Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolü
Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL kolesterol), kolesterolü karaciğerden vücuttaki hücrelere taşıyan önemli bir lipid partikülüdür. Sıklıkla “kötü” kolesterol olarak adlandırılan bu partikülün kandaki seviyeleri, kardiyovasküler sağlığın önemli bir göstergesidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri, kolesterol esterleri ve trigliseritler içeren bir lipid çekirdeğinden oluşur ve bu çekirdek, bir fosfolipid tek katmanı, serbest kolesterol ve başta apolipoprotein B (APOB) olmak üzere apolipoproteinler ile çevrilidir. Bu partiküller, membran sentezi ve steroid hormon üretimi için ihtiyaç duyan hücrelere kolesterol taşır. LDL kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir süreçtir. Örneğin,APOEgenindeki polimorfizmlerin normal plazma lipit ve lipoprotein varyasyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yoluyla LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlanmıştır. Bunlar arasında LDLR(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü),APOB ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gen kümesi gibi genler bulunur.[2] Ek olarak, CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri içeren 1p13 gibi kromozomlardaki belirli bölgeler ve kromozom 19p13’te CILP2 ve PBX4 arasındaki bir intergenik bölge, LDL kolesterol seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktazı kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) de LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve alternatif uçbirleştirmesini etkileyebilir.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün yüksek seviyeleri, arterlerin içinde plak birikmesi durumu olan ateroskleroz ve koroner arter hastalığının gelişimi ve ilerlemesi için iyi bilinen ve önemli bir risk faktörüdür.[4]Sonuç olarak, LDL kolesterol seviyelerini yönetmek ve izlemek, kardiyovasküler hastalıkları önleme ve tedavi etme stratejilerinin merkezinde yer almaktadır. Statinler gibi farmakolojik müdahaleler, kolesterol sentezini azaltmak ve böylece dolaşımdaki LDL kolesterol konsantrasyonlarını düşürmek için özellikle HMG-CoA redüktaz gibi enzimleri hedef alır.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri, kardiyovasküler morbidite ve mortalite yüküne önemli ölçüde katkıda bulunarak küresel olarak önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Dünya çapındaki halk sağlığı kampanyaları ve klinik kılavuzlar, düzenli taramanın, sağlıklı yaşam tarzı uygulamalarına (beslenme ve egzersiz) bağlı kalmanın ve uygun olduğunda LDL kolesterolü yönetmek için farmakolojik tedavinin önemini vurgulamaktadır. Framingham Kalp Çalışması gibi geniş çaplı popülasyon çalışmaları, lipid konsantrasyonlarının genetik ve çevresel belirleyicilerinin ve bunların kardiyovasküler risk üzerindeki etkisinin anlaşılmasını ilerletmede kritik bir rol oynamıştır ve LDL kolesterol yönetiminin geniş toplumsal etkilerini vurgulamıştır.[6]
Örneklem Büyüklüğü ve İstatistiksel Güçteki Sınırlamalar
Section titled “Örneklem Büyüklüğü ve İstatistiksel Güçteki Sınırlamalar”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün genetik yapısına ilişkin mevcut anlayış, mevcut örneklem büyüklükleri ve istatistiksel güç ile sınırlıdır. Birkaç genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) bir meta-analizi yapılmış olmasına rağmen, çalışmalar daha fazla sayıda bireyin ek dizi varyantlarının tanımlanmasını sağlayacağını kabul etmektedir; bu da katkıda bulunan birçok genetik faktörün hala keşfedilmemiş olabileceğini düşündürmektedir.[2]Bu sınırlama, rapor edilen varyantların muhtemelen toplam genetik etkinin yalnızca bir kısmını, öncelikle daha güçlü etkilere veya daha yüksek frekanslara sahip olanları temsil ettiği anlamına gelir ve bu da düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün poligenik yapısını potansiyel olarak olduğundan düşük tahmin etmektedir. Bu tür güç kısıtlamaları, tespit edilen varyantlar için etki büyüklüklerinin abartılmasına da yol açabilir, çünkü yetersiz güce sahip çalışmalar yalnızca en güçlü sinyalleri yakalamaya daha yatkındır.
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Önemli bir sınırlama, kohortların öncelikle Avrupa kökenli bireylerden oluşması nedeniyle bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir.[2]Bu demografik kısıtlama, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol için tanımlanan genetik ilişkilerin ve bunların etki büyüklüklerinin, farklı genetik mimarilere ve çevresel maruziyetlere sahip çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan aktarılamayabileceği veya tam olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelir. Framingham Kalp Çalışması içindeki belirli nesillere güvenilmesi, bu grupların diğer nesillerden veya daha geniş popülasyonlardan farklı olarak lipid profillerini etkileyen benzersiz çevresel veya yaşam tarzı özelliklerine sahip olabileceği için potansiyel kohort yanlılıklarını da beraberinde getirir.[2]Ayrıca, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol için fenotipleme özellikle “açlık kan lipid fenotipleri”ne dayanıyordu.[2]Bu standartlaştırılmış yaklaşım değişkenliği azaltırken, elde edilen genetik bilgilerin açlık koşullarına özgü olduğu anlamına da gelir. Bu bulguların, klinik uygulamada ve günlük yaşamda da karşılaşılan açlık dışı durumlara uygulanabilirliği açık bir soru olmaya devam etmekte ve çeşitli fizyolojik koşullar altında düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün genetik düzenlenmesinin anlaşılmasındaki potansiyel bir boşluğu vurgulamaktadır.
Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık
Section titled “Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık”Yaygın varyantların tanımlanmasındaki ilerlemelere rağmen, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün kalıtılabilirliğinin önemli bir bölümü hala açıklanamamaktadır, bu da önemli bilgi boşluklarına ve “kayıp kalıtılabilirlik” olgusuna işaret etmektedir. “Daha büyük örnekler ve gen keşfi için iyileştirilmiş istatistiksel güç ile dizi varyantları tanımlanabilir” ifadesi, potansiyel olarak nadir varyantlar, karmaşık epistatik etkileşimler veya yapısal varyasyonlar dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün henüz keşfedilmediğini ve karakterize edilmediğini ima etmektedir.[2] Mevcut araştırma, doğası gereği, temel bir anlayış sağlamaktadır, ancak genetik yapının daha eksiksiz bir resminin daha kapsamlı bir araştırma gerektirdiğini kabul etmektedir.
