Karaciğer Apsesi
Karaciğer apsesi, karaciğer içinde, genellikle bakteriyel, parazitik veya fungal bir enfeksiyondan kaynaklanan irin dolu bir kitledir. Nekrotik doku ve inflamatuar hücrelerin lokalize bir birikimi olup, büyüyebilen ve önemli morbiditeye yol açabilen bir boşluk oluşturur. Karaciğer apseleri genel olarak piyojenik (bakteriyel), amibik (parazitik, başlıca Entamoeba histolytica) ve fungal tipler olarak sınıflandırılır; birçok bölgede piyojenik apseler en yaygın olanıdır.
Biyolojik Temel
Karaciğer apsesinin oluşumu, mikroorganizmaların karaciğer parankimine girmesiyle başlar. Bu durum, safra sistemi (örn. kolanjit veya safra taşlarından), portal venöz sistem (örn. apandisit, divertikülit veya diğer karın enfeksiyonlarından), hepatik arter (örn. sistemik sepsisten), komşu enfeksiyonlardan doğrudan yayılım veya penetran travma dahil olmak üzere çeşitli yollarla meydana gelebilir. Yerleştikten sonra, enfeksiyon bir inflamatuar yanıtı tetikler, bu da doku yıkımına ve irin birikimine yol açar. Genetik faktörlerin, karaciğer apselerine yatkınlık sağlayabilecek veya ilerlemesini etkileyebilecek inflamatuar ve immün aracılı durumlar da dahil olmak üzere, bir bireyin çeşitli karaciğer patolojilerine duyarlılığında rol oynadığı giderek daha fazla kabul görmektedir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, HBV ile ilişkili akut-kronik karaciğer yetmezliği ve ilaca bağlı karaciğer hasarı gibi durumlarla ilişkili HLA genlerindeki varyantları tanımlamıştır.[1], [2], [3] Bu da bağışıklık sisteminin karaciğer sağlığı ve hastalığındaki rolünü vurgulamaktadır. Diğer genetik lokuslar, karaciğer enzim konsantrasyonları, karaciğer fibrozisi ilerlemesi ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] Bu durum, karaciğer duyarlılığı ve inflamatuar yanıtlar üzerinde daha geniş bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir; bu da apse riskini veya şiddetini dolaylı olarak etkileyebilir.
Klinik Önemi
Klinik olarak, karaciğer apseleri ateş, üşüme, karın ağrısı (özellikle sağ üst kadranda), bulantı, kusma ve kilo kaybı dahil olmak üzere çeşitli semptomlarla kendini gösterir. Tanı genellikle klinik şüphe, kan testleri (yüksek inflamatuar belirteçler ve bazen anormal karaciğer fonksiyon testleri gösteren) ve ultrason, BT taraması veya MRG gibi görüntüleme çalışmalarının bir kombinasyonunu içerir. Apsenin rüptürü, sepsis ve enfeksiyonun diğer organlara yayılması dahil olmak üzere ciddi komplikasyon potansiyeli nedeniyle erken ve doğru tanı çok önemlidir. Tedavi genellikle antibiyotikler veya antiparazitik ilaçların bir kombinasyonunu, sıklıkla irinin perkütan drenajı ile birlikte, veya bazı durumlarda cerrahi müdahaleyi içerir.
Sosyal Önem
Karaciğer apseleri, küresel çapta önemli bir halk sağlığı sorunudur; özellikle kötü sanitasyon koşullarına sahip ve safra kesesi hastalığı, apandisit ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi yatkınlık yaratan durumların yüksek prevalans gösterdiği bölgelerde. Amibik karaciğer apseleri, tropikal ve subtropikal bölgelerde daha yaygındır. Bu durum, uzun süreli hastanede yatışa, önemli sağlık hizmeti maliyetlerine ve tedavi edilmezse veya kötü yönetilirse yüksek bir mortalite oranına yol açabilir. Genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, risk altındaki popülasyonları belirlemeye, tanı stratejilerini iyileştirmeye ve daha etkili önleme ve tedavi protokollerine yol açarak, bu ciddi enfeksiyonun bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki yükünü azaltmaya yardımcı olabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Karaciğer rahatsızlıklarının genetik çalışmaları, çalışma tasarımındaki ve istatistiksel güçteki kısıtlamalar nedeniyle sıkça zorluklarla karşılaşmaktadır. Birçok araştırma, nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle yürütülmekte olup, bu da genetik ilişkilendirmeleri saptama yeteneklerini, özellikle de mütevazı etkilere sahip varyantlar için, doğal olarak kısıtlamaktadır.[4], [11], [12] Örneğin, bazı analizler yalnızca 19 aile veya 32 HLA taşıyıcısı ile yürütülmüş olup, bu da kapsamlı kovaryat ayarlamaları yapmayı veya risk allellerini akrabalar arasındaki hastalık şiddetiyle ilişkilendirmeyi güçleştirmektedir.[12], [13] Bu tür kısıtlamalar, yanlış negatif bulguların olasılığını artırır ve daha az yaygın veya zayıf ilişkili genetik faktörlerin keşfini engelleyebilir.
