Karaciğer Yağı
Karaciğer yağı, diğer adıyla hepatik steatoz, karaciğer hücreleri (hepatositler) içinde, başta trigliseritler olmak üzere aşırı lipit birikimi anlamına gelir. Karaciğerde az miktarda yağ bulunması normal olsa da, aşırı birikim çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir. Bu durum, modern yaşam tarzları ve metabolik bozukluklarla sıklıkla ilişkilendirilen, dünya çapında artan bir endişe kaynağıdır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Karaciğer, yağ asitleri ve trigliseritlerin sentezi, depolanması ve yıkımı dahil olmak üzere lipid metabolizmasında merkezi bir rol oynar. Yağ asidi alımı, sentezi, oksidasyonu ve ihracı arasındaki denge bozulduğunda, karaciğerde yağ birikebilir. Genetik faktörler, bir bireyin karaciğerde yağ birikimine yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, lipid metabolizmasında yer alan genlerdeki yaygın varyantlar, PNPLA3(patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren 3) gibi, artan karaciğer yağı ve ilgili durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] PNPLA3, hem enerji mobilizasyonunda hem de lipid depolamasında rol oynayan, karaciğerde eksprese edilen fosfolipaz aktivitesine sahip bir proteindir.[1] Trigliserit katabolizmasını etkileyen GCKR(glukokinaz düzenleyici protein) gibi diğer genler ve hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını düzenleyenHNF4A (hepatosit nükleer faktör 4 alfa) ve HNF1A (hepatosit nükleer faktör 1 alfa) gibi transkripsiyon faktörleri de karaciğerin metabolik fonksiyonlarında rol oynar ve yağ birikimini etkileyebilir.[1], [2] Ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizleri, belirli genetik varyantların karaciğer dokusundaki yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyebileceğini ve dolayısıyla lipid metabolizmasını etkileyebileceğini göstermiştir.[2] Örneğin, FADS1-FADS2 genleri, yağ asidi sentezi için önemli olan desatürazları kodlar.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Aşırı karaciğer yağı, basit steatozdan alkolsüz steatohepatite (NASH) kadar uzanan ve fibrozis, siroz ve karaciğer yetmezliğine ilerleyebilen bir dizi durumun spektrumu olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) karakteristik bir belirtisidir. NAFLD, dünya genelinde en yaygın kronik karaciğer hastalığıdır ve obezite, tip 2 diyabet, dislipidemi (anormal lipid düzeyleri) ve hipertansiyon dahil olmak üzere metabolik sendromla yakından ilişkilidir. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve gama-glutamiltransferaz (GGT) gibi karaciğer enzimlerinin yükselmiş plazma düzeyleri, sıklıkla karaciğer hasarının göstergeleri olarak kullanılır ve genetik varyantlar bu düzeyleri etkileyebilir.[1] Örneğin, PNPLA3’teki rs2281135 gibi spesifik varyantlar, yükselmiş ALT düzeyleri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[1]Karaciğer yağının genetik temellerini anlamak, NAFLD ilerlemesi ve koroner kalp hastalığı dahil olmak üzere ilişkili komplikasyonların gelişimi açısından daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemede yardımcı olur.[4], [5]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Karaciğer yağlanması ve NAFLD’nin artan yaygınlığı, önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Dünya genelinde obezite ve tip 2 diyabet oranlarının artmasıyla, karaciğer yağlanması ile ilişkili hastalıkların yükünün artması beklenmektedir. Bu durum, tarama, teşhis ve komplikasyonların uzun vadeli yönetimi ihtiyacı nedeniyle sağlık sistemlerini etkilemektedir. Toplumsal bir bakış açısıyla, karaciğer yağlanmasına katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, etkili önleme stratejileri, halk sağlığı kampanyaları ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için çok önemlidir. Diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı müdahaleleri, başlıca tedavi yöntemleridir; ancak genetik bilgiler bu önerileri kişiselleştirmeye yardımcı olabilir ve erken müdahaleden veya yeni tedavi stratejilerinden en çok fayda görecek bireyleri belirleyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Sunulan bulgular, öncelikli olarak genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizlerden elde edilmiş olup, doğası gereği metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Kohortlar arasında analizleri standardize etmek için çaba gösterilmiş olsa da, genotipleme platformlarındaki, kalite kontrol protokollerindeki ve imputasyon stratejilerindeki farklılıklar hafif tutarsızlıklar ortaya çıkarabilir (.[1] ). Genetik ilişkilendirmeleri tespit etme gücü, örneklem büyüklüğü ve çoklu testin kapsamından etkilenir; bazı çalışmalar, kısmi genetik kapsama nedeniyle mütevazı etkileri tanımlama veya önceki bulguları tekrarlama konusunda sınırlı güce sahip olduklarını kabul etmektedir (.[6] ). Sonuç olarak, bazı ilişkilendirmeler, istatistiksel anlamlılığa rağmen, yanlış pozitifleri temsil edebilir ve biyolojik uygunluklarını doğrulamak için bağımsız kohortlarda titiz bir tekrarlama ve fonksiyonel doğrulama gerektirebilir (.[6] ).
Ayrıca, özellikle HapMap Faz II verilerine dayalı impute edilmiş genotiplere güvenilmesi, belirli bir belirsizlik derecesi ortaya çıkarmaktadır. İmpute edilmiş SNP’ler için katı kriterler uygulanmış olsa da (örneğin, posterior olasılık skoru >0,90, yüksek bilgi içeriği, MAF >0,01), imputasyonun doğruluğu değişebilir ve vekil SNP’ler için kullanılan korelasyonlar, özellikle HapMap CEU gibi referans panellerinden türetildiğinde, tüm çalışma popülasyonlarında bağlantı dengesizliği kalıplarını mükemmel bir şekilde yansıtmayabilir (.[3] ). Bu durum, nedensel varyantların kesin olarak tanımlanmasını ve bulguların aktarılabilirliğini etkileyebilir. Popülasyon stratifikasyonunu azaltmak için genomik kontrol düzeltmesi uygulanmış olsa da, etki büyüklüğü tahminlerini ve genetik katkıların genel yorumunu potansiyel olarak etkileyebilecek kalıntı karıştırıcı faktörler tamamen dışlanamaz (.[5] ).