Ayrıca, genetik yatkınlıklar ve diyet, fiziksel aktivite ve diğer yaşam tarzı seçimleri gibi çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, yaygın varyant çalışmaları kapsamında tam olarak aydınlatılamayan kritik bir alanı temsil etmektedir. Çevresel veya gen-çevre karıştırıcıları, lipid seviyelerini ve genetik riskin ifadesini önemli ölçüde modüle edebilir, bu da gözlemlenen genetik ilişkilerin ölçülmemiş veya ölçülmemiş dış faktörlerden etkilenebileceği veya onlarla etkileşime girebileceği anlamına gelir. Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzenlemesinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bir bireyin genetik yatkınlığını gerçek dünya bağlamında tam olarak yorumlamak için bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerine yönelik daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) düzeylerini belirlemede önemli bir rol oynar ve bu da kardiyovasküler sağlıkta kilit bir faktördür. Birçok gen ve bunların spesifik varyantları, lipoproteinlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını etkiler. Bu varyantları anlamak, lipid özelliklerinin kalıtılabilirliğini açıklamaya ve dislipidemi için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemeye yardımcı olur.
PCSK9, APOC1, APOE ve LPA gibi lipid metabolizmasında rol oynayan çeşitli genler, LDL-C’yi önemli ölçüde etkileyen varyantlar içerir. Örneğin, rs28362286 , rs11591147 ve rs151193009 dahil olmak üzere PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) genindeki varyantlar, karaciğer hücre yüzeyindeki LDL reseptörlerinin yıkımını değiştirebilir. Genellikle spesifik PCSK9 varyantlarıyla ilişkili olan LDL reseptör yıkımının azalması, kan dolaşımından LDL partiküllerini temizlemek için daha fazla LDL reseptörünün mevcut olmasına yol açar ve böylece dolaşımdaki LDL-C düzeylerini düşürür. Tersine, PCSK9 aktivitesini artıran varyantlar LDL-C’yi artırabilir. APOE geni, lipoproteinlerin kandan ne kadar verimli bir şekilde temizlendiğini etkileyen yaygın varyantları ile lipid taşınması için merkezi öneme sahiptir ve doğrudan LDL-C’yi etkiler. APOE’ye yakın konumda bulunan APOC1geni, trigliserit bakımından zengin lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan veAPOEiçeren lipoproteinlerin reseptörlere bağlanmasını engelleyebilen apolipoprotein C-I’i kodlar.APOC1’deki rs140480140 , rs5117 ve rs12691088 ve APOE - APOC1 kümesindeki rs1065853 , rs445925 ve rs72654473 gibi varyasyonların LDL-C dahil olmak üzere lipid profillerini değiştirdiği bilinmektedir.[4] Ayrıca, rs769446 ve rs405509 gibi TOMM40 - APOE bölgesindeki varyantlar da APOEekspresyonu üzerindeki yakınlıkları ve potansiyel düzenleyici etkileri nedeniyle lipid düzeyleriyle ilişkilidir. Lipoprotein(a)‘yı kodlayanLPAgeninde, kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olan lipoprotein(a) düzeylerinin yükselmesiyle güçlü bir şekilde bağlantılı olanrs10455872 , rs74617384 ve rs118039278 gibi varyantlar bulunur.[7] CELSR2 geni, PSRC1 ve SORT1 ile birlikte LDL-C düzenlemesi için önemli bir lokus oluşturur. Bu bölgedeki, CELSR2 içindeki rs7528419 , rs611917 ve rs6657811 gibi varyantlar, özellikle LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkileri nedeniyle dikkat çekicidir. CELSR2’nin kendisi hücre polaritesi ve Wnt sinyallemesinde rol oynarken, daha geniş olan CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusu, lipid metabolizmasında güçlü bir şekilde yer alır ve rs599839 gibi varyantların lipoprotein lipazın endositozuna ve yıkımına aracılık eden bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu etkileyebileceğini gösteren kanıtlar bulunmaktadır.[4] Örneğin, rs599839 ’daki A alleli, LDL kolesterol konsantrasyonlarında 5,48 mg/dl’lik bir artışla ilişkilendirilmiştir ve bu bölgenin dolaşımdaki lipid düzeyleri üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.[4] Diğer varyantlar, LDL-C’nin karmaşık genetik yapısına katkıda bulunur. Kromatin yeniden düzenlenmesinde rol oynayan SMARCA4 geni, rs144826254 , rs143020224 ve rs73015011 gibi varyantları içerir. Bu varyasyonlar, kolesterol sentezi veya taşınması için kritik olan genlerin ekspresyonunu değiştirerek lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, rs62117160 , rs1531517 ve rs4803750 gibi varyantlara sahip CEACAM16-AS1 - BCL3 lokusu, transkripsiyonel bir ko-regülatör olan BCL3’ü içerir. Bu varyantlara bağlı olarak BCL3 aktivitesindeki değişiklikler, inflamasyon veya lipid homeostazını dolaylı olarak etkileyen metabolik yollarda yer alan genlerin transkripsiyonunu etkileyebilir.[7] rs312976 , rs10166144 ve rs430096 gibi varyantları içeren TDRD15 - NUTF2P8 bölgesi, genetik varyasyonların lipid profilleri üzerinde düzenleyici mekanizmalar veya lipid işlenmesini dolaylı olarak etkileyen hücresel süreçlerdeki roller yoluyla potansiyel olarak ince ancak kümülatif etkiler gösterebileceği başka bir alanı temsil eder.[4] Son olarak, ANKRD31 - HMGCR lokusu da LDL-C için etkileri olan varyantları barındırır. HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz) geni, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir ve statin ilaçlarının birincil hedefidir. Bu bölgedeki rs2335418 , rs199987224 ve rs7703051 gibi varyantlar, HMGCR’nin aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyebilir, böylece vücudun kolesterol üretme yeteneğini etkiler. HMGCR aktivitesinde artışa yol açan varyasyonlar, daha yüksek LDL-C düzeylerine neden olabilirken, fonksiyonunu azaltanlar hiperkolesterolemiye karşı koruyucu olabilir.[4] HMGCR’ye ilişkin bu genetik içgörüler, yalnızca kolesterol düzeylerindeki bireysel farklılıkları açıklamakla kalmaz, aynı zamanda lipit düşürücü tedavilere verilen farklı yanıtları anlamaya da katkıda bulunur.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs28362286 rs11591147 rs151193009 | PCSK9 | total cholesterol low density lipoprotein cholesterol sphingomyelin 16:0 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 metabolite |