Ayrıca, replikasyon çalışmaları ilk bulguları doğrulamak için elzem olsa da, gözlemlenen etki büyüklüklerindeki tutarsızlıklar veya bağımsız kohortlarda belirli ilişkilendirmelerin replike edilememesi, keşif aşamalarındaki potansiyel etki büyüklüğü enflasyonuna işaret edebilir.[14] Analiz yöntemlerindeki metodolojik farklılıklar ve çalışma popülasyonları arasındaki değişen demografik özellikler, bazal karaciğer enzimi seviyelerinde ve sonraki ilişkilendirme analizlerinde de değişkenlik yaratabilir; bu da titiz, çalışmaya özgü kalite kontrol ve analitik yaklaşımların gerekliliğini vurgulamaktadır.[10]
Fenotipik Tanım ve Popülasyon Heterojenitesi
Karaciğer rahatsızlıklarının doğru ve tutarlı karakterizasyonu, genetik araştırmalar için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Hepatosellüler, kolestatik veya miks gibi karaciğer hasarı modellerinin sınıflandırılması ve klinik şiddetin derecelendirilmesi, belirli biyokimyasal kriterlere ve Roussel Uclaf Nedensellik Değerlendirme Yöntemi (RUCAM) gibi nedensellik değerlendirme yöntemlerine bağlıdır.[15], [16] Bu tanımsal tanımlamalardaki tutarsızlıklar veya farklı araştırma merkezleri arasındaki analiz metodolojilerindeki varyasyonlar, fenotipik heterojeniteye yol açarak genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını ve karşılaştırılabilirliğini zorlaştırabilir.[10] Karaciğer hasarı için daha sıkı vaka tanımları bile, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri önemli ölçüde değiştirebilir.[12] Popülasyon çeşitliliği de, özellikle daha fazla genetik varyasyon ve kromozomal lokuslar arasında daha düşük bağlantı dengesizliği (LD) seviyeleri sergileyen Afrika kökenli popülasyonlarda önemli bir zorluk teşkil etmektedir.[15] Bu azalmış LD, genom çapında tarama için LD haritalamasına dayanan standart SNP-genotipleme yaklaşımlarını dezavantajlı hale getirebilir. Sonuç olarak, ilgili duyarlılık varyantlarının verimli keşfini engelleyebilir ve bulguların farklı etnik gruplar arasında genellenebilirliğini sınırlayabilir.[15]
Tanımlanamamış Genetik Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, yüksek yoğunluklu SNP dizileri kullanılsa dahi, karmaşık karaciğer rahatsızlıklarına katkıda bulunan tüm ilgili genetik varyantları yakalayamayabilir, özellikle karmaşık genetik mimarilere sahip popülasyonlarda.[15] HapMap Faz II verileri gibi referans panellere dayanarak ek genotiplerin imputasyon süreci de sınırlamalar getirebilir; özellikle daha az yaygın veya popülasyona özgü varyantların doğru temsilinde, potansiyel olarak yetersiz imputasyon kalitesine sahip bölgelere yol açabilir.[10] Bu eksik genomik kapsama, karaciğer rahatsızlıklarının altında yatan genetik etkilerin önemli bir kısmının mevcut yöntemlerle keşfedilmemiş kalabileceğini düşündürmektedir.
Tanımlanan genetik varyantlar, karmaşık karaciğer rahatsızlıkları için gözlemlenen kalıtsallığın genellikle sadece küçük bir kısmını açıklar; bu da daha küçük bireysel etkilere sahip çok sayıda başka genetik faktörün veya karakterize edilmemiş gen-çevre etkileşimlerinin varlığını göstermektedir.[11] Bu rahatsızlıkların genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için, gelecekteki araştırmalar daha büyük ve daha çeşitli kohortlar, yeni nesil dizileme gibi daha yüksek çözünürlüklü genomik tekniklerin uygulanması ve çevresel karıştırıcı faktörlerin ve spesifik alt fenotiplerin daha kapsamlı bir şekilde dikkate alınmasını gerektirecektir.[11], [15]
Varyantlar
Lipid metabolizması, immün yanıt ve doku gelişimi ile ilişkili genlerdeki varyantlar, karaciğer apsesine yol açabilecek durumlar dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarının yatkınlığı ve ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu genetik farklılıklar hücresel süreçleri, inflamasyonu ve karaciğerin kendini onarma veya metabolik stresle başa çıkma yeteneğini etkileyebilir.
PNPLA3 (patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3) geni, hepatositler içindeki lipid damlacığı metabolizmasında anahtar bir oyuncudur ve hem yağ depolanmasını hem de yıkımını etkiler. PNPLA3 içindeki genetik varyasyonlar, çeşitli karaciğer durumlarıyla, özellikle alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve onun daha şiddetli formu olan alkolsüz steatohepatit (NASH) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. rs738409 varyantı (I148M’ü kodlayan), istemdeki anahtar varyantlarda rs738408 veya rs3747207 olarak açıkça listelenmese de, hepatik yağ içeriğini ve fibrozis ile karaciğer hasarı dahil agresif karaciğer hastalığına yatkınlığı önemli ölçüde artıran, yüksek oranda çalışılmış bir PNPLA3 polimorfizmidir.[17] rs738408 ve rs3747207 gibi diğer PNPLA3 varyantları da lipid birikimini ve karaciğer hasarı yollarını etkilediği bilinmektedir; bu durum karaciğer hastalığı progresyonu için genel genetik riske katkıda bulunur ve özellikle metabolik disfonksiyon bağlamında karaciğer apseleri gibi komplikasyonlara karşı savunmasızlığı potansiyel olarak artırır.[18] Hücresel gelişim ve proteolitik denge ile ilgili genlerin yakınındaki varyantlar da karaciğer sağlığını etkileyebilir. Örneğin, PBX4 geni, organ gelişimi ve hücre farklılaşması için temel olan Pre-B-hücreli lösemi transkripsiyon faktörü ailesinin bir parçası olan bir transkripsiyon faktörünü kodlar. PBX4 içinde veya yakınındaki rs73004967 gibi bir varyant, karaciğer gelişim süreçlerini, rejenerasyon kapasitesini veya yaralanmaya karşı hücresel yanıtları potansiyel olarak değiştirebilir; böylece kronik karaciğer durumlarına yatkınlığı veya apse oluşumuna yol açabilecek inflamatuar saldırılardan iyileşme yeteneğini etkileyebilir.