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Değişkenliği
Section titled “Fenotipik Tanım ve Ölçüm Değişkenliği”Çalışmalar, karaciğer yağıyla dolaylı olarak ilişkili olan metabolik sağlığın göstergeleri olarak, karaciğer enzimlerinin (örn., AST, ALT, GGT, ALP) plazma düzeylerini ve çeşitli lipid profillerini (örn., LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) öncelikli olarak incelemiştir. Bu karaciğer enzimleri ve lipidlerin ortalama düzeyleri, demografik farklılıklara ve analiz tekniklerindeki metodolojik varyasyonlara bağlı olarak farklı popülasyonlar arasında değişiklik göstermiştir (.[1] ). Fenotip tanımındaki ve ölçüm protokollerindeki, yaş, cinsiyet ve diğer kovaryatlar için farklı ayarlamalar dahil olmak üzere bu tür bir heterojenite, ilişkilendirme sonuçlarında değişkenliğe yol açabilir ve çalışmalar arasında doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırabilir (.[2] ).
Ek olarak, bazı kohortlarda lipid düşürücü tedavi alan bireylerin dışlanması, karıştırıcı faktörleri önlemek için gerekli olsa da, tanımlanan genetik etkilerin öncelikli olarak tedavi edilmemiş popülasyonlardaki ilişkilendirmeleri yansıttığı ve bu tür tedaviler gören bireylere doğrudan uygulanabilirliği sınırladığı anlamına gelir (.[2] ). Tersine, lipid düşürücü tedaviye ilişkin bilginin mevcut olmadığı veya dikkate alınmadığı çalışmalarda, ilaç kullanımından kaynaklanan kalıntı karıştırıcı faktör potansiyeli bulunmaktadır (.[2] ). Bu hususlar, büyük ölçekli genetik çalışmalarda fenotipleri standardize etmenin karmaşıklığını vurgulamakta ve bulguların gerçek karaciğer yağ birikimiyle ilişkili olarak dikkatli yorumlanması gerekliliğinin altını çizmektedir.
Genellenebilirlik ve Çevresel Kontekst
Section titled “Genellenebilirlik ve Çevresel Kontekst”Çalışma kohortlarının demografik bileşiminden kaynaklanan önemli bir kısıtlama bulunmaktadır; zira bu kohortlar ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktaydı (.[5] ). Bazı çalışmalar replikasyon için Hint Asyalı popülasyonları dahil etse de, diğer Avrupa dışı köken gruplarının ana bileşenler analizi yoluyla dışlanması, bu genetik ilişkilendirmelerin farklı küresel popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır (.[5] ). Genetik mimari ve allel frekansları farklı köken grupları arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da Avrupa popülasyonlarından elde edilen bulguların diğer etnik kökenlerde doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmektedir.
Ayrıca, çalışmalar genellikle gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmalar yürütmemiştir; bu etkileşimler karmaşık özelliklerin tam etiyolojisini anlamak için kritik öneme sahiptir. Genetik varyantların, diyet, yaşam tarzı ve komorbiditeler gibi çevresel faktörlerin etkilerini potansiyel olarak modüle etmesiyle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği bilinmektedir (.[7] ). Bu tür analizlerin yokluğu, potansiyel gen-çevre karıştırıcı faktörlerinin büyük ölçüde araştırılmamış kaldığı anlamına gelmekte, çevresel faktörlerin değişmiş karaciğer enzimi veya lipid seviyelerine ve dolayısıyla karaciğer yağına yönelik genetik yatkınlıkları nasıl değiştirebileceğine dair anlayışımızda boşluklar bırakmaktadır.
Açıklanamayan Değişkenlik ve Fonksiyonel Boşluklar
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Fonksiyonel Boşluklar”Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantların toplu katkısı, lipid seviyeleri gibi özellikler için toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır; bir çalışma, toplam değişkenliğin sadece %6’sının açıklandığını bildirmiştir (.[3]). Bu “eksik kalıtım”, bu özellikler üzerindeki ve dolaylı olarak karaciğer yağı üzerindeki genetik etkilerin önemli bir kısmının hala keşfedilmediğini düşündürmektedir. Bu durum, nadir varyantların etkilerinden, karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerinden ya da mevcut GWAS tasarımlarıyla yakalanamayan epigenetik faktörlerden kaynaklanabilir.
Dahası, belirli SNP’lerle ilişkiler tanımlanmış olsa da, kesin nedensel varyantlar genellikle tanımlanamamış kalmaktadır ve birçok durumda, bu genetik lokusları gözlemlenen fenotiplere bağlayan fonksiyonel mekanizmalar yetersiz anlaşılmıştır (.[3] ). Yeni tanımlanmış birçok lokus için, insanlardaki yakın genlerin işlevi büyük ölçüde karakterize edilmemiştir, bu da daha fazla fonksiyonel çalışma gerektiren kritik bir bilgi boşluğunu vurgulamaktadır. Nedensel varyantları tanımlamak ve gen ekspresyonu üzerindeki potansiyel cis-etkili düzenleyici etkiler de dahil olmak üzere biyolojik rollerini açıklığa kavuşturmak, bu genetik keşifleri klinik olarak anlamlı içgörülere ve terapötik hedeflere dönüştürmek için elzemdir (.[2] ).
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin değişmiş lipid metabolizmasına ve karaciğer yağ birikimine olan yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Birçok gen ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), bu karmaşık özelliklere anahtar katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır. Bu varyantlar, vücutta, özellikle karaciğerde, yağların sentezi, yıkımı veya taşınmasında yer alan enzimlerin, taşıyıcıların veya düzenleyici proteinlerin aktivitesini sıklıkla etkiler.
Karaciğer yağ birikiminde en önemli genlerden biri, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran protein olan patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3’ü kodlayan PNPLA3’tür. rs738409 (Ile148Met) ve rs2294918 (Lys434Glu) gibi varyantlar, gen regülasyonunu etkileyebilen nonsinonim SNP’lerdir; rs738409 ise artmış karaciğer yağı ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu gen, yağ dokusunda ve karaciğerde hem enerji mobilizasyonu hem de lipid depolaması için hayati öneme sahiptir; mRNA ekspresyonu obez bireylerde artmıştır.[1] PNPLA3 içinde yer alan rs6006460 varyantı, protein fonksiyonunu ve lipid damlacığı metabolizmasını potansiyel olarak değiştirerek hepatik steatoz için genetik yatkınlığa ayrıca katkıda bulunmaktadır.