| rs62117160 rs1531517 rs4803750 | CEACAM16-AS1 - BCL3 | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease apolipoprotein A 1 apolipoprotein B C-reactive protein cholesteryl ester 18:2 |
| rs144826254 rs143020224 rs73015011 | SMARCA4 | coronary artery disease low density lipoprotein cholesterol fatty acid amount |
| rs7528419 rs611917 rs6657811 | CELSR2 | myocardial infarction coronary artery disease total cholesterol lipoprotein-associated phospholipase A(2) high density lipoprotein cholesterol |
| rs312976 rs10166144 rs430096 | TDRD15 - NUTF2P8 | low density lipoprotein cholesterol |
| rs140480140 rs5117 rs12691088 | APOC1 | free cholesterol:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol low density lipoprotein cholesterol intelligence blood VLDL cholesterol amount phospholipids in very small VLDL |
| rs1065853 rs445925 rs72654473 | APOE - APOC1 | low density lipoprotein cholesterol total cholesterol protein mitochondrial DNA lipoprotein A |
| rs10455872 rs74617384 rs118039278 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) response to statin lipoprotein A parental longevity |
| rs769446 rs405509 | TOMM40 - APOE | total cholesterol low density lipoprotein cholesterol Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 16 in blood coronary artery disease |
| rs2335418 rs199987224 rs7703051 | ANKRD31 - HMGCR | low density lipoprotein cholesterol |
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolün Doğası ve Bileşenleri
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolün Doğası ve Bileşenleri”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), kanda dolaşan düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri içinde bulunan kolesterol konsantrasyonunu ifade eder. Bu partiküller, yoğunluklarına göre ayırt edilen ve temel fizyolojik rolü kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşımak olan belirli bir lipoprotein sınıfıdır. Kavramsal çerçeve, LDL-C’yi lipid metabolizmasında önemli bir biyobelirteç olarak konumlandırır; burada yüksek seviyeler, kardiyovasküler hastalıklar için artmış bir risk ile yakından ilişkilidir. Temel terimler arasında, lipidlerin ve proteinlerin bir kompleksini tanımlayan “lipoprotein” ve temel bir sterol molekülü olan “kolesterol” bulunur.
LDL partiküllerinin yapısal bütünlüğü ve işlevi büyük ölçüde spesifik apolipoproteinler tarafından tanımlanır. Apolipoprotein B (ApoB), LDL’nin birincil yapısal proteinidir ve her LDL partikülünde bir ApoB molekülü bulunur ve bu da ApoB konsantrasyonunu LDL partikül sayısının bir ölçüsü yapar.[8]Ek olarak, apolipoprotein E (ApoE), plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunu belirlemede önemli bir rol oynayan polimorfik bir proteindir.[1]LDL spektrumunda, lipoprotein fosfolipaz A2 gibi enzimlerle tercihli ilişki gösterebilen “yoğun elektronegatif düşük yoğunluklu lipoproteinler” gibi varyasyonlar mevcuttur.[9] Gelişmiş tekniklerle ölçülen “LDL partikül boyutları” kavramı, bu partiküllerin heterojenliğini ve farklı biyolojik ve klinik etkilerini daha da vurgulamaktadır.[10]
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol için Metodolojiler
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol için Metodolojiler”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün belirlenmesi, her biri belirli operasyonel tanımlara sahip hem doğrudan hem de dolaylı yaklaşımları kapsayacak şekilde önemli ölçüde gelişmiştir. Geçmişte, serum lipoproteinlerine bağlı kolesterolü belirleme yöntemleri, lipoprotein ayrımının temelini oluşturan çöktürme prosedürlerini içeriyordu.[11] Plazmada LDL-C konsantrasyonunu tahmin etmek için yaygın olarak benimsenen bir operasyonel tanım, hazırlayıcı ultrasantrifüjlemeye ihtiyaç duymadan hesaplama yapılmasına olanak tanıyan ve klinik laboratuvarlarda bir köşe taşı haline getiren Friedewald denklemidir.[12]Modern yaklaşımlar, sadece kolesterol içeriğini ölçmenin ötesine geçerek partiküllerin kendilerini karakterize etmeye kadar uzanmaktadır. Proton nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi, lipoprotein alt sınıf dağılımının daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını sağlayarak LDL partikül boyutlarını ölçmek için kullanılır.[10] Ayrıca, enzim bağlantılı immünosorbent deneyleri (ELISA), LDL partikülleri üzerindeki sayı ve genetik etkiler hakkında bilgi sunarak, ApoB.[8] ve ApoE.[10] gibi spesifik apolipoproteinlerin belirlenmesi için kullanılır. Bu çeşitli metodolojiler, LDL-C’nin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine katkıda bulunur, kompozisyonunun karmaşıklığını ve farklı yönlerinin klinik önemini kabul eder.
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Seviyelerinin Klinik Önemi ve Genetik Belirleyicileri
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Seviyelerinin Klinik Önemi ve Genetik Belirleyicileri”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyelerinin sınıflandırılması, öncelikle koroner arter hastalığı da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık riskini değerlendirmek için kritik bir gösterge olarak hizmet etmesi nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir.[4]Hastalık sınıflandırması için belirli tanı kriterleri veya sayısal eşikler evrensel olarak ayrıntılı olmasa da, yüksek LDL-C seviyelerinin artan riskle ilişkili olduğu ve terapötik müdahalelere rehberlik ettiği anlaşılmaktadır. Risk sınıflandırmasına yönelik bu kategorik yaklaşım, LDL-C’nin koruyucu hekimlikte önemli bir biyobelirteç olarak önemini vurgulamaktadır.
Çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin ötesinde, genetik belirleyiciler LDL kolesterol seviyelerindeki bireysel varyasyonları etkilemede önemli bir rol oynar. Araştırmalar, kan LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[2] bu da bu özelliğin güçlü bir kalıtsal bileşenini göstermektedir. Örneğin, APOEgenindeki polimorfizmlerin plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunu etkilediği bilinmektedir.[1] Ek olarak, HMG-CoA redüktazı (statin ilaçlarının hedefi) kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve bu da lipit metabolizmasının ve terapötik yanıtların genetik temellerini vurgulamaktadır.[3]
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Nedenleri
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Nedenleri”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri, genetik faktörler ve dışsal modülatörlerin karmaşık etkileşimi ile etkilenir ve bireyin metabolik sağlığını etkiler. Bu nedensel faktörleri anlamak, riski değerlendirmek ve hedeflenen müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları ile Tanımlanan Genetik Lokuslar
Section titled “Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları ile Tanımlanan Genetik Lokuslar”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri, bireyin genetik yatkınlığından önemli ölçüde etkilenir ve çok sayıda genetik varyant, karmaşık kalıtımına katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL-C konsantrasyonlarındaki varyasyona katkıda bulunan spesifik genetik lokusların belirlenmesinde çok önemli bir rol oynamış ve bu özelliğin poligenik yapısını vurgulamıştır. Örneğin, araştırmalar,rs599839 ve rs646776 gibi SNP’lerle işaretlenmiş 1p13 kromozomu üzerindeki bölgeler ve rs16996148 SNP’si ile ilişkili 19p13 kromozomu üzerindeki bölgeler de dahil olmak üzere, LDL-C ile güçlü bir şekilde ilişkili yeni lokuslar tanımlamıştır.[2] Bu keşifler, APOB, LDLR ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi içindeki veya yakınındaki lokuslar gibi, lipid metabolizması üzerindeki etkileriyle tanınan yerleşik lokusların anlaşılması üzerine inşa edilmiştir.[2]
Fonksiyonel Genetik Varyantlar ve Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Fonksiyonel Genetik Varyantlar ve Moleküler Mekanizmaları”Geniş kromozomal bölgeleri tanımlamanın ötesinde, belirli genetik polimorfizmlerin LDL-C düzeyleri üzerindeki doğrudan mekanistik etkisi aydınlatılmıştır. Örneğin, APOEgen polimorfizmi, kolesterolün vücutta nasıl taşındığını ve metabolize edildiğini etkileyerek normal plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunun iyi bilinen bir belirleyicisidir.[1] Dahası, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı enzimi kodlayan HMGCRgeni içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), ekzon 13’ün alternatif uçbirleştirmesini değiştirerek LDL-C konsantrasyonlarını etkilediği bulunmuştur.[3] Ek olarak, 1p13.3 kromozomundaki genetik varyasyonların, SORT1gen ekspresyonunu ve LDL’nin hücresel alımını etkilediği, serum LDL düzeylerini ve dolayısıyla kardiyovasküler hastalık riskini doğrudan etkilediği gösterilmiştir.[13]
Farmakolojik ve Terapötik Modülatörler
Section titled “Farmakolojik ve Terapötik Modülatörler”Farmakolojik müdahaleler, özellikle kolesterol sentezi ve klirensi üzerindeki etkileri yoluyla düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyelerini doğrudan etkilemenin önemli bir yolunu sunar. Yaygın olarak reçete edilen bir ilaç sınıfı olan statinler, temel etkilerini karaciğerdeki kolesterol üretiminde yer alan önemli bir enzim olanHMG-CoA redüktazı inhibe ederek gösterir.[5]Bu enzimatik blokaj, hepatik kolesterol sentezinde bir azalmaya yol açar ve bu da hepatik LDL reseptörlerini yukarı regüle eder ve LDL partiküllerinin dolaşımdan uzaklaştırılmasını artırarak LDL-C’yi düşürür. Ayrıca, bezafibrat gibi diğer terapötik ajanların, hipertrigliseridemi gibi durumlarda lipoprotein anormalliklerini tersine çevirdiği ve dolaylı olarak plazma LDL-C konsantrasyonlarının modülasyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir.[14]
Lipid Taşınması ve Hücresel Kolesterol Homeostazisinin Dinamikleri
Section titled “Lipid Taşınması ve Hücresel Kolesterol Homeostazisinin Dinamikleri”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, lipid metabolizmasının önemli bir bileşenidir ve öncelikle kolesterolü karaciğerden vücuttaki periferik dokulara taşımaktan sorumludur.[12]Bu lipoproteinler, kolesterol esterleri ve trigliseritlerin hidrofobik bir çekirdeğinden, fosfolipitlerin, serbest kolesterolün ve apolipoproteinlerin hidrofilik bir kabuğuyla çevrili karmaşık partiküllerdir. Özellikle Apolipoprotein B (ApoB), bütünlüğü ve hücre alımını kolaylaştırmak için hücre yüzeylerindeki LDL reseptörlerine bağlanması için gerekli olan LDL’nin temel bir yapısal proteinidir.[8]Karaciğer, bu lipoproteinlerin sentezlenmesinde ve salınımının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynarken, çeşitli enzimler ve hücresel reseptörler, membran sentezi, steroid hormon üretimi ve diğer hayati hücresel fonksiyonlar için uygun kolesterol dağıtımını sağlayarak metabolizmalarını ve temizlenmelerini koordine eder.
Vücut, bir metabolik yollar ve düzenleyici geri bildirim döngüleri ağı aracılığıyla hassas bir kolesterol dengesi sağlar. Kolesterol sentezindeki kritik bir enzim, mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktazdır (HMGCR).[5] HMGCR’nin aktivitesi sıkı bir şekilde düzenlenir ve örneğin statinler tarafından inhibisyonu, endojen kolesterol üretimini azaltır, bu da LDL reseptörlerinin ekspresyonunun artmasına ve LDL’nin kan dolaşımından daha iyi temizlenmesine yol açar. Bu moleküler ve hücresel yollardaki bozulmalar, dolaşımda LDL kolesterol birikmesine yol açarak sistemik lipid homeostazını etkileyebilir.