[19] Benzer şekilde, SERPINA2 ve SERPINA1 genleri, inflamatuar yanıtları düzenlemek ve dokuları proteolitik hasardan korumak için kritik olan serin proteaz inhibitörlerini kodlar. Bu bölgedeki rs112635299 gibi varyasyonlar, karaciğerin inflamasyon ve enfeksiyona karşı savunma mekanizmalarını bozabilir, onu ciddi hasara ve karaciğer apsesi gelişimine daha yatkın hale getirebilir, özellikle patojenler veya kronik karaciğer hastalıkları tarafından zorlandığında.[10] Karaciğer apsesi riskine ek genetik katkılar, hücre yüzeyi etkileşimlerini ve doku yeniden şekillenmesini etkileyen varyantlardan gelebilir. Heparan sülfat 3-O-sülfotransferaz 1'i kodlayan HS3ST1 geni, hücre sinyalleşmesi, yapışma ve patojen girişi için kritik olan bir glikozaminoglikan olan heparan sülfatın biyosentezinde rol oynar. HS3ST1 ve LINC02360 yakınında bulunan rs187891023 gibi bir varyant, heparan sülfat yapılarını değiştirebilir, potansiyel olarak karaciğerin enfeksiyonlara karşı yatkınlığını veya inflamasyona yanıtını etkileyebilir, böylece karaciğer apsesi oluşumu riskini artırabilir.[19] Ek olarak, Gremlin-2'yi kodlayan GREM2 geni, doku gelişimini, onarımını ve fibrozisi etkileyen bir kemik morfogenetik protein (BMP) antagonisti olarak işlev görür. GREM2 ve RNU5F-8P yakınındaki rs2185289 gibi bir varyant, BMP sinyal yollarını modüle edebilir, karaciğerin rejeneratif kapasitesini ve yaralanmaya karşı fibrotik yanıtını etkileyebilir; bunlar hem kronik karaciğer hastalığı progresyonunda hem de karaciğer apseleri gibi ciddi lokalize enfeksiyonlara karşı savunmasızlıkta kritik faktörlerdir.[10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs738408 rs3747207 |
PNPLA3 | platelet crit hematocrit hemoglobin measurement aspartate aminotransferase measurement response to combination chemotherapy, serum alanine aminotransferase amount |
| rs73004967 | PBX4 | blood VLDL cholesterol amount triglyceride measurement, blood VLDL cholesterol amount alcoholic liver cirrhosis 1-palmitoleoyl-GPC (16:1) measurement body surface area |
| rs112635299 | SERPINA2 - SERPINA1 | forced expiratory volume, response to bronchodilator FEV/FVC ratio, response to bronchodilator coronary artery disease BMI-adjusted waist circumference C-reactive protein measurement |
| rs187891023 | HS3ST1 - LINC02360 | liver abscess |
| rs2185289 | GREM2 - RNU5F-8P | liver abscess |
Karaciğer Disfonksiyonunun Biyokimyasal Göstergeleri
Karaciğer enzimleri olan aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve gamma-glutamil transpeptidaz (GGT)'ın yüksek plazma seviyeleri, karaciğer disfonksiyonu ve hasarının önemli objektif göstergeleridir. Bu biyokimyasal belirteçler, hepatoselüler hasarın veya kolestazın derecesi hakkında nicel veriler sağlayarak geleneksel olarak laboratuvar testleri aracılığıyla ölçülür.[17] AST ve ALT esas olarak hepatosit bütünlüğünü yansıtırken, GGT, alkalen fosfataz (ALP) ile birlikte, sıklıkla safra yolu tutulumunu gösterir. Bu enzimlerin hassas ölçümü, karaciğer sağlığını değerlendirmek ve zaman içindeki değişiklikleri izlemek için çok önemlidir; sonuçlardaki kısa süreli değişkenlikler bile klinik çıkarımlar doğurur.[10] Transaminazlar ve GGT dışında, total bilirubin ve albümin gibi diğer biyokimyasal parametreler de sentetik karaciğer fonksiyonunu ve kolestaz varlığını değerlendirmek için değerlendirilir.[17] Bilirubindeki artışlar bozulmuş safra atılımını gösterebilirken, azalmış albümin bozulmuş hepatik sentetik kapasiteye işaret edebilir. Bu objektif ölçümler, başlangıç teşhisi ve karaciğer hasarının çeşitli paternlerini ayırt etmek için hayati öneme sahiptir ve karaciğer rahatsızlıklarının daha kapsamlı değerlendirilmesine katkıda bulunur.
Karaciğer Hasarının Paterni ve Şiddeti
Karaciğer hasarı, belirli karaciğer enzimlerinin baskın yükselişine göre genel olarak hepatosellüler, kolestatik veya miks olarak kategorize edilen belirgin biyokimyasal paternlerde ortaya çıkabilir.[15] Hepatosellüler bir patern, ALT ve AST'da orantısız bir yükseliş ile karakterizedir ve karaciğer hücrelerinde doğrudan hasarı gösterir. Buna karşılık, kolestatik bir patern, alkalen fosfataz (ALP) ve GGT'nin baskın yükselişini içerir ve bozulmuş safra akışını düşündürür. Miks bir patern, hem hepatosellüler hem de kolestatik belirteçlerde önemli yükselişlerle kendini gösterir ve karaciğerin hasara verdiği yanıtın kapsamlı bir görünümünü sunar.[15] Karaciğer hasarının şiddeti, durumun seyri sırasında biyokimyasal parametreler için ölçülen en yüksek değerler kullanılarak klinik olarak derecelendirilir.[15] Örneğin, ilaç kaynaklı hepatotoksisitede, şiddet genellikle derecelere ayrılır; derece 1 ve 2 hafif ila orta şiddetli kabul edilirken, derece 3 ve 4 ise şiddetli hasarı gösterir.[15] Bu tür derecelendirme, prognostik değerlendirme ve klinik yönetime rehberlik etmek için esastır, ancak karaciğer hasarına verilen yanıtta bireyler arası varyasyonun olduğu kabul edilmektedir.[1] Roussel Uclaf Nedensellik Değerlendirme Yöntemi (RUCAM) gibi nedensellik değerlendirme yöntemleri, şüpheli karaciğer hasarı vakalarında klinik korelasyonlar kurmak için de kullanılır.[15]
Bireyler Arası Varyasyon ve Genetik Yatkınlık
Karaciğer hasarının seyri ve şiddeti, demografik faktörler ve genetik yatkınlıklar tarafından etkilenerek önemli bireyler arası farklılıklar gösterebilir.[10] Örneğin, karaciğer enzim testlerinin ortalama seviyeleri, demografi ve test metodolojilerindeki farklılıklar nedeniyle popülasyonlar arasında değişebilir.[10] Yaş ve cinsiyet farklılıklarının, başlangıç karaciğer enzim seviyelerini ve hepatik hasarlara yanıtları etkilediği, böylece klinik pratikte gözlenen fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bu heterojenite, karaciğer rahatsızlıklarının teşhis ve yönetiminde kişiselleştirilmiş değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.