Apolipoprotein E’yi kodlayanAPOEgeni, lipid metabolizması için temeldir ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyen bir gen kümesinin parçasıdır.[4] APOE’nin yaygın bir alleli olan rs429358 varyantı, kolesterol taşınımı ve metabolizması üzerindeki etkisiyle iyi bilinir; hem LDL hem de toplam kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyerek karaciğer yağ birikimini de etkiler. Başka bir kritik düzenleyici, karaciğerde glikoz ve lipid homeostazında rol oynayanGCKRveya glukokinaz regülatörüdür.GCKR’deki rs1260326 varyantı, karaciğerde sentezlenen bir trigliserit katabolizması inhibitörü olan APOC-III konsantrasyonlarını kısmen artırarak yüksek trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Bu varyant, plazma lipid profillerinin anahtar bir belirleyicisidir ve sürekli olarak artmış dislipidemi riskiyle ilişkilendirilmiştir.[4] Diğer genler ve varyantları da karaciğer yağ regülasyonunun karmaşık ağına katkıda bulunur. Örneğin, TRIB1AL, TRIB1’in yakınındaki bir bölgede yer alan rs112875651 varyantını içerir. TRIB1 (Tribbles Homolog 1), lipid metabolizmasını etkileyen bir psödokinazdır; bu bölgedeki rs17321515 gibi varyantlar, daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterol ve daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkilidir.[2] rs112875651 doğrudan TRIB1AL’i etkilerken, daha geniş etkileri TRIB1’in hepatik lipid sentezini ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanmasını düzenlemedeki rolü ile uyumludur.SLC39A8 (rs13107325 ), TM6SF2 (rs58542926 ), GPAM (rs10787429 , rs11446981 ), SUGP1 (rs188247550 ), MTARC1 (rs2642438 ) ve ADH1B (rs1229984 ) genlerindeki varyantlar, yağ asidi sentezi ve trigliserit oluşumundan alkol metabolizmasına kadar uzanan lipid ve karaciğer metabolizmasının çeşitli yönlerinde de rol oynamaktadır; bunların hepsi karaciğer yağ içeriğini dolaylı veya doğrudan etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Karaciğer Yağının Tanımlanması ve İlişkili Hepatik Terminoloji
Section titled “Karaciğer Yağının Tanımlanması ve İlişkili Hepatik Terminoloji”Karaciğer yağı, karaciğer hücrelerinin içinde yağ birikimini ifade eder. Sağlanan çalışmalar, ‘karaciğer yağı’ birikiminin kendisi için hassas, evrensel olarak benimsenmiş operasyonel bir tanım veya doğrudan tanı kriterleri sunmasa da, karaciğer sağlığı ve fonksiyonunu gösteren belirteçleri kapsamlı bir şekilde araştırmaktadırlar. Aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), gama-glutamiltransferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP)) gibi ‘karaciğer enzimleri’ anahtar terimleri, hepatik durumu anlamak için merkezi öneme sahiptir.[1] Bu enzimler, ‘karaciğer fonksiyonu’ ve ‘karaciğer hastalıklarına yatkınlık’ için ‘biyobelirteç’ olarak kabul edilir.[6]Buna alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlar veya diğer karaciğer hasarı türleri de dahildir.[1]‘Karaciğer yağı’nın varlığı, bu enzimatik belirteçlerdeki değişikliklerle kavramsal olarak bağlantılı olup, potansiyel bir altta yatan hepatik patolojiyi düşündürmektedir.
Hepatik Durumu Değerlendirmeye Yönelik Ölçüm Yaklaşımları ve Kriterleri
Section titled “Hepatik Durumu Değerlendirmeye Yönelik Ölçüm Yaklaşımları ve Kriterleri”Karaciğer sağlığı göstergelerinin kantitatif değerlendirmesi, popülasyon bazlı çalışmalarda rutin olarak kantitatif özellikler olarak analiz edilen AST, ALT, GGT ve ALP dahil olmak üzere karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerinin ölçülmesine esas olarak dayanmaktadır.[6]Bu ölçümler, karaciğer sağlığını değerlendirmek ve metabolik özellikleri belirlemek için kritik öneme sahiptir. İlgili metabolik parametreler için kullanılan metodolojiler arasında glikoz, total kolesterol, HDL ve trigliseritler için enzimatik yöntemler; insülin için radyoimmünoassayler; ve C-reaktif protein için immünoenzimometrik testler bulunmaktadır.[3] Karaciğer enzimi testlerinin ortalama seviyelerinin demografik ve metodolojik test farklılıkları nedeniyle değişebileceğini belirtmek önemlidir; bu durum, genotipleme kalite kontrolü ve enzim seviyesi analizleri için çalışmaya özgü kriterleri gerektirmektedir.[1] Bu analizler için kan örnekleri, metabolik parametrelerin doğru değerlendirilmesini sağlamak amacıyla genellikle bir gece açlık sonrası toplanır.[2]
Karaciğer Sağlığı Belirteçlerinin Sınıflandırması ve Klinik Önemi
Section titled “Karaciğer Sağlığı Belirteçlerinin Sınıflandırması ve Klinik Önemi”Sağlanan bağlamda ‘karaciğer yağlanması’ şiddeti için resmi, evrensel olarak kabul görmüş bir sınıflandırma sistemi açıkça detaylandırılmamış olsa da, karaciğer enzimlerinin (AST, ALT, GGT, ALP) seviyeleri, karaciğer sağlığı ve potansiyel patolojinin önemli, boyutsal olarak değerlendirilen göstergeleri olarak hizmet etmektedir.[1]Bu enzimlerin yüksek seviyeleri klinik olarak önemlidir ve sıklıkla karaciğer hasarı veya hastalık süreçlerini düşündürür. Örneğin, karaciğer gen ekspresyonu ve gelişimi için kritik olan bir hepatik nükleer faktör olanHNF1A’daki mutasyonlar, sıklıkla karaciğer enzimlerinin yükselmesiyle birlikte görülen hepatik adenomlar gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Bu durum, bu biyobelirteçlerin faydasını sadece karaciğer testlerini yorumlamada değil, aynı zamanda çeşitli karaciğer patolojilerine genetik yatkınlığı olan bireyleri belirlemede de vurgulamaktadır. Genetik varyantlar ile NAFLD gibi spesifik karaciğer hastalıkları veya alkol, viral, otoimmün veya toksin kaynaklı karaciğer hasarı arasındaki ilişkiyi analiz etmek için daha fazla araştırma gereklidir.[1]
Biyokimyasal Belirteçler ve Subklinik Bulgular