LDL Kolesterol Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “LDL Kolesterol Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik faktörler, bir bireyin düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol konsantrasyonlarını ve genel lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynar. Lipid metabolizmasında yer alan temel proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, plazma lipid düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. Örneğin, trigliseridden zengin lipoproteinlerin ve bunların artıklarının metabolizması için kritik bir protein üreten apolipoprotein E (APOE) geni, normal plazma lipid ve lipoprotein varyasyonunu etkilediği bilinen polimorfizmler sergiler.[1] Benzer şekilde, HMGCRgeni içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği ve sonuç olarak LDL kolesterol düzeylerini etkilediği bulunmuştur.[3]Yapısal proteinlerin ötesinde, transkripsiyon faktörlerindeki ve enzimlerdeki genetik varyasyonlar da lipid metabolizmasını düzenler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritlerdeki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu da lipid özelliklerinin poligenik yapısını vurgulamaktadır.[2] Örneğin, yağ asidi oksidasyonunda yer alan genleri düzenleyen bir nükleer reseptör olan peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör alfa (PPARA) geni, plazma trigliserit ve apolipoprotein C-III konsantrasyonlarını etkilemek için yağ asitleriyle etkileşime girenPPARA-L162V gibi polimorfizmlere sahiptir.[15] Diğer bir ilgili gen olan PPAR-gamma2’nin, n-3 yağ asidi takviyesine serum triaçilgliserol yanıtını etkileyen bir Pro12Ala polimorfizmi vardır.[16]
Yüksek LDL Kolesterolün Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Yüksek LDL Kolesterolün Patofizyolojik Etkileri”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün yüksek seviyeleri, özellikle kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere çeşitli patofizyolojik süreçler için önemli bir risk faktörüdür. LDL partikülleri, özellikle yoğun elektronegatif düşük yoğunluklu lipoproteinler, arter duvarlarında biriktiğinde, oksitlenebilir ve aterosklerotik plakların oluşumuna katkıda bulunabilir.[9]Ateroskleroz olarak bilinen bu süreç, arterlerin sertleşmesine ve daralmasına yol açabilen kronik bir inflamatuar hastalıktır ve sonuçta koroner kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü ve inmeye neden olabilir.[4] Lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) adlı bir enzim, tercihen yoğun elektronegatif düşük yoğunluklu lipoproteinlerle ilişkilidir ve arter duvarı içindeki inflamatuar sürece katkıda bulunarak bunların modifikasyonunda rol oynar.[9] Lp-PLA2kütlesi ve aktivitesindeki varyasyonla ilişkili genetik lokuslar, koroner kalp hastalığı ile ilişkilendirilmiştir ve bu da hastalığın gelişimindeki önemini vurgulamaktadır.[17]Düzensiz LDL kolesterolün sistemik sonuçları, kardiyovasküler sistemin ötesine uzanır ve çeşitli organlar ve dokular üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilen genel lipid homeostazındaki bir bozulmaya işaret eder.
Çevresel Faktörler ve Genetik Yatkınlığın Lipid Düzenlemesindeki Etkileşimi
Section titled “Çevresel Faktörler ve Genetik Yatkınlığın Lipid Düzenlemesindeki Etkileşimi”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve diğer plazma lipidlerinin düzenlenmesi, bir bireyin genetik yapısı ile diyet de dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık bir etkileşimdir. n-3 çoklu doymamış yağ asitleri gibi diyet bileşenlerinin, spesifik genetik polimorfizmlerle etkileşime girerek lipid profillerini etkilediği gösterilmiştir. Örneğin, n-3 yağ asitleri plazma trigliserit ve apolipoprotein C-III konsantrasyonlarını etkileyebilir ve etkileriPPARA gibi genlerdeki polimorfizmler tarafından potansiyel olarak değiştirilebilir.[15]Bu, bir bireyin diyet müdahalelerine yanıtının genetik olarak yatkın olabileceğini ve yaşam tarzı değişikliklerinin lipid seviyelerini yönetmedeki etkinliğini etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Bu gen-çevre etkileşimleri, popülasyon düzeyinde gözlemlenen lipid konsantrasyonlarındaki ve hastalık duyarlılığındaki değişkenliğe katkıda bulunur. Lipid metabolizmasını yöneten homeostatik mekanizmalar, hem iç genetik sinyallere hem de dış çevresel ipuçlarına sürekli olarak uyum sağlamaktadır.PPARA ve PPAR-gamma2gibi temel biyomoleküllerin işlevleri de dahil olmak üzere bu karmaşık düzenleyici ağları anlamak, sağlıklı düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyelerini korumak ve ilgili patofizyolojik durumları önlemek için kişiselleştirilmiş stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.[16]
Kolesterol Biyosentezi ve Metabolik Düzenleme
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Metabolik Düzenleme”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerinin önemli bir bileşeni olan kolesterolün sentezi, öncelikle karaciğerde meydana gelen sıkı bir şekilde düzenlenmiş metabolik bir yoldur. Bu süreçteki önemli bir enzim, mevalonat sentezinin hız sınırlayıcı adımını katalize eden HMG-CoA redüktaz’dır (HMGCR). HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonların, kısmen ekson 13’ün alternatif uçbirleştirmesini etkileyerek, böylece enzim fonksiyonunu ve genel kolesterol akışını etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[3] HMGCR’nin aktivitesi aynı zamanda farmakolojik müdahale için birincil hedeftir; statinler, endojen kolesterol üretimini azaltmak ve ardından dolaşımdaki LDL kolesterolünü düşürmek için rekabetçi inhibitörler olarak işlev görür.[5] Bu metabolik düzenleme, hücresel kolesterol seviyelerinin HMGCR ekspresyonunu ve aktivitesini modüle ettiği karmaşık geri bildirim döngülerini içerir ve hücresel lipid homeostazını sağlar.