Genetik varyantlar, karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini ve karaciğer hasarına yatkınlığı etkilemede rol oynar.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ALT, GGT ve ALP gibi enzimlerin konsantrasyonları ile ilişkili belirli lokusları tanımlayarak karaciğer fonksiyonunda genetik bir bileşeni vurgulamıştır.[5] Dahası, ilaca bağlı karaciğer hasarına yatkınlık, çoklu HLA sınıf I ve II allelleri tarafından etkilenir ve belirli hepatik hasar formlarına genetik bir yatkınlığı gösterir.[1] Bu genetik bilgiler, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve atipik seyirleri anlamak için değerli bilgiler sağlar.
Karaciğer Rahatsızlıklarına Genetik Yatkınlık
Genetik faktörler, bir bireyin çeşitli karaciğer rahatsızlıklarına yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. İnsan lökosit antijeni (HLA) sınıf II bölgesindeki rs3129859 ve HLA-DRB1*12:02 gibi varyantlar, karaciğer hasarının şiddetli bir formu olan HBV ile ilişkili akut-kronik karaciğer yetmezliği riskinin artmasıyla ilişkilidir.[3] Bu genetik varyasyonlar, vücudun viral enfeksiyonlara veya diğer hepatik stres faktörlerine nasıl tepki verdiğini etkileyerek, karaciğer hastalıklarının immünopatogenezinde HLA sınıf II kısıtlı CD4+ T-hücre yolunun önemini vurgulamaktadır.
Bağışıklık sistemi ile ilgili genlerin ötesinde, diğer genlerdeki polimorfizmler de karaciğer sağlığına katkıda bulunmaktadır. Örneğin, PNPLA3 genindeki genetik varyasyonlar, yaygın bir metabolik karaciğer rahatsızlığı olan nonalkolik yağlı karaciğer hastalığına yatkınlık sağlamaktadır.[8] Benzer şekilde, IL28B allellerinin hepatit C virüsü (HCV) temizlenmesini etkilediği ve HCV enfeksiyonu olan hastalarda inflamasyon ile fibrozise karşı koruma sağladığı belirlenmiştir.[7] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, alanin aminotransferaz (ALT), gama-glutamil transferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi karaciğer enzimlerinin plazma konsantrasyonlarını etkileyen lokusları ortaya çıkarmıştır; aday genler arasında CPN1-ERLIN1-CHUK, PNPLA3-SAMM50, HNF1A, ALPL, GPLD1 ve JMJD1C-REEP3 bulunmaktadır.[5] Bu genetik yatkınlıklar, temel karaciğer fonksiyonlarını ve metabolik yolları modüle ederek, çeşitli karaciğer hasarı formlarına yatkınlığı artırabilmektedir.
İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı ve Gen-Çevre Etkileşimleri
İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI), bireyin genetik yapısının belirli ilaçlara karşı olumsuz yanıtını belirlediği kritik bir gen-çevre etkileşimini temsil eder. DILI'ye yatkınlık, HLA bölgesindeki varyantlar ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Örneğin, DRB1*1501, A*0201, B*0702 ve DQB1*0602 dahil olmak üzere belirli HLA sınıf I ve II allelleri, amoksisilin-klavulanatın neden olduğu karaciğer hasarı riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir.[1] Benzer şekilde, HLA-A*33:01 ve HLA-DQA2 yakınındaki varyantlar, antiretrovirallerin neden olduğu hepatotoksisitede, özellikle tüberküloz ilaçlarıyla birlikte uygulandığında, rol oynamaktadır.[2] HLA genlerinin ötesinde, ilaç metabolizması ve taşınımından sorumlu genlerdeki polimorfizmler de DILI riskine katkıda bulunur. CYP2B6 ve NAT2 gibi ilaç metabolizması genlerindeki varyasyonlar ve ABCB1 ve ABCC1 gibi ilaç taşıyıcı proteinleri, ilaçların karaciğer tarafından nasıl işlendiğini ve elimine edildiğini değiştirebilir.[15] Bu genetik değişkenlik, toksik ilaç metabolitlerinin birikmesine veya bozulmuş ilaç eflüksüne yol açarak, belirli terapötik ajanlara maruz kalındığında karaciğer hasarıyla sonuçlanabilir. Bu kalıtsal genetik faktörler ile belirli ilaçlara çevresel maruziyet arasındaki etkileşim, ilaca bağlı karaciğer patolojilerinin temelini oluşturan birincil bir mekanizmadır.
Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Etkilerin Karaciğer Sağlığı Üzerine Etkileri
Diğer sağlık koşullarının veya komorbiditelerin varlığı, karaciğerin hasara karşı savunmasızlığını ve hastalık progresyonunu önemli ölçüde etkiler. Kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu olan bireyler, özellikle belirli replikatif fazlarda olanlar veya HBV e antijen-negatif olanlar, belirli HLA-DR varyantları mevcut olduğunda akut-kronik karaciğer yetmezliğine karşı artan bir duyarlılık gösterirler.[3] Bu durum, kronik enfeksiyon veya diğer altta yatan patolojiler nedeniyle halihazırda zayıflamış bir karaciğerin, şiddetli ve akut hasar biçimlerine daha yatkın olabileceğini göstermektedir.
Yaşla ilişkili fizyolojik değişiklikler, karaciğer fonksiyonunu ve hasara dayanma kapasitesini de etkileyebilir. Karaciğer apsesi için açıkça detaylandırılmamış olsa da, araştırmalar karaciğer yetmezliğiyle ilişkili spesifik genetik varyantların uzamış protrombin zamanı, assit gelişimine daha hızlı ilerleme ve daha yüksek 28 günlük mortalite gibi klinik özelliklerle de bağlantılı olduğunu göstermektedir.[3] İlerleyen yaşla kötüleşebilen bu klinik göstergeler, azalmış bir hepatik rezervi ve karaciğerin hasarlardan iyileşme yeteneğinin azaldığını yansıtarak, şiddetli karaciğer patolojilerine genel duyarlılığı artırır.