Section titled “Biyokimyasal Belirteçler ve Subklinik Bulgular”Karaciğer yağı, genellikle alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlarla ilişkili olup, erken evrelerinde belirgin klinik belirti veya semptomlar olmaksızın sıkça ortaya çıkar, bu da onu birçok birey için subklinik bir durum haline getirir. Ancak, varlığı, karaciğer enzimlerinin, özellikle alanin aminotransferaz (ALT), gamma-glutamiltransferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi enzimlerin yüksek plazma seviyeleriyle gösterilebilir.[1] Bu enzimler tipik olarak kinetik yöntemler kullanılarak ölçülür ve ortalama seviyeleri, demografik faktörler ve analiz metodolojileri nedeniyle farklı popülasyonlar arasında değişebilir, bu da doğru yorumlama için çalışmaya özgü kriterleri gerektirir.[1], [6]Aspartat aminotransferaz (AST) da bir karaciğer enzimi olmasına rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, plazma seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkili genetik varyantları tutarlı bir şekilde tanımlayamamıştır.[1] Ayrıca, GPLD1’in yüksek serum seviyeleri ve hepatik mRNA ekspresyonu, NAFLD olan bireylerde gözlenmiştir ve bu durum için potansiyel bir biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Fenotipik Heterojenite”Karaciğerde yağ birikimine yatkınlık ve ilişkili metabolik profiller, genetik faktörler ve çevresel etkileşimlerin karmaşık bir etkileşimiyle önemli bireyler arası farklılık gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karaciğer yağ metabolizmasıyla içsel olarak bağlantılı olan karaciğer enzimleri ve çeşitli lipid bileşenlerinin plazma düzeylerini etkileyen birden fazla genetik lokus tanımlamıştır.[1], [2] Örneğin, insan karaciğerinde baskın olarak ifade edilen HNF1A gibi genlerdeki varyantlar, hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişiminde kritik bir rol oynamakta olup, mutasyonlar potansiyel olarak yüksek karaciğer enzimlerine yol açabilir.[1] Benzer şekilde, ALPL lokusu ALP düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve GCKR (rs1260326 ), PLTP (rs7679 ) ve LIPC gibi genler, trigliserit ve HDL kolesterol düzeylerini modüle etmede rol oynayarak çeşitli metabolik fenotiplere katkıda bulunur.[1], [2] Yağ asidi düzeylerini etkileyen FADS1 polimorfizmlerinden etkilenenler gibi bu genetik olarak belirlenmiş metabotipler, bir bireyin karaciğer sağlığıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli fenotiplere yatkınlığını değiştirebilir.[8]
Tanısal ve Prognostik Çıkarımlar
Section titled “Tanısal ve Prognostik Çıkarımlar”Karaciğer enzimi ve lipid profillerinin değerlendirilmesi, karaciğer yağlanması riski taşıyan veya bu durumla başvuran bireylerin belirlenmesinde önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir. ALT, GGT veya ALP düzeylerindeki sürekli yükselmeler, NAFLD dahil olmak üzere altyatan karaciğer patolojileri için ileri araştırmayı gerektiren önemli göstergeler olarak hizmet eder.[1] Genetik çalışmalarla karaciğer enzimi düzeylerini etkilediği belirlenen genler, NAFLD, alkol kaynaklı, viral, otoimmün veya toksin kaynaklı karaciğer hasarı gibi çeşitli karaciğer hastalıklarına yatkınlık için aday olarak kabul edilmekte olup, tanısal önemlerini vurgulamaktadır.[1]Ayrıca, total kolesterol, LDL, HDL, trigliseritler ve VLDL ölçümlerini içeren kapsamlı lipid profilleme, metabolik sağlığın daha geniş bir resmini sunar; artanAPOC-III konsantrasyonları (GCKR varyantları ile ilişkili) veya değişmiş HDL düzeyleri (LIPC varyantları ile bağlantılı) gibi spesifik anormallikler, karaciğer yağlanması ve bunun ilerlemesi için klinik korelatlar olarak hizmet eder.[2], [9] Bu objektif ölçümler, bireyin genetik arka planı ve demografik faktörleri bağlamında yorumlandığında, karaciğer yağlanmasıyla ilişkili durumların erken teşhisi, ayırıcı tanısı ve uzun vadeli prognozunun izlenmesi için kritik öneme sahiptir.
Genetik Duyarlılık ve Lipid Metabolizması Yolları
Section titled “Genetik Duyarlılık ve Lipid Metabolizması Yolları”Karaciğer yağ birikimi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve çok sayıda yaygın genetik varyantın genel riske katkıda bulunduğu poligenik bir mimariyi yansıtır.[2] Bu genetik faktörler, metabolik özelliklerdeki toplam değişkenliğin yaklaşık %6’sını açıklamakta olup, her biri küçük etkiye sahip birçok varyantın veya potansiyel olarak daha büyük etkilere sahip nadir varyantların karmaşık bir etkileşimini göstermektedir.[3] Lipid metabolizması ve karaciğer yağlanmasında rol oynayan başlıca genler arasında, hem enerji mobilizasyonu hem de adipoz doku ve karaciğerdeki lipid depolaması için kritik olan, karaciğerde eksprese edilen fosfolipaz aktivitesine sahip transmembran bir protein olan PNPLA3 (ADPN) bulunmaktadır.[1] PNPLA3’teki spesifik bir varyant olan rs2281135 , karaciğer enzim seviyelerinde %34’lük artmış risk ile belirgin şekilde ilişkilidir ve karaciğer sağlığındaki doğrudan rolünü düşündürmektedir.[1] Diğer genetik faktörler, çeşitli lipid yollarındaki katılımlarıyla katkıda bulunur. Örneğin, GCKR geninin P446L alleli (rs1260326 ), karaciğerde sentezlenen trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla bağlantılıdır.[2] FADS1-FADS2 gibi genler, serum fosfolipidlerinde çeşitli yağ asitlerinin seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olan desatürazları kodlar ve lipid bileşimini etkiler.[3] Ayrıca, ABCG8, ANGPTL4, HNF4A, LCAT, PLTP ve HNF1A gibi genlerdeki kalıtsal varyantlar dislipidemiye katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmıştır; ANGPTL3 inaktive edici mutasyonları ise özellikle daha düşük trigliserit seviyelerine yol açmaktadır.[2] HNF4A ve HNF1A, hepatik gen ekspresyonunun, lipid homeostazının ve safra asidi ile plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinin sürdürülmesi için gerekli olduklarından özellikle hayati öneme sahiptir.[10]
Gen Düzenlemesi ve Karaciğer Fonksiyonu
Section titled “Gen Düzenlemesi ve Karaciğer Fonksiyonu”Genetik varyantlar, gen ekspresyonunu ve karaciğer içindeki düzenleyici mekanizmaları değiştirerek karaciğer yağı üzerindeki etkilerini gösterebilirler. Birçok lipit ile ilişkili varyant, özellikle kodlamayan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyen cis-etkili düzenleyiciler olarak işlev görür.[2] Ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizleri bu ilişkileri aydınlatmış, belirli SNP’lerin karaciğer transkript seviyeleriyle nasıl korelasyon gösterdiğini göstermiştir.[2] Örneğin, 1p13 lokusundaki rs646776 varyantı, SORT1, CELSR2 ve PSRC1 transkript konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bunların ekspresyonundaki bireysel değişkenliğin önemli bir kısmını açıklamaktadır.[2] Benzer şekilde, 20q13 lokusundaki bir allel (rs7679 ), daha yüksek PLTP transkript seviyeleri ile ilişkilidir; bu da sırasıyla artan HDL kolesterol ve azalmış trigliseritlerle korelasyon gösterir ve PLTP’nin lipit taşınmasındaki bilinen rolüyle uyumludur.[2] LIPC’nin promotor bölgesindeki varyantlar, aynı zamanda daha düşük hepatik lipaz aktivitesi ve daha yüksek HDL kolesterol ile bağlantılıdır; bu da düzenleyici bölgelerdeki genetik değişikliklerin enzim fonksiyonunu nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.[2] Dahası, LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkili HMGCR’deki yaygın SNP’lerin, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği gösterilmiştir; bu da incelikli bir düzenleyici etkiyi ortaya koymaktadır.[11] Hepatik nükleer faktör HNF1A (TCF-1), başlıca karaciğerde eksprese edilen kritik bir transkripsiyonel düzenleyicidir ve hepatosit farklılaşması ile karaciğer gelişiminde yer alan genleri aktive etmede önemli bir rol oynamaktadır.[1]
