmasında iyi bilinen bir rol oynar ve LCAT’deki nadir genetik varyantların lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir.[5] Apolipoproteinler, lipoproteinlerin sentezini, salgılanmasını ve katabolizmasını etkileyen kritik yapısal ve fonksiyonel bileşenleridir. Örneğin, apolipoprotein CIII (APOC3), lipoprotein lipaz ve hepatik lipazın bilinen bir inhibitörüdür ve genellikleAPOA5-APOA4-APOC3-APOA1gen kümesi içinde aşırı ekspresyonu, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) fraksiyonel katabolik hızlarını azaltarak hipertrigliseridemiye yol açar.[8]Bu etkileşim, bir lipoprotein partikülü üzerindeki apolipoproteinlerin kompozisyonunun metabolik kaderini ve dolaşımdaki trigliseritlerin genel seviyelerini nasıl belirlediğinin altını çizmektedir ve bu da LDL’nin trigliserit içeriğini etkileyebilir.
Reseptör Aracılı Lipid Alımı ve Sinyalizasyon Yolları
Section titled “Reseptör Aracılı Lipid Alımı ve Sinyalizasyon Yolları”Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), LDL kolesterolün dolaşımdan hücresel alımı ve temizlenmesi için temeldir ve bu nedenle trigliserit içeriği de dahil olmak üzere dolaşımdaki LDL partiküllerinin genel havuzunu etkiler. Aktivitesi, özellikle proprotein konvertaz subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir; PCSK9, endoplazmik retikulum sonrası bir kompartımanda LDLR degradasyonunu hızlandırarak LDLR kullanılabilirliğini azaltır ve dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[7] PCSK9 tarafından yapılan bu transkripsiyon sonrası düzenleme, LDL trigliserit seviyelerini dolaylı olarak etkileyen kolesterol homeostazında kritik bir geri bildirim döngüsünü temsil eder.
Hücre içi sinyalizasyon kaskadları da lipid metabolizması düzenlemesine katkıda bulunur. Örneğin, bir G-protein–bağlı reseptör ile indüklenen protein olan TRIB1, mitojenle aktive olan protein (MAP) kinaz kaskadlarının düzenlenmesinde rol oynar ve bu yollar aracılığıyla lipid metabolizmasını etkileyebilir, potansiyel olarak trigliserit işlemeyi etkileyebilir.[5] Ayrıca, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2), bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür ve kolesterol biyosentezi ve degradasyonunda rol oynayan MVK (mevalonat kinaz) ve MMABgibi genleri düzenler ve hücresel sinyalleşmenin lipoprotein kompozisyonuyla ilgili metabolik yolları nasıl modüle edebileceğini gösterir.[5]
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Gen düzenlemesi, genellikle yaygın genetik varyantlardan etkilenir ve düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyeleri de dahil olmak üzere lipid profillerini önemli ölçüde etkiler. Ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizleri,LIPC lokusundaki rs10468017 gibi SNP’lerin, LIPC gibi genlerin ekspresyonunu düzenlediğini ve doğrudan hepatik lipaz aktivitesini ve plazma HDL kolesterol ve trigliserit seviyelerini etkilediğini ortaya koymaktadır.[1] Benzer şekilde, FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi içindeki varyantlar, FADS1 ve FADS3’ün ekspresyonunu etkileyerek, yağ asidi desaturaz aktivitesini ve hücre sinyal metabolitlerinin üretimini değiştirerek genel trigliserit metabolizmasını etkiler.[1]Post-translasyonel modifikasyonlar ve protein etkileşimleri de lipoprotein fonksiyonunu ve stabilitesini tanımlamada önemli roller oynar. GlikoziltransferazGALNT2, lipoproteinleri veya reseptörleri potansiyel olarak modifiye ederek fonksiyonlarını ve stabilitelerini etkileyebilir, bu da dolaylı olarak trigliserit içeriklerini etkileyebilir.[1] Ayrıca, kolesterol biyosentezinde önemli bir enzim olan HMGCRiçin gözlemlendiği gibi alternatif ekleme, aktivitesi değişmiş farklı protein izoformlarına yol açabilir ve böylece lipoprotein bileşimine katkıda bulunan metabolik yollardaki genel akışı etkileyebilir.