Biyolojik Arka Plan
Karaciğer apsesi, karaciğer içinde irin dolu bir lezyonla karakterize, sıklıkla bakteriyel veya parazitik enfeksiyonlardan kaynaklanan ciddi bir durumdur. Karaciğer apselerinin gelişimi ve ilerlemesi; genetik yatkınlıklar, immün yanıtlar, hücresel hasar ve onarım mekanizmaları ile karaciğer içindeki metabolik bozuklukların karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. Bu temel biyolojik süreçleri anlamak; yatkınlık, hastalığın şiddeti ve potansiyel tedavi hedefleri hakkında içgörü sağlar.
Genetik Yatkınlık ve İmmünolojik Yanıtlar
Genetik faktörler, karaciğer abselerine yatkınlık oluşturabilen veya bunları komplike edebilenler dahil olmak üzere, bireyin çeşitli karaciğer hastalıklarına yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. İnsan lökosit antijeni (HLA) gen bölgesindeki varyantlar, özellikle HLA sınıf I ve II allelleri, immün aracılı karaciğer rahatsızlıkları ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Örneğin, rs3129859 ve HLA-DRB1*12:02 gibi belirli HLA-DR varyantları, hepatit B virüsü (HBV) ile ilişkili akut-kronik karaciğer yetmezliği (ACLF) riskini artırarak, HLA sınıf II kısıtlı CD4+ T-hücresi yollarının immünopatogenezdeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[3] Benzer şekilde, birden fazla HLA alleli, amoksisilin-klavulanat ve flukloksasilin gibi ilaçların neden olduğu DILI'ye yatkınlığı etkileyerek, karaciğer sağlığını etkileyebilecek advers ilaç reaksiyonlarında bir konak genetik bileşeni olduğunu göstermektedir.[14] HLA'nın ötesinde, diğer immünle ilişkili genler karaciğer hastalığı yatkınlığına katkıda bulunur. İmmün regülasyon için kritik olan interlökin-12 sinyal yolunun bileşenlerini kodlayan IL12A ve IL12RB2'deki varyantlar, primer biliyer siroz (PBC) ile ilişkilidir.[11] Ayrıca, T-hücresi aktivasyonu ve immün kontrol noktası regülasyonunda rol oynayan CTLA4 ve ICOS gen varyantları, aynı zamanda PBC ile de bağlantılıdır.[11] TNFSF15 ve POU2AF1 gibi genetik lokuslar, aynı zamanda PBC için yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmış olup, kronik karaciğer rahatsızlıklarında immün yanıtları etkileyen geniş genetik manzarayı vurgulamaktadır.[20] Bu immün disregülasyonlar, karaciğerin patojenleri temizleme veya inflamasyonu yönetme yeteneğini değiştirebilir, potansiyel olarak apse oluşumuna yol açabilecek enfeksiyonlara karşı savunmasızlığı artırabilir.
Hücresel Hasar, Oksidatif Stres ve Onarım Yolları
Karaciğer, çeşitli stres faktörlerine sürekli maruz kalır ve hücresel hasarı yönetme yeteneği sağlığı korumak için hayati öneme sahiptir. Hepatit C virüsü (HCV) gibi patojenler, hücresel homeostazı önemli ölçüde bozarak karaciğer hastalığının ilerlemesine yol açabilir. HCV enfeksiyonunun, reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin (ROS/RNS) üretimi yoluyla ve kritik DNA onarım yolları olan, özellikle monositlerde ve hepatositlerdeki ATM-NBS1/Mre11/Rad50 kompleksi ile etkileşerek DNA hasar onarım mekanizmalarını inhibe ettiği bilinmektedir.[7] Bu oksidatif stres ve bozulmuş DNA onarımı, genomik instabiliteye ve hücresel disfonksiyona yol açabilir.
Mitokondriyal reaktif oksijen türü üretimi, hepatit C'de hücresel hasara önemli bir katkıda bulunarak karaciğer hücreleri üzerindeki stresi daha da şiddetlendirir.[7] Nihayetinde, hasar yaygınlaştığında apoptoz veya programlı hücre ölümü, karaciğer hastalığının ilerlemesi için bir mekanizma görevi görür.[7] Tersine, peroksinitrit kaynaklı DNA hasarını inhibe edebilen SENSITIVE TO APOPTOSIS GENE proteini gibi koruyucu mekanizmalar mevcuttur; bu durum hücresel hasar ve koruyucu yanıtlar arasındaki hassas dengeyi göstermektedir.[7] Bu temel hücresel süreçlerdeki bozulmalar, karaciğerin direncini zayıflatarak onu lokal enfeksiyonlara ve sonrasında apse gelişimine karşı daha duyarlı hale getirebilir.
Metabolik Düzenleme ve Karaciğer Hastalığı Progresyonu
Karaciğerin metabolik fonksiyonları genel sağlık için elzemdir ve bu süreçleri etkileyen genetik varyasyonlar karaciğer hastalığı progresyonunu etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), plazmadaki karaciğer enzimlerinin konsantrasyonlarını etkileyen spesifik genetik lokusları tanımlamıştır; bunlar karaciğer sağlığının kritik göstergeleridir.[5] Örneğin, JMJD1C (TRIP8)-REEP3 bölgesi, alkalen fosfataz (ALP) seviyeleriyle ilişkilidir; JMJD1C ise gen ekspresyonunu düzenleyen hormon bağımlı bir transkripsiyon faktörünü kodlar.[10] Bu genler, çeşitli karaciğer hastalıklarına yatkınlık için aday olarak kabul edilir, çünkü değişmiş enzim seviyeleri altta yatan patolojiyi yansıtabilir.