Sistemik Faktörler ve Çevresel Etkiler
Section titled “Sistemik Faktörler ve Çevresel Etkiler”Doğrudan genetik katkıların ötesinde, karaciğer yağı komorbiditeler ve daha geniş çevresel unsurlar dahil olmak üzere sistemik faktörlerden de etkilenir. Bazı genetik mutasyonlar, bireyleri karaciğer yağını dolaylı olarak artıran durumlara yatkın hale getirebilir. Örneğin,HNF1A içindeki mutasyonlar, Genç Yaşta Başlayan Diyabet tip III (MODY3) ve hepatik adenomlar ile ilişkilidir; her ikisine de sıklıkla yüksek karaciğer enzimleri eşlik eder, bu da karaciğer disfonksiyonu ve potansiyel olarak yağ birikimi ile bir bağlantıyı işaret eder.[1]Bu komorbiditeler, karaciğer yağı gelişimini şiddetlendirebilen veya buna katkıda bulunabilen sistemik fizyolojik durumları temsil eder.
Çevresel faktörlerin, karaciğer yağı dahil olmak üzere metabolik özelliklerin genel değişkenliğine katkıda bulunduğu da varsayılmaktadır.[3] Belirli çevresel maruziyetler detaylandırılmamış olsa da, çalışmalar popülasyonlar arasında karaciğer enzimi seviyelerindeki varyasyonların demografik farklılıklara ve testlerdeki metodolojik varyasyonlara bağlanabileceğini, çevresel bir bileşeni düşündürdüğünü belirtmektedir.[1] Genetik yatkınlıklar ve çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşim çok önemlidir, çünkü şimdiye kadar tanımlanan genetik faktörler, lipid özelliklerinin kalıtımının sadece bir kısmını açıklamakta, bu da gen-çevre etkileşimlerinin karaciğer yağının tam olarak ortaya çıkmasında önemli bir rol oynadığını ima etmektedir.[4]
Hepatik Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Hepatik Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi”Karaciğer, sistemik lipid homeostazını sürdürmede merkezi bir organdır; yağların sentezi, depolanması, taşınması ve yıkımını düzenler. Anahtar biyomoleküller ve yollar, karaciğer yağ birikimini etkileyen bu karmaşık süreçlere katkıda bulunur. Örneğin, hepatik kolesterol taşıyıcısı _ABCG8_, kan kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve safra kesesi taşı hastalığı riskiyle ilişkilidir.[12] Benzer şekilde, _FADS1_-_FADS2_-_FADS3_ gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimiyle ilişkilidir ve lipid sentezi ve modifikasyonundaki rolünü vurgular.[8] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (_LCAT_) gibi enzimler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizması için hayati öneme sahiptir; burada moleküler bir kusur veya amino asit değişimi, aktivitesinin seçici kaybına yol açarak balık gözü hastalığı gibi durumlara katkıda bulunabilir.[2] Lipid düzenlemesine daha fazla katkıda bulunan Fosfolipit transfer proteini (_PLTP_), HDL kolesterol seviyelerini etkiler; aşırı ekspresyonu daha yüksek HDL’ye yol açarken, hedeflenmiş delesyonu daha düşük HDL ile sonuçlanır.[2] 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (_HMGCR_) enzimi, kolesterol sentezi için kritik olan mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı bir enzimdir.[11] Fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran proteini olan Patatin benzeri fosfolipaz domain içeren protein 3 (_PNPLA3_), adiposit farklılaşması sırasında ve açlık ile beslenmeye yanıt olarak önemli ölçüde yukarı regüle edilir; bu da hem enerji mobilizasyonunu hem de adipoz ve karaciğer dokularında lipid depolanmasını kolaylaştırmadaki ikili rolünü gösterir.[1] Ek olarak, angiopoietin benzeri 3 (_ANGPTL3_) kritik bir düzenleyicidir; burada inaktive edici mutasyonlar trigliserit seviyelerinde azalmaya yol açabilir.[2]
Karaciğer Yağ Homeostazının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Karaciğer Yağ Homeostazının Genetik Belirleyicileri”Genetik varyasyonlar, karaciğer yağını yöneten moleküler ve hücresel yolları önemli ölçüde etkiler. Lipid özellikleriyle ilişkili birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP) kodlayıcı olmayan bölgelerdedir; bu durum, gen ekspresyonunu etkileyen cis-etkili düzenleyiciler olarak işlev gördüklerini düşündürmektedir.[2] Örneğin, ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizleri, HDL kolesterol ve trigliseritlerle bağlantılı olan 20q13 lokusundaki *rs7679 *’ın _PLTP_ ekspresyonu ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır; özellikle, daha yüksek _PLTP_ transkript seviyeleri ile ilişkili allel, aynı zamanda daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritlerle de korelasyon göstermektedir.[2] Benzer şekilde, _LIPC_ promotör bölgesindeki varyantlar, sürekli olarak daha düşük hepatik lipaz aktivitesi ve bunun sonucunda daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkilendirilmiştir.[2] _PNPLA3_içindeki genetik varyantlar, karaciğer yağı için özellikle önemlidir. Diğer obezite ile ilişkili SNP’lerle tam bağlantı dengesizliği içinde olan intronik SNP*rs2281135 *, adipoz _PNPLA3_ mRNA ekspresyonunda ve adiposit lipolizinde önemli farklılıklar göstermektedir.[1] Dahası, _PNPLA3_ içindeki *rs738409 * (Ile148Met) ve *rs2294918 * (Lys434Glu) gibi impute edilmiş nonsinonim SNP’ler, ekzonik birleştirme susturucu elemanları olarak işlev görebilir ve potansiyel olarak gen regülasyonunu etkileyebilir.[1] Başka bir dikkat çekici genetik etki, 1p13 lokusunda gözlenmektedir; burada *rs646776 *, üç komşu genin (_SORT1_, _CELSR2_ ve _PSRC1_) transkript konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve _SORT1_ transkript seviyelerindeki bireyler arası değişkenliğin önemli bir kısmını açıklamaktadır.[2] Bu örnekler, belirli genetik varyantların lipid metabolizmasında rol oynayan genlerin ekspresyonunu nasıl modüle edebileceğini ve böylece karaciğer yağ birikimini nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Karaciğerdeki Temel Transkripsiyon Faktörleri ve Sinyal Ağları