[11] Bu çeşitli düzenleyici katmanlar, lipid ile ilgili proteinler üzerindeki karmaşık kontrolü vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Anormal düşük yoğunluklu lipoprotein trigliserit seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemi, poligenik bir özelliktir, yani çok sayıda lokustaki yaygın varyantlar, kardiyovasküler hastalık için önemli risk faktörleri olan LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit seviyelerindeki değişikliklere toplu olarak katkıda bulunur.[1] Bu genetik bulgular, etkileşimli yolların entegre bir ağını ortaya koymaktadır; burada, ANGPTL4’ün LPL’yi inhibe etmesi veya PCSK9’un LDLR yıkımını hızlandırması gibi bir bileşendeki düzensizlik, tüm lipid metabolizması sistemi üzerinde etkiler yayarak sonuçta LDL partiküllerinin trigliserit içeriğini etkileyebilir.[9] Bu birbirine bağlı yolların tanımlanması, dislipideminin altında yatan biyokimyasal mekanizmalara dair önemli bilgiler sağlar ve potansiyel terapötik hedeflere işaret eder. Örneğin, yağ asidi desatürazlarının (FADS) rolünü anlamak, diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin neden trigliseritleri düşürebildiğini açıklarken, PCSK9’un LDLR regülasyonunun keşfi, LDL kolesterolü düşürmek için yeni stratejilere yol açmıştır.[1]Genetik, metabolik ve düzenleyici bilgilerin bu sistem düzeyi entegrasyonu, lipoprotein trigliserit seviyelerini etkileyen yolları hedefleyerek kardiyovasküler hastalığa karşı etkili müdahaleler geliştirmek için gereklidir.
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridinin Klinik Önemi
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Trigliseridinin Klinik Önemi”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve trigliseritler arasındaki karmaşık ilişki, kardiyovasküler sağlığın kritik bir yönüdür ve genetik ve çevresel faktörler bunların kombine etkisine katkıda bulunur. “Düşük yoğunluklu lipoprotein trigliseridi” standart bir doğrudan klinik ölçüm olmamasına rağmen, yüksek LDL kolesterol ve trigliseritlerin birlikte görülmesi ve ortak genetik belirleyicileri, sıklıkla mikst dislipidemi olarak adlandırılır, risk değerlendirmesi, prognoz ve terapötik stratejiler için önemli klinik öneme sahiptir.
Kombine Lipid Profilleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Kombine Lipid Profilleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Dislipideminin poligenik temeli, yaygın varyantların hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonlarını etkilediği çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasıyla vurgulanmaktadır ve bu da ortak biyolojik yollara dair içgörüler sunmaktadır. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, NCANgenindeki bir nonsinonim kodlayıcı tek nükleotid polimorfizmini (SNP) olanrs2228603 ’ı, hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerin artmış konsantrasyonlarıyla ilişkilendirmiştir ve bu da belirli popülasyonlarda bu iki lipid özelliği arasında gözlemlenen mütevazı bir pozitif korelasyonu yansıtmaktadır. Aksine, TRIB1 genine yakın rs17321515 ’deki farklı bir varyant, daha elverişli bir lipid profili ile ilişkilendirilmiştir ve daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterol ve daha yüksek yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol göstermekte, bu da bu spesifik lokusun lipid metabolizmasındaki karmaşık düzenleyici rolüne işaret etmektedir.[5] FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi gibi lokuslardan daha fazla mekanistik hipotez ortaya çıkmaktadır ve bu da hem HDL kolesterol hem de trigliseritlerle ilişkiler sergilemektedir. FADS1 ve FADS3’ün artmış ekspresyonuna yol açan alleller, daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritlerle korelasyon göstermekte ve çoklu lipid sınıflarını etkileyen çoklu doymamış yağ asidi metabolizmasındaki önemli bir role işaret etmektedir. Benzer şekilde,GALNT2 (rs4846914 ) yakınındaki varyantlar ve TBL2 ve MLXIPL (rs17145738 ) yakınındaki 7q11 kromozomu üzerindeki bir bölge, HDL kolesterol ve trigliseritler arasında ters ilişkiler göstermekte, bu da lipid yollarının birbirine bağlılığını ve tek genetik faktörlerin çeşitli lipoprotein bileşenlerinin dengesini etkileme potansiyelini vurgulamaktadır.[12]
Kardiyovasküler Hastalık Riskinde Prognostik Değer