Genetik varyasyonlar aynı zamanda metabolik karaciğer bozukluklarının gelişimine de katkıda bulunur. Önemli bir örnek, PNPLA3 genidir; buradaki genetik varyasyon, fibrozise ve daha ciddi karaciğer hasarına ilerleyebilen bir durum olan nonalkolik yağlı karaciğer hastalığına (NAFLD) yatkınlık kazandırır.[7] Ayrıca, IL28B gibi spesifik genetik varyantlar, HCV enfeksiyonundan kaynaklanan karaciğer fibrozisinin progresyonu ile ilişkilidir; belirli HCV genotiplerinde hem viral klirensi hem de inflamasyon ve fibrozise karşı korumayı etkiler.[7] Bu metabolik ve genetik yatkınlıklar, karaciğer içinde inflamasyona, doku hasarına ve apse oluşumuna karşı daha savunmasız bir ortam yaratabilir.
Karaciğer Disfonksiyonunun Sistemik Sonuçları
Karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyon, inflamasyon veya genetik yatkınlık nedeniyle olsun, birden fazla organ sistemini ve genel hasta sonuçlarını etkileyen derin sistemik sonuçlara yol açabilir. Akut-kronik karaciğer yetmezliği (ACLF) gibi durumlar, karaciğer yetmezliğinin yaygın fizyolojik bozukluklara yol açtığı karaciğer hastalığının şiddetli belirtilerini temsil eder. Örneğin, HBV ilişkili ACLF ile ilişkili spesifik HLA varyantları, uzamış protrombin zamanı, asit gelişimine daha hızlı ilerleme ve daha yüksek 28 günlük mortalite gibi klinik özelliklerle bağlantılıdır.[3] Uzamış protrombin zamanı, karaciğerin pıhtılaşma faktörleri sentezindeki bozukluğu gösterirken, asit ise portal hipertansiyonu ve sıvı retansiyonunu yansıtır; her ikisi de karaciğer yetmezliğinin şiddetli komplikasyonlarıdır.
Hepatit C gibi kronik karaciğer hastalıklarının yaygın bir sonucu olan karaciğer fibrozisinin siroza ilerlemesi, karaciğer mimarisini ve işlevini önemli ölçüde değiştirir.[7] Bu yapısal hasar, karaciğerin kanı detoksifiye etme, temel proteinleri sentezleme ve immün yanıtları düzenleme yeteneğini bozar; bu da sistemik inflamasyona ve vücudun başka yerlerinde veya hasarlı karaciğerin kendisinde enfeksiyonlara karşı artan yatkınlığa yol açar. Bu yaygın etkiler, potansiyel olarak apseler de dahil olmak üzere lokalize karaciğer patolojisinin, daha geniş sistemik disfonksiyonun hem nedeni hem de sonucu olabileceğini ve hasta morbidite ve mortalitesini önemli ölçüde etkilediğini vurgulamaktadır.
İmmün Yanıt ve Enflamatuvar Sinyalizasyon
Apse oluşumuna yol açabilecek durumlar da dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarının immünopatogenezi, insan lökosit antijeni (HLA) genlerindeki genetik varyasyonlardan önemli ölçüde etkilenir. Özellikle, HLA-DR bölgesindeki HLA-DRB1*12:02 gibi varyantlar, HBV ile ilişkili akut-kronik karaciğer yetmezliği riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve HLA sınıf II kısıtlı CD4+ T-hücre yollarının hastalık progresyonundaki kritik rolünü vurgulamaktadır.[3] Bu HLA allelleri, antijen sunumu ve adaptif immün yanıtların başlatılmasında merkezi bir rol oynar ve bunların düzensizliği, kontrolsüz enflamasyona ve karaciğer içinde doku hasarına yol açabilir.[3] HLA'nın ötesinde, enflamasyon ve immünitede rol alan daha geniş bir gen yelpazesi de karaciğer sağlığını etkilemektedir. CD276, CDH6, GCKR, HNF1A, HPR, ITGA1, RORA ve STAT4 gibi genlerin, karaciğer enzimlerinin plazma düzeylerini etkilediği belirlenmiş olup, hepatik enflamatuvar ortamı modüle etmede rol oynadıklarını düşündürmektedir.[5] Ayrıca, AXL, MER ve TYRO3 dahil olmak üzere TAM reseptörleri, doğal immün yanıtın pleiotropik inhibitörleri olarak işlev görür ve düzgün çalışmaları aşırı enflamasyonu önlemek için kritik öneme sahiptir.[7] Reseptör aktivasyonu ve aşağı yönlü hücre içi kaskatları içeren bu sinyal yollarındaki düzensizlik, dengesiz sitokin üretimine ve immün hücre toplanmasına yol açarak karaciğer hasarını şiddetlendirebilir.
Metabolik Düzenleme ve Hepatik Homeostaz
Metabolik yolları etkileyen genetik varyasyonlar, hepatik homeostazın sürdürülmesi için temeldir ve karaciğer patolojilerine yatkınlığı etkiler. Glikoz, karbonhidrat ve lipid metabolizması için kritik olan genler, karaciğer enzim seviyesi varyasyonları ve hastalık riski ile sıklıkla ilişkilendirilir.[5] Başlıca örnekler arasında, karaciğer hücreleri içinde enerji metabolizmasını, yağ asidi sentezini ve glikoz kullanımını topluca düzenleyen FADS1, FADS2, GCKR, JMJD1C, HNF1A, MLXIPL, PNPLA3, PPP1R3B, SLC2A2 ve TRIB1 bulunmaktadır.[5] Örneğin, PNPLA3'teki genetik varyasyon, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına yatkınlık sağlayan bilinen bir faktördür ve lipid metabolik düzensizliği ile karaciğer patolojisi arasındaki doğrudan bağlantıyı göstermektedir.[8] Bu genler ve ilişkili yolları, metabolik akışı düzenlemek ve karaciğerin genel metabolik sağlığını sürdürmek için esastır. JMJD1C (tiroid hormonu reseptör etkileşim faktörü 8) gibi transkripsiyon faktörleri, hormona bağımlı düzenleyiciler olarak işlev görür ve çeşitli metabolik süreçlerde rol oynayan çok sayıda hedef genin ekspresyonunu orkestra eder.[10] Gen düzenlemesi ve allosterik kontrol de dahil olmak üzere bu tür karmaşık düzenleyici mekanizmalar, karaciğerin metabolik taleplere uyumunu sağlar. Ancak, bu sistemlerdeki düzensizlik, steatoz, değişmiş karaciğer enzim profilleri ve çeşitli karaciğer hasarı formlarına karşı artan yatkınlık gibi durumlara yol açabilir.