Section titled “Karaciğerdeki Temel Transkripsiyon Faktörleri ve Sinyal Ağları”Transkripsiyon faktörleri ve nükleer reseptörler, hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını kontrol eden kritik düzenleyici ağlar oluşturur. Hepatik nükleer faktör 4 alfa (_HNF4A_), hepatik gen ekspresyonunu ve karaciğerdeki genel lipid dengesini sürdürmek için vazgeçilmezdir.[10] Nonsinonim bir kodlama varyantı olan _HNF4A_ *rs1800961 * (T130I) tanımlanmış olup, _HNF4A_ ile genetik ilişkilendirmeler tip 2 diyabet veya değişmiş beta-hücre fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[2] Diğer bir önemli düzenleyici, insan karaciğerinde ağırlıklı olarak eksprese edilen ve safra asidi ile plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan Hepatik nükleer faktör-1 alfa (_HNF1A_)‘dır.[13] _HNF1A_ aynı zamanda, hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişiminde rol oynayan hepatositlere özgü geniş bir gen ailesinin aktivasyonunda önemli bir role sahiptir.[1] Karaciğer X reseptörleri (_LXRs_), _NR1H3_ (LXRA) dahil olmak üzere, nükleer reseptör süperailesinin yetim üyeleridir ve lipid seviyelerindeki değişikliklere yanıt vererek aşağı akış gen hedeflerini modüle etmek suretiyle lipid ile indüklenebilir gen ekspresyonunun bilinen aracılarıdır.[5] Diğer transkripsiyonel düzenleyiciler de bu karmaşık ağa katkıda bulunur; örneğin, _CTCF_-_PRMT8_ geni tarafından kodlanan _CTCF_, hormona bağımlı gen susturulmasında potansiyel olarak rol oynayan bir transkripsiyonel düzenleyicidir.[5]Ayrıca, karbonhidrat yanıt elementi bağlayıcı protein (ChREBP) olarak da bilinen_MLXIPL_, karaciğerdeki karbonhidrat akışını yağ asidi senteziyle bağlayan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür ve diyet alımı ile hepatik lipid üretimi arasında doğrudan bir bağlantı gösterir.[2] Bu transkripsiyon faktörleri toplu olarak, karaciğerin fizyolojik ve çevresel ipuçlarına yanıt olarak metabolik fonksiyonlarını adapte edebilmesini sağlar.
Düzensiz Karaciğer Yağının Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Düzensiz Karaciğer Yağının Patofizyolojik Etkileri”Karaciğer yağ metabolizmasının karmaşık dengesindeki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlerin ve sistemik sağlık sorunlarının merkezinde yer almaktadır. Kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipidemi, genellikle poligeniktir ve karaciğer yağında artışa yol açarak kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunur.[2]Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), kronik düzensizliğin yaygın bir belirtisidir ve NAFLD’li bireylerde_GPLD1_ (glikosilfosfatidilinositol spesifik fosfolipaz D1) yükselmiş serum seviyeleri ve hepatik mRNA ekspresyonu bildirilmiştir.[1] Genetik faktörler bu durumlara yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır; örneğin, _PNPLA3_ genindeki *rs2281135 *için GG genotipinin homozigot taşıyıcıları, karaciğer hasarının bir belirteci olan yüksek alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerine sahip olma riskini %34 daha fazla taşımaktadır.[1] Lipid bozukluklarının ötesinde, genetik mutasyonlar karaciğer sağlığı üzerinde daha geniş etkilere sahip olabilir. _HNF1A_ genindeki mutasyonlar, genç yaşta başlayan tip 3 diyabet (MODY3) ve sıklıkla karaciğer enzimlerinin yükselmesiyle seyreden hepatik adenomlar ile ilişkilidir.[1]Karaciğer yağının birikimi, sistemik obezite ile de yakından ilişkilidir; obez bireylerin yağ dokusunda_PNPLA3_ mRNA ekspresyonu artmış olarak bildirilmiştir.[1] Dahası, karaciğerin çeşitli maddeleri işleme rolü, yağ birikiminden kaynaklanan işlev bozukluğunun, metabolik yolları etkileyerek ve metabolik sendrom bileşenlerinin gelişimine veya şiddetlenmesine katkıda bulunarak, dolayısıyla diğer kronik hastalıklar için riski artırarak geniş kapsamlı sonuçlara yol açabileceği anlamına gelmektedir.[3]
Hepatik Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Hepatik Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel Kontrolü”Karaciğer yağının karmaşık düzenlemesi, lipid homeostazı için temel olan gen ekspresyonunu yöneten bir transkripsiyon faktörleri ağı tarafından önemli ölçüde kontrol edilir. Nükleer reseptör 2A1 olarak da bilinen HNF4A (Hepatocyte Nükleer Faktör 4 alfa), hepatik gen ekspresyonunu ve karaciğerdeki genel lipid dengesini sürdürmek için kritik öneme sahiptir.[10] HNF4A’daki rs1800961 varyantı gibi genetik varyasyonlar, cis-etkili düzenleyiciler olarak işlev görerek karaciğer dokusundaki yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve böylece lipid konsantrasyonlarını etkileyebilir.[2] Benzer şekilde, HNF1A (Hepatocyte Nükleer Faktör 1 alfa), safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının temel bir düzenleyicisi olarak görev yapar ve ekspresyonu, karaciğer gen ekspresyonu üzerinde geniş kapsamlı kontrol için kritik öneme sahiptir.[13] HNF1A’daki mutasyonların diyabet tanısı yaşını modüle ettiği ve metabolik sendrom yolları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir, bu da daha geniş sistemik etkisini vurgulamaktadır.[3], [14] Transkripsiyonel kontrolün ek katmanları, lipit algılayan nükleer reseptörleri ve anahtar düzenleyici proteinleri içerir. NR1H3 (LXRA) dahil olmak üzere Liver X Reseptörleri (_LXR_lar), lipit ile indüklenebilir gen ekspresyonunun bilinen mediyatörleri olarak işlev görür, hücresel lipit seviyelerine yanıt vererek kolesterol eflüksü ve yağ asidi sentezinde yer alan genleri düzenler.[5] SREBP2 (Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Protein 2), hücresel kolesterol havuzunu sürdürmek için MVK ve MMAB gibi kolesterol biyosentezi için temel olan genlerin transkripsiyonunu spesifik olarak kontrol eden başka bir ana düzenleyicidir.[4] Ek olarak, CTCF-PRMT8 lokusunda bulunan CTCFgeni, hormon bağımlı gen susturulmasında potansiyel olarak yer alan transkripsiyonel bir düzenleyiciyi kodlar; bu da hormonal sinyallerin lipid metabolizmasıyla ilgili gen ekspresyonunu epigenetik olarak modüle edebileceği bir mekanizma önermektedir.[5]
Yağ Asidi ve Trigliserit Dinamiklerinin Düzenlenmesi