Lipoprotein İşlenmesi ve Reseptör Aracılıklı Klirens
Section titled “Lipoprotein İşlenmesi ve Reseptör Aracılıklı Klirens”LDL kolesterolün dinamik taşınması ve katabolizması, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) yoluna kritik olarak bağımlıdır. Başlıca apolipoprotein B-100 ile karakterize edilen LDL partikülleri, hepatositlerin yüzeyindekiLDLR’ye bağlanarak hücresel alım ve yıkım için reseptör aracılıklı endositozu başlatır.[18] Bu reseptör aktivitesi, özellikle proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir. PCSK9, LDLR’ye bağlanır ve lizozomal yıkım için hedefleyerek hücre yüzeyindeki mevcut reseptör sayısını azaltır ve transkripsiyon sonrası düzenleme yoluyla dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[19]Ayrıca, apolipoprotein E (APOE) polimorfizmi, lipoproteinlerin reseptörlere bağlanma afinitesini etkileyerek ve dolayısıyla klirenslerini etkileyerek normal plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunu belirlemede önemli bir rol oynar.[1] Daha düşük LDL seviyelerine yol açan PCSK9’daki genetik varyantlar da koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilendirilmiştir ve bu yolun terapötik önemini vurgulamaktadır.[20]
Lipid Homeostazının Genetik Belirleyicileri ve Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Homeostazının Genetik Belirleyicileri ve Transkripsiyonel Kontrolü”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere plazma lipit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik lokus belirlemiştir ve bu da lipit metabolizmasının poligenik yapısını göstermektedir.[2] Bu lokuslar genellikle sentezden taşınmaya ve katabolizmaya kadar lipit işlemenin çeşitli yönlerinde yer alan genlere işaret etmektedir. Örneğin, peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör alfa (PPARA) ve peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör gama 2 (PPAR-gamma2) gibi transkripsiyon faktörleri, yağ asidi oksidasyonu ve trigliserit metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu etkileyerek metabolik düzenlemenin merkezinde yer alır.[15] Bu genlerdeki PPARA-L162V veya PPAR-gamma2Pro12Ala gibi polimorfizmler, özellikle n-3 yağ asidi takviyesi gibi diyet faktörlerine yanıt olarak plazma trigliserit ve apolipoprotein C-III konsantrasyonlarını modüle edebilir ve genetik, diyet ve metabolik akış arasındaki karmaşık etkileşimi göstermektedir.[15]
Lipoprotein Modifikasyonu ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Lipoprotein Modifikasyonu ve Hastalık Patogenezi”Kantitatif seviyelerin ötesinde, lipoproteinlerin kalitesi ve modifikasyonu, hastalıkla ilgili kritik mekanizmalardır. Düşük yoğunluklu lipoproteinler, yoğun ve elektronegatif hale gelme gibi yapısal ve kompozisyonel değişikliklere uğrayabilir, bu da biyolojik özelliklerini değiştirir ve aterojenik özelliklerini artırır.[9]Bu modifiye LDL partikülleri, lipoproteinler içindeki okside fosfolipitleri hidrolize ederek pro-inflamatuar lizofosfatidilkolin ve okside yağ asitleri üreten bir enzim olan lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) gibi enzimlerle tercihli bir ilişki gösterir. Yüksek Lp-PLA2kütlesi ve aktivitesi, koroner kalp hastalığı riskinde artış ile ilişkilidir ve bu da arter duvarındaki yolak düzensizliğinde ve inflamatuar süreçlerdeki rolünü gösterir.[21] Lp-PLA2aktivitesini ve kütlesini etkileyen genetik lokuslar, sistemik önemini ve kardiyovasküler hastalık için terapötik bir hedef olarak potansiyelini daha da vurgulamaktadır.[17]
Genetik Yatkınlık ve Kardiyovasküler Risk
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kardiyovasküler Risk”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri, bir bireyin kardiyovasküler hastalıklara genetik yatkınlığının kritik bir göstergesidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dolaşımdaki LDL-C konsantrasyonlarını etkileyen ve böylece koroner arter hastalığı riskini etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır (CAD).[2], [4], [22] Bu genetik içgörüler, yüksek LDL-C’nin uzun vadeli etkilerini anlamaya önemli ölçüde katkıda bulunur ve genetik profillerine dayalı olarak erken ve agresif önleme stratejilerinden fayda görebilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.
HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi spesifik genetik varyasyonlar, LDL-C seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve ekson 13’ün alternatif uçbirleştirilmesi gibi süreçleri etkiler.[3] HMGCR geni, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı enzim olan HMG-CoA redüktazı ve statin ilaçlarının birincil hedefini kodlar.[5] Ayrıca, APOE’deki polimorfizmlerin normal plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunun belirlenmesinde rol oynadığı bilinmektedir; bu da LDL-C düzenlemesinin altında yatan karmaşık genetik yapının ve hastalık ilerlemesi için prognostik değerinin altını çizmektedir.[1]
Klinik Değerlendirme ve Yönetim
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Yönetim”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün klinik uygulamadaki yeri, tanısal fayda, kapsamlı risk değerlendirmesi ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için tedavi seçimini yönlendirme açısından bir köşe taşıdır. Yüksek LDL-C seviyeleri, iyi bilinen, değiştirilebilir bir risk faktörüdür ve klinisyenleri hastanın yaş, cinsiyet ve komorbiditeler gibi diğer faktörleri de içeren genel kardiyovasküler risk profilini değerlendirmeye yöneltir. Bu değerlendirme, risk sınıflandırması için çok önemlidir ve yoğun lipid düşürücü tedaviye ve yaşam tarzı müdahalelerine ihtiyaç duyan yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlar.[2], [4], [22]İlk tanılamanın ötesinde, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün sürekli olarak izlenmesi, tedavi yanıtını değerlendirmek ve terapötik rejimleri ayarlamak için gereklidir. Örneğin, statinler veya diğer lipid düşürücü ajanlarla hedef LDL-C seviyelerine ulaşmak, gelecekteki kardiyovasküler olay riskini azaltmak için hiperlipideminin yönetiminde birincil hedeftir. LDL-C’nin düzenli olarak değerlendirilmesi, klinisyenlerin hastalığın ilerlemesini veya gerilemesini izlemesine, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını uygulamasına ve önleme stratejilerinin uzun vadeli olumsuz sonuçları etkili bir şekilde azaltmasını sağlamasına olanak tanır.