Hücresel Stres, Apoptoz ve DNA Onarımı
Karaciğer, özellikle reaktif oksijen ve azot türlerinden kaynaklanan hücresel strese karşı oldukça duyarlıdır; bu türler önemli DNA hasarına neden olabilir ve karaciğer hastalığının ilerlemesine katkıda bulunabilir.[7] Mitokondriyal reaktif oksijen türleri, karaciğer patolojisini tetiklemede özellikle rol oynamaktadır ve mitokondriyal bütünlüğün hücresel sağlıkta hayati rolünü vurgulamaktadır.[7] Bu hasarı engellemek için hücreler, ATM-NBS1/Mre11/Rad50 kompleksi gibi DNA onarım yollarını aktive eder. Ancak, bu yollar örneğin hepatit C gibi viral enfeksiyonlar tarafından bozulabilir ve bu da onarılmamış DNA hasarının birikmesine yol açar.[7] Apoptoz veya programlı hücre ölümü, hasarlı hücreleri ortadan kaldırmak için kritik bir mekanizma görevi görür ve karaciğer hastalıklarının ilerlemesinde önemli bir faktördür.[7] Apoptozun düzenlenmesi, redoks ajanları tarafından indüklenen apoptozdan hücreleri koruma işlevi gören ve böylece hücre sağkalımını etkileyen SAG (apoptoza duyarlı gen) dahil olmak üzere çeşitli proteinleri içerir.[7] Tersine, DEPDC5 gibi lokuslardaki genetik varyantlar, kronik hepatit C virüsü olan bireylerde hepatoselüler karsinoma ilerleme ile ilişkilidir; bu da kalıcı karaciğer hasarı bağlamında hücre proliferasyonunu veya sağkalımını düzenleyen yollardaki rolünü düşündürmektedir.[7] Bu karmaşık etkileşimler, karaciğer stresinin sonucunu belirlemede hücre sağkalımı ve ölümü arasındaki kritik dengeyi vurgulamaktadır.
Biliyer Transport ve Kolestaz Yolları
Etkin safra oluşumu ve akışı, normal karaciğer fonksiyonu için vazgeçilmezdir ve biliyer transport proteinlerini etkileyen genetik varyasyonlar, çeşitli karaciğer hastalıklarının patogenezinde doğrudan rol oynamaktadır. Biliyer transportta rol alan başlıca aday genler arasında ABCB11 (safra tuzu ihracat pompası) ve ATP8B1 (aminofosfolipid translokaz) bulunmaktadır.[5] Örneğin, ABCB11'deki mutasyonların progresif ailesel intrahepatik kolestaz tip 2'ye neden olduğu ve hepatoselüler karsinom riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinmektedir; bu da bozulmuş safra asidi akışının ciddi sonuçlarını göstermektedir.[5] Bu kritik taşıyıcıların düzensizliği, bozulmuş safra akışı ile karakterize bir durum olan kolestaza yol açar ve bu durum, hepatositler içinde toksik safra asitlerinin birikmesine ve ardından karaciğer hasarı ve inflamasyona neden olabilir.[21] Ayrıca, glikoprotein biyosentezi ve hücre yüzeyi glikobiyolojisinde rol alan genler, örneğin ABO, ASGR1, FUT2, GPLD1 ve ST3GAL4 gibi, karaciğer fonksiyonunu da etkiler ve biliyer sistemin bütünlüğünü ve hepatosit etkileşimlerini sürdürmede rol oynayabilir.[5] Bu yollar, bozulmaları kolestatik karaciğer hastalıklarının gelişimine ve ilerlemesine ve diğer hepatik patoloji formlarına katkıda bulunduğundan, hastalıkla ilişkili önemli mekanizmaları temsil etmektedir.[21]
Karaciğer Apsesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak karaciğer apsesinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin karaciğer sorunları geçmişi apse geliştirme olasılığımı artırır mı?
Evet, artırabilir. Karaciğer apsesi için belirli genler tam olarak haritalandırılmamış olsa da, genetik yapınız genel karaciğer sağlığınızı ve bağışıklık yanıtınızı etkiler. Eğer ailenizde safra kesesi taşı hastalığı veya inflamatuar bağırsak hastalığı gibi apse oluşumuna yatkınlık yaratabilen durumların geçmişi varsa, riskinizi artıran ortak genetik yatkınlıklar olabilir. Bu daha geniş genetik etkileri anlamak, proaktif adımlar atmanıza yardımcı olabilir.
2. Vücudum bir enfeksiyona başkasınınkinden neden farklı tepki verebilir?
Bağışıklık sisteminizin yanıtı, kısmen genlerinizden dolayı son derece bireyseldir. HLA gibi genlerdeki varyantların, vücudunuzun enfeksiyonları nasıl tanıyıp savaştığını veya enflamasyona nasıl tepki verdiğini etkilediği bilinmektedir. Bu genetik değişkenlik, bazı kişilerin daha güçlü veya daha zayıf bir bağışıklık yanıtı geliştirmesi anlamına gelebilir; bu durum, bir enfeksiyonun karaciğer apsesi gibi bir duruma nasıl ilerlediğini veya ne kadar şiddetli seyrettiğini potansiyel olarak etkiler.
3. Etnik kökenim karaciğer apsesi riskimi değiştirir mi?
Amipli karaciğer apseleri belirli coğrafi bölgelerde daha yaygın olsa da, genel karaciğer apsesi riski için etnik kökene özgü genetik bağlantılar hala araştırılmaktadır. Ancak, karaciğer enzim konsantrasyonları, karaciğer fibrozisi veya belirli immün yanıtlarla ilişkili genetik varyasyonlar popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Bu farklılıklar, bir apseye yol açabilecek altta yatan karaciğer rahatsızlıklarına karşı yatkınlığınızı dolaylı olarak etkileyebilir.