Section titled “Yağ Asidi ve Trigliserit Dinamiklerinin Düzenlenmesi”Karaciğer, yağ asitleri ve trigliseritlerin biyosentezi, katabolizması ve düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar; bu süreçler özgül enzim sistemleri ve düzenleyici proteinler tarafından sıkıca kontrol edilir. FADS gen kümesi (FADS1-FADS2-FADS3), çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) sentezi için vazgeçilmez enzimler olan yağ asidi desatürazlarını kodlar.[15] Bu küme içindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve bu kritik lipitlerin membran yapısı ve sinyal yolları için kullanılabilirliğini doğrudan etkiler.[8], [16] Trigliserit homeostazı, anjiopoietin benzeri proteinler ve diğer lipit modüle edici faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. ANGPTL3, lipit metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak kabul edilirken, ANGPTL4’teki nadir varyantlar düşük trigliserit ve artmış HDL kolesterol ile ilişkilidir.[17] ANGPTL4, spesifik olarak güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör olarak işlev görür ve dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ederek bunların kan dolaşımından temizlenmesini etkiler.[18] MLXIPL, trigliserit sentez genlerinin promotor motiflerini aktive eden bir proteini kodlar ve genetik varyasyonları plazma trigliserit düzeyleri ile ilişkilidir; bu da onun hepatik trigliserit üretimini kontrol etmedeki rolünü vurgular.[4], [19] Ayrıca, PLTP (Fosfolipit Transfer Proteini), lipoproteinler arasında lipit değişimini kolaylaştırır; ifadesi, rs7679 gibi varyantlardan etkilenerek daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritlerle korelasyon gösterir, bu da lipoprotein yeniden şekillenmesi ve ters kolesterol taşınmasındaki önemini belirtir.[2]
Kolesterol Metabolizması ve Taşıma Yolları
Section titled “Kolesterol Metabolizması ve Taşıma Yolları”Karaciğerdeki kolesterol metabolizması, sistemik lipid dengesini korumak için hayati öneme sahip sıkıca düzenlenmiş biyosentez, yıkım ve taşıma mekanizmalarını içerir. HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz), kolesterol sentezinin birincil yolu olan mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı adımı katalize eder.[20] HMGCR’deki yaygın genetik varyantlar, LDL-kolesterol düzeyleriyle ilişkilidir ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyebilir; bu da enzim aktivitesini ve dolayısıyla kolesterol üretimini ince ayar yapan bir transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmayı göstermektedir.[11] Bunu tamamlayıcı olarak, MVK (Mevalonat Kinaz) kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize ederken, MMAB kolesterolü yıkan bir yolda yer alır; her ikisi de SREBP2 tarafından düzenlenerek kolesterol sentezi ve yıkımı üzerinde koordineli bir kontrol sağlar.[4] Kolesterolün taşınması ve modifikasyonu eşit derecede hayati öneme sahiptir. LCAT (Lesitin-Kolesterol Açiltransferaz), yüksek yoğunluklu lipoproteinlerde (HDL) kolesterolü esterlemek için gerekli bir enzimdir ve bu süreç ters kolesterol taşınımı için temeldir.[21] LCAT aktivitesindeki kusurlar, LCAT eksikliği sendromlarına yol açanlar gibi, şiddetli dislipidemiye neden olabilir.[21] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8(ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı G8), kan kolesterol düzeylerini düzenlemede önemli bir rol oynar ve safra kolesterol atılımını etkileyerek insan safra kesesi taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörüdür.[5], [12] Son olarak, LIPCdolaşımdaki lipoproteinlerdeki fosfolipitleri ve trigliseritleri hidrolize eden bir enzim olan hepatik lipazı kodlar; promoterındaki enzim aktivitesini azaltan varyantlar, daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkilidir ve lipoprotein yeniden şekillenmesi ve katabolizmasındaki rolünü vurgular.[2]
Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Hastalık Duyarlılığı
Section titled “Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Hastalık Duyarlılığı”Karaciğer yağının ve ilişkili metabolik bozuklukların gelişimi, çeşitli metabolik ve sinyal yollakları arasındaki karmaşık bir etkileşim ve çapraz konuşmadan kaynaklanır. Karaciğer X Reseptörleri (LXRs), lipid sinyallerini koordineli gen ekspresyonuna dönüştürerek, kolesterolün dışa akışını ve yağ asidi sentezini etkileyerek bu entegrasyonu örneklerken, HNFtranskripsiyon faktörleri ailesi ise lipid ve glikoz metabolizması dahil olmak üzere hepatik fonksiyonları geniş çapta düzenler.[5] Bozulmuş LCAT aktivitesinin LCAT eksikliğine yol açması gibi bir yollaktaki düzensizlik, sistemik dislipidemiyi tetikleyebilir ve bu birbirine bağlı sistemler içindeki basamaklı etkileri vurgular.[21]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyasyonların bu sistem düzeyindeki entegrasyona ve hastalık duyarlılığına nasıl katkıda bulunduğunu aydınlatmıştır.HNF4A veya MLXIPL gibi genlerin yakınındaki yaygın varyantlar, gen ekspresyonunu etkileyebilir ve toplu olarak poligenik dislipidemiye katkıda bulunabilir.[2], [19] Genom Çapında İlişkilendirme Ağı Analizi (GWANA) gibi ağ analizleri, lipid özellikleriyle ilişkili genlerin sıklıkla belirli biyolojik yollaklarda zenginleştiğini ortaya koyarak, ortaya çıkan metabolik fenotiplere yol açan karmaşık etkileşimlere dair içgörüler sağlar.[5] Bu karmaşık denge, ABCG8tarafından değiştirilmiş hepatik kolesterol taşınımının safra kesesi hastalığına yatkınlık yaratması veya lipid bileşimini etkileyen yağ asidi desatürazlarındaki varyasyonlar gibi yollaklardaki düzensizliğin, metabolik sağlık ve koroner arter hastalığı gibi durumlara duyarlılık açısından geniş kapsamlı sonuçları olabileceği anlamına gelir.[12], [16]
Metabolik ve Hepatik Sağlığın Bir Göstergesi Olarak Karaciğer Yağı
Section titled “Metabolik ve Hepatik Sağlığın Bir Göstergesi Olarak Karaciğer Yağı”Karaciğer yağı, genellikle alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), gama-glutamil transferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi karaciğer enzimlerinin yükselmiş plazma seviyeleri aracılığıyla anlaşılan, metabolik ve hepatik sağlığın kritik bir göstergesidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu karaciğer enzim seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır; bu da genetik yatkınlıkların bunların başlangıç değerlerini önemli ölçüde etkileyebileceğini ve klinik karaciğer testlerinin yorumlanmasına yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu genetik ilişkileri anlamak, tanısal faydayı iyileştirebilir, klinisyenlerin fizyolojik varyasyonlar ile karaciğer yağ birikimiyle ilişkili patolojik durumlar arasında ayrım yapmasına yardımcı olabilir.