Kompleks Lipoprotein Fenotipleri ve Komorbiditeler
Section titled “Kompleks Lipoprotein Fenotipleri ve Komorbiditeler”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün klinik önemi, çeşitli lipoprotein alt tipleri ve kardiyovasküler riski karmaşıklaştırabilen ilgili durumlarla olan ilişkisini anlamaya kadar uzanmaktadır. Örneğin, yoğun elektronegatif düşük yoğunluklu lipoproteinler, tercihen lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) ile ilişkili olan LDL-C’nin bir alt fraksiyonudur; bu enzim, arter duvarındaki inflamatuar süreçlerde rol oynar.[9] Lp-PLA2kütlesi ve aktivitesi ile ilişkili genetik lokuslar, koroner kalp hastalığı ile ilişkilendirilmiştir ve bu da spesifik LDL alt tiplerinin aterogeneze farklı şekilde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[17]Ayrıca, LDL’ye yapısal olarak benzeyen lipoprotein(a) (Lp(a)) gibi diğer lipoprotein partikülleri, bağımsız risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. YüksekLp(a)konsantrasyonları, önemli karotis arteri stenozu ve diğer koroner veya periferik vasküler hastalık formları ile ilişkilendirilmiştir.[23]Bu ilişkiler, örtüşen metabolik ve inflamatuar durumları olan hastalarda daha nüanslı bir risk değerlendirmesi için lipoprotein fenotiplerinin tüm spektrumunu ve bunların yüksek duyarlıklı C-reaktif protein (hs-CRP) gibi diğer biyobelirteçlerle olan etkileşimlerini dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.[21]
Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin kolesterolü yüksek. Bu benim de kesinlikle yüksek kolesterolüm olacağı anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ailemin kolesterolü yüksek. Bu benim de kesinlikle yüksek kolesterolüm olacağı anlamına mı geliyor?”Kesinlikle öyle olmak zorunda değil, ancak riskinizi artırır. Genleriniz, vücudunuzun kolesterolü nasıl işlediğinde önemli bir rol oynar ve birçok genetik faktör LDL seviyelerini etkiler. Bununla birlikte, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri de büyük bir etkiye sahiptir, bu nedenle riskinizi yönetmek için hala proaktif adımlar atabilirsiniz.
2. Kardeşim neden yüksek LDL’ye sahipken, benzer yiyecekler yesek bile ben sahip değilim?
Section titled “2. Kardeşim neden yüksek LDL’ye sahipken, benzer yiyecekler yesek bile ben sahip değilim?”Aile üyeleri arasında bile, kolesterol seviyelerini etkileyen genetik farklılıklar olabilir. APOE ve LDLR gibi genlerin bireyler arasında farklılık gösterdiği ve vücudunuzun kolesterolü ne kadar verimli işlediğini etkileyebileceği bilinmektedir; bu da benzer diyetlere ve ortamlara rağmen farklı sonuçlara yol açabilir.
3. Sağlıklı besleniyorum ve düzenli egzersiz yapıyorum. Neden “kötü” kolesterolüm hala yüksek?
Section titled “3. Sağlıklı besleniyorum ve düzenli egzersiz yapıyorum. Neden “kötü” kolesterolüm hala yüksek?”Bu sinir bozucu olabilir, ancak genetik, LDL kolesterol seviyelerinizde önemli bir rol oynar. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla bile, bazı kişilerin HMGCR veya APOB gibi genlerdeki varyasyonlar gibi genetik yatkınlıkları vardır ve bu da onları daha yüksek LDL’ye yatkın hale getirir. Bu nedenle bazı kişilerin bunu yönetmelerine yardımcı olmak için statinler gibi ilaçlara ihtiyacı olabilir.
4. Ailemin geldiği yer yüksek LDL riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Ailemin geldiği yer yüksek LDL riskimi etkiler mi?”Evet, atalarınızın kökeni riskinizi etkileyebilir. LDL kolesterol genetiği üzerine yapılan araştırmaların çoğu Avrupa kökenli kişilere odaklanmıştır ve genetik varyasyonlar popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Bu, belirli risk faktörlerinin ve etkilerinin etnik kökeninize bağlı olarak değişebileceği anlamına gelir.
5. Doktorlar Neden Kolesterol Testinden Önce Her Zaman Aç Kalmamı Söylüyor?
Section titled “5. Doktorlar Neden Kolesterol Testinden Önce Her Zaman Aç Kalmamı Söylüyor?”Doktorlar genellikle aç kalmanızı ister çünkü LDL kolesterolü ile kalp hastalığı arasındaki ilişkiyi ve sahip olduğumuz genetik bilgileri gösteren araştırmaların çoğu, açlık sonrası alınan ölçümlere dayanmaktadır. Bu standart yaklaşım, tutarlı ve karşılaştırılabilir sonuçlar elde etmeye yardımcı olur, ancak açlık olmayan durumlarda LDL düzenlemesi hakkında daha az şey bildiğimiz anlamına gelir.
6. Kolesterol testim gelecekteki riskim hakkında önemli bir şeyi kaçırabilir mi?
Section titled “6. Kolesterol testim gelecekteki riskim hakkında önemli bir şeyi kaçırabilir mi?”Evet, bu mümkün. Standart bir test harika bir gösterge olsa da, LDL kolesterolün genetik etkilerine dair mevcut anlayışımız hala gelişmektedir. Henüz keşfedilmemiş, “kayıp kalıtılabilirliğe” ve genel risk resminize katkıda bulunan, nadir varyantlar ve karmaşık etkileşimler de dahil olmak üzere muhtemelen daha birçok genetik faktör bulunmaktadır.
7. Statin kullanırsam, LDL kolesterolümü düşürmeme nasıl yardımcı olurlar?
Section titled “7. Statin kullanırsam, LDL kolesterolümü düşürmeme nasıl yardımcı olurlar?”Statinler, vücudunuzun kolesterol üretimi için çok önemli olan HMG-CoA redüktaz adlı bir enzimi hedef alarak çalışır. Statinler bu enzimi inhibe ederek karaciğerinizin ürettiği kolesterol miktarını azaltır, bu da kanınızdaki dolaşımdaki “kötü” LDL kolesterol seviyelerini düşürür.