Section titled “Kardiyovasküler Hastalık Riskinde Prognostik Değer”Hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerin yüksek seviyeleri, kardiyovasküler hastalık için iyi bilinen, bağımsız risk faktörleridir (CVD), bu da kombine değerlendirmelerini hasta sonuçlarını ve hastalık ilerlemesini tahmin etmek için kritik hale getirir. Araştırmalar, bu lipid özelliklerini etkileyen lokuslardan elde edilen genetik risk profillerinin, yaş, vücut kitle indeksi ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre edildiğinde koroner kalp hastalığı (CHD) risk sınıflandırmasını önemli ölçüde iyileştirebileceğini göstermektedir. Bu, ateroskleroz ve CHD için yüksek risk altında olan bireylerin daha kesin bir şekilde tanımlanmasına olanak tanıyarak, daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin önünü açar.[12]Açlık ölçümlerinin ötesinde, açlık gerektirmeyen trigliserit seviyelerinin prognostik faydası vurgulanmış olup, hem erkeklerde hem de kadınlarda miyokard enfarktüsü, iskemik kalp hastalığı ve genel mortalite riski ile güçlü ilişkiler göstermiştir. Lipidlerle ilgili riskin bu daha geniş anlaşılması, sağlam bir risk sınıflandırması için LDL ile ilişkili genetik faktörlerden etkilenenler de dahil olmak üzere lipid profilinin tüm bileşenlerinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır. Bu genetik yatkınlıkların uzun vadeli etkileri, kardiyovasküler komplikasyonları hafifletmek için erken teşhis ve sürekli yönetimin gerekliliğinin altını çizmektedir.[13]
Terapötik Stratejiler ve İzleme
Section titled “Terapötik Stratejiler ve İzleme”LDL kolesterolü ve trigliseritler arasındaki genetik ve fenotipik ilişkileri anlamak, hasta bakımında terapötik seçimi yönlendirmek ve izleme stratejilerini optimize etmek için hayati öneme sahiptir. TRIB1 yakınındaki faydalı bir lipid profili (daha düşük LDL, daha düşük trigliseritler, daha yüksek HDL) ile ilişkili rs17321515 alleli gibi belirli genetik varyantların tanımlanması, çeşitli müdahalelere farklı yanıt verebilecek veya doğuştan koruyucu bir lipid metabolizmasına sahip bireyleri belirleyerek teorik olarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına bilgi sağlayabilir. Bu tür genetik bilgiler, müdahaleleri uyarlamaya yardımcı olabilir ve potansiyel olarak daha etkili önleme ve tedavi rejimlerine yol açabilir.[5] Ayrıca, yağ asidi desaturaz aktivitesini etkileyen ve hem HDL hem de trigliseritlerle bağlantılı olan FADS1-FADS2-FADS3kümesi gibi lokusların keşfi, farmakolojik veya diyet müdahaleleri için mekanistik hipotezler sunar. Örneğin,FADS1 için bilinen substratlar olan diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri, trigliserit düşürücü etkileriyle bilinir ve genetik anlayışın beslenme veya ilaç temelli tedavileri nasıl güçlendirebileceğini ve iyileştirebileceğini gösterir. İzleme stratejileri de bu genetik yatkınlıklar dikkate alınarak geliştirilebilir ve klinisyenlerin potansiyel lipid anormalliklerini öngörmesine ve tedavi planlarını proaktif olarak ayarlamasına olanak tanır.[5]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.
[2] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 31-42.
[3] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, 2008, e1000282.
[4] Aulchenko, YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1013–1021.
[5] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[6] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008b.
[7] Maxwell, K. N., et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA., vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069–2074.
[8] Aalto-Setala, K et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[9] Yoshida, K et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[10] Isaacs, A et al. “The -514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, 2004, pp. 3858–3863.
[11] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078–2086.
[12] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[13] Nordestgaard, B. G., et al. “Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women.”J Am Med Assoc, vol. 298, no. 3, 2007, pp. 299-308.