Karaciğer yağının birikimi, dislipidemi ve diğer metabolik komorbiditelerle yakından ilişkilidir. Lipid metabolizmasında yer alan genetik lokuslar, örneğin GCKR’deki (rs1260326 ) varyantlar (artmış APOC-III ile ilişkili, karaciğerde sentezlenen bir trigliserit katabolizması inhibitörü) veya yağ asidi profillerini etkileyen FADS1-FADS2 gibi genler, karaciğer sağlığını etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur.[22] Ayrıca, hepatik gen ekspresyonu, lipid homeostazı, safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının temel düzenleyicileri olan HNF4A ve HNF1Agibi spesifik genler, bireyleri non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve hepatik adenomlar dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarına yatkın hale getirebilecek varyantlara sahiptir ve bu durumlar genellikle yükselmiş karaciğer enzimleri ile birlikte görülür.[22]Bu genetik içgörüler, hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli komplikasyonlar açısından daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirleyerek prognostik değer sağlar.
Genetik Yatkınlık ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Risk Stratifikasyonu”Genetik profilleme, dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık gibi karaciğer yağıyla ilişkili durumlar için risk stratifikasyonuna değerli bir yaklaşım sunar. Birden fazla lipitle ilişkili varyantı entegre eden genetik risk skorları, dislipidemi için prediktif değer göstermiş, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesinde ayırıcı doğruluğu artırmıştır.[23]Yüksek riskli bireyleri erken tanımlama yeteneğindeki bu artış, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını mümkün kılarak, hedefe yönelik önleyici stratejileri ve belirgin hastalık ortaya çıkmadan önce daha zamanında müdahaleleri kolaylaştırabilir.
Belirli genetik yatkınlıklar, bir bireyin karaciğerle ilişkili durumlara duyarlılığını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, HNF1A içindeki mutasyonlar, genç yaşta başlangıçlı diyabet (MODY3) ve sıklıkla yüksek karaciğer enzimleri ile ortaya çıkan hepatik adenomlar ile ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, PLTP (rs7679 ) ve LIPC gibi lokuslardaki varyantlar, plazma HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleriyle bağlantılıdır ve hepatik lipid işlenmesindeki rollerini göstermektedir.[22]Bu genetik temelleri anlamak, bireyin risk profilinin daha rafine bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır ve potansiyel olarak, onların benzersiz genetik yapısına göre uyarlanmış yaşam tarzı değişikliklerine veya farmakolojik müdahalelere rehberlik edebilir.
Terapötik Çıkarımlar ve İzleme Stratejileri
Section titled “Terapötik Çıkarımlar ve İzleme Stratejileri”Lipid metabolizması ve karaciğer enzimi regülasyonuna yönelik genetik bilgiler, terapötik stratejiler ve hasta izlemi için doğrudan çıkarımlara sahiptir. Dizlipidemiye sahip bireyler için, HMGCR, LDLR veya APOE/APOC kümesi gibi genlerdeki genetik varyantları anlamak, lipid düşürücü tedavilerin seçimi ve etkinliği hakkında bilgi sağlayabilir.[11]Karaciğer yağı için doğrudan detaylandırılmamış olsa da, lipid profillerindeki iyileşmeler genellikle hepatik steatozdaki azalmalarla ilişkilidir; bu da karaciğer yağ yükünü azaltmayı amaçlayan tedaviyi yönlendirmede genetik bilginin dolaylı ancak önemli bir rolü olduğunu düşündürmektedir.
İzleme stratejileri de kişiselleştirilmiş genetik bilgilerden faydalanabilir. Örneğin, HNF4A veya LCAT ile ilişkili olanlar gibi, karaciğer enzimi ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyen spesifik genetik varyantlara sahip bireyler, karaciğerle ilgili durumların gelişimi veya ilerlemesi açısından daha dikkatli izlem gerektirebilir.[22] Genetik varyantlar ile NAFLD dahil olmak üzere spesifik karaciğer hastalıkları arasındaki ilişkiye yönelik daha fazla araştırma, bu genetik bilgilerin terapötik seçimi ve izlem protokollerini nasıl optimize edebileceğini, nihayetinde daha etkili ve kişiselleştirilmiş hasta bakımına yol açabileceğini tam olarak açıklığa kavuşturmak için gereklidir.[1]
References
Section titled “References”[1] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008, 83:520–528.
[2] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008, 40:129–137.
[3] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, 2008, 40:1321–1328.
[4] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, 2008, 40:161–169.
[5] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.
[6] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association study of select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 58.
[7] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[8] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[9] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 2, 2009, pp. 315-322.
[10] Hayhurst GP, Lee YH, Lambert G, Ward JM, Gonzalez FJ. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol. Cell. Biol., 2001, 21:1393–1403.
[11] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28:2078–2086.
[12] Buch S, et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.” Nat. Genet., 2007, 39:995–999.
[13] Shih DQ, et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat. Genet., 2001, 27:375–382.
[14] Bellanne-Chantelot, C., et al. “The type and the position of HNF1A mutation modulate age at diagnosis of diabetes.” Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 503–508.
[15] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Human Molecular Genetics, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[16] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.
[17] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002.
[18] Yoshida, K., et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”Journal of Lipid Research, vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[19] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, 2008, pp. 149–151.
[20] Goldstein, J. L., and Brown, M. S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.
[21] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, 1997.
[22] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[23] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.