8. Egzersiz, yüksek LDL’li güçlü bir aile öyküsünün üstesinden gerçekten gelebilir mi?
Section titled “8. Egzersiz, yüksek LDL’li güçlü bir aile öyküsünün üstesinden gerçekten gelebilir mi?”Egzersiz ve sağlıklı bir yaşam tarzı inanılmaz derecede önemlidir ve güçlü bir aile öyküsü olsa bile LDL kolesterolünüzü yönetmenize önemli ölçüde yardımcı olabilir. Genetik, başlangıç seviyenize önemli ölçüde katkıda bulunsa da, tutarlı sağlıklı alışkanlıklar vücudunuzun kolesterolü nasıl işlediğini olumlu yönde etkileyebilir ve potansiyel olarak kalıtsal riskin bir kısmını azaltabilir.
9. Öğün atlamak, örneğin kahvaltı, LDL seviyelerimi etkiler mi?
Section titled “9. Öğün atlamak, örneğin kahvaltı, LDL seviyelerimi etkiler mi?”LDL hakkındaki mevcut genetik anlayışımız, öncelikle “açlık kan lipit fenotiplerine” dayanmaktadır. Bu, genetiğin açlık dışı durumlarda LDL’yi nasıl düzenlediğini veya öğün zamanlamasının seviyeleriniz üzerindeki genetik etkiyi önemli ölçüde değiştirip değiştirmediğini tam olarak anlamadığımız anlamına gelir. Günlük yeme alışkanlıkları ve bunların etkisi üzerine daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
10. Bazı insanlar ne yerlerse yesinler neden hiç yüksek LDL almıyor gibi görünüyor?
Section titled “10. Bazı insanlar ne yerlerse yesinler neden hiç yüksek LDL almıyor gibi görünüyor?”Bazı bireyler, genetik olarak doğal olarak daha düşük LDL kolesterol seviyelerine sahip olmaya yatkındır. Vücutlarının kolesterolü daha verimli bir şekilde işlemesini veya temizlemesini sağlayan LDLR veya APOEgibi genlerde faydalı varyantlara sahip olabilirler, bu da onları diyet etkilerine karşı daha az duyarlı hale getirir ve sağlıklı seviyeleri zahmetsizce korumalarını sağlar.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Sing, C. F., and J. Davignon. “Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation.”Am J Hum Genet, vol. 37, 1985, pp. 268–285.
[2] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[3] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078–2084.
[4] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008 Feb;40(2):161-9.
[5] Istvan, E. S., and J. Deisenhofer. “Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase.” Science, vol. 292, 2001, pp. 1160–1164.
[6] Cupples, L. Adrienne, et al. “The Framingham Heart Study 100K SNP Genome-Wide Association Study Resource: Overview of 17 Phenotype Working Group Reports.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S1.
[7] Ferrucci L, et al. Common variation in the beta-carotene 15,15’-monooxygenase 1 gene affects circulating levels of carotenoids: a genome-wide association study. Am J Hum Genet. 2009 Feb 13;84(2):123-33.
[8] Ordovas, J. M., et al. “Enzyme-linked immunosorbent assay for human plasma apolipoprotein B.”J Lipid Res, vol. 28, 1987, pp. 1216–1224.
[9] Yang, C. Y., and H. J. Pownall. “Dynamics of dense electronegative low density lipoproteins and their preferential association with lipoprotein phospholipase A2.”J Lipid Res, vol. 48, 2007, pp. 348–357.
[10] Deelen, J., et al. “Genome-wide association study identifies a single major locus contributing to survival into old age; the APOE locus revisited.” Aging Cell, vol. 10, no. 3, 2011, pp. 467–78.
[11] Burstein, M., and J. Samaille. “On a rapid determination of the cholesterol bound to the serum alpha- and beta-lipoproteins.” Clin Chim Acta, vol. 5, 1960, p. 609.
[12] Friedewald, W. T., et al. “Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge.”Clin Chem, vol. 18, 1972, pp. 499–502.
[13] Linsel-Nitschke, P., et al. “Genetic variation at chromosome 1p13.3 affects sortilin mRNA expression, cellular LDL-uptake and serum LDL levels which translates to the risk of coronary artery disease.”Atherosclerosis, 2009.
[14] Eisenberg, S., et al. “Abnormalities in very low, low and high density lipoproteins in hypertriglyceridemia. Reversal toward normal with bezafibrate treatment.” J Clin Invest, vol. 74, 1984.
[15] Rudkowska, I. “Fatty acids interact with the PPARA-L162Vpolymorphism to affect plasma triglyceride and apolipoprotein C–III concentrations in the Framingham Heart Study.”J Nutr, vol. 135, 2014, pp. 397–403.
[16] Lindi, V., et al. “Impact of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma2 gene on serum triacylglycerol response to n-3 fatty acid supplementation.” Mol Genet Metab, vol. 79, 2003, pp. 52–60.
[17] Grallert, H., et al. “Eight genetic loci associated with variation in lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity and coronary heart disease: meta-analysis of genome-wide association studies from five community-based studies.”Eur Heart J, 2011.
[18] Maxwell, K. N., et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069–2074.
[19] Park, Seung-Won, et al. “Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver.”Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 49, 2004, pp. 50630–50638.
[20] Cohen, Jonathan C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”New England Journal of Medicine, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264–1272.
[21] Ballantyne, Christie M., et al. “Lipoprotein-associated phospholipase A2, High-sensitivity C-reactive Protein, and Risk for Incident Coronary Heart Disease in Middle-aged Men and Women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.”Circulation, vol. 109, no. 7, 2004, pp. 837–842.
[22] Sandhu, Manjinder S., et al. “LDL-cholesterol concentrations: a genome-wide association study.” Lancet, vol. 371, no. 9613, 2008, pp. 483–491.
[23] Ober, Carole, et al. “Genome-wide Association Study of Plasma Lipoprotein(a) Levels Identifies Multiple Genes on Chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 4, 2009, pp. 777–787.