4. Divertikülit gibi rahatsızlıklarım varsa, karaciğer apsesine genetik olarak daha mı yatkınım?
Bu bir olasılık. Genetik faktörlerin, inflamatuar bağırsak hastalığı veya hatta safra kesesi hastalığının bazı yönleri gibi çeşitli rahatsızlıklara karşı yatkınlığı etkilediği bilinmektedir. Eğer bu yatkınlık yaratan rahatsızlıklara genetik bir yatkınlığınız varsa, bu durum, karaciğer apsesi geliştirme riskinizi dolaylı olarak artırır; çünkü bu rahatsızlıklar, enfeksiyonun karaciğere ulaşması için yaygın yollardır.
5. Genlerim karaciğer apsesimin ne kadar şiddetli olacağını etkileyebilir mi?
Evet, genetik profiliniz, vücudunuzun bir enfeksiyona ve iltihaba nasıl tepki verdiğinde rol oynayabilir. Bağışıklık yanıtınızı veya genel karaciğer sağlığınızı etkileyen genetik varyantlar, bir apsenin ne kadar hızlı büyüdüğünü, vücudunuzun onu ne kadar etkili bir şekilde kontrol altına aldığını veya komplikasyonlara ne kadar yatkın olduğunuzu etkileyebilir. Bu, devam eden bir araştırma alanıdır, ancak bağışıklıkla ilişkili genler temel şüphelilerdir.
6. Sağlıklı bir yaşam tarzı, karaciğer sorunlarına olan genetik yatkınlığımın üstesinden gelebilir mi?
Kesinlikle. Genetik faktörler yatkınlığınızı etkileyebilse de, yaşam tarzı seçimleri inanılmaz derecede güçlüdür. Sağlıklı beslenmek, aşırı alkolden kaçınmak ve safra kesesi taşları veya apandisit gibi durumları zamanında yönetmek, çevresel tetikleyicileri önemli ölçüde azaltabilir. Bazı genetik yatkınlıklar olsa bile, sağlıklı bir yaşam tarzı riski genellikle azaltabilir ve genel karaciğer dayanıklılığını destekleyebilir.
7. Genlerim karaciğer apsesi tedavisine yanıtımı ne kadar etkileyebilir?
Potansiyel olarak, evet. Genetik yapınız, karaciğer apseleri için kullanılan antibiyotikler veya antiparatik ilaçlar dahil olmak üzere, vücudunuzun ilaçları nasıl metabolize ettiğini etkileyebilir. Örneğin, HLA genlerindeki varyantlar ilaca bağlı karaciğer hasarı ile ilişkilendirilmiştir; bu da genetik faktörlerin karaciğerinizin belirli maddeleri nasıl işlediğini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu durum, tedavi etkinliğini veya yan etkileri dolaylı olarak etkileyebilir.
8. Bazı insanlar neden tekrar tekrar enfeksiyon geçirirken, diğerleri geçirmez?
Genetik yapınız, bağışıklık sisteminizin gücünü ve etkinliğini etkiler. Bazı bireyler, kendilerini enfeksiyonlara karşı daha duyarlı hale getiren veya enfeksiyonları temizlemede daha az etkili kılan genetik varyantlara sahip olabilirler; bu durum, potansiyel olarak tekrarlayan sorunlara veya apse oluşumuna zemin hazırlayan koşullara yol açabilir. İşte bu yüzden bazı insanlar her şeye yakalanıyor gibi görünürken, diğerleri sağlıklı kalır.
9. Vücudumun inflamasyon seviyesi, genel olarak, karaciğer apsesi riskiyle ilişkili mi?
Evet, ilişkili olabilir. Genetik faktörler, vücudunuzun genel inflamatuar yanıtlarını düzenlemede önemli bir rol oynar. Eğer genetik olarak daha yüksek veya düzensiz inflamasyona yatkınsanız, bu durum karaciğerinizi hasara karşı daha duyarlı hale getirebilir veya bir enfeksiyonu etkili bir şekilde kontrol altına alma yeteneğini azaltabilir, böylece bir apse oluşumu veya ilerlemesi riskini artırabilir.
10. Karaciğer Apsesi Riskimi Anlamak İçin Genetik Test Yaptırmalı mıyım?
Şu anda, klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan "karaciğer apsesi riski" için özel bir genetik test bulunmamaktadır. Ancak, genetik testler, karaciğer apsesi riskinizi dolaylı olarak artırabilecek, belirli inflamatuar bağırsak hastalıkları veya ilaç reaksiyonları gibi altta yatan durumlara yönelik yatkınlıkları belirleyebilir. Araştırmalar ilerledikçe, genetik bilgiler kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve önleme stratejileri için daha değerli hale gelecektir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):643-53. Epub 2011 May 14.
[2] Nicoletti P, Aithal GP, Bjornsson ES, et al. Association of Liver Injury From Specific Drugs, or Groups of Drugs, With Polymorphisms in HLA and Other Genes in a Genome-Wide Association Study. Gastroenterology. 2017 Apr;152(5):1078-1089.e4. Epub 2017 Jan 4.
[3] Tan W, Dan Y, Li M, et al. Genome-wide association study identifies HLA-DR variants conferring risk of HBV-related acute-on-chronic liver failure. Gut. 2018 Apr;67(4):757-766. Epub 2017 Jan 27.
[4] Chalasani, N, et al. "Genome-wide association study identifies variants associated with histologic features of nonalcoholic Fatty liver disease." Gastroenterology, vol. 139, no. 5, 2010, pp. 1593-600, 1600.e1-4.
[5] Chambers JC, Zhang W, Sehmi J, et al. Genome-wide association study identifies loci influencing concentrations of liver enzymes in plasma. Nat Genet. 2011 Nov 13;43(11):1131-8.
[6] Chung GE, et al. "Genetic Polymorphisms of PNPLA3 and SAMM50 Are Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease in a Korean Population." Gut Liver, vol. 11, no. 3, 2017, pp. 322-30.
[7] Patin E, et al. "Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection." Gastroenterology, vol. 143, no. 5, 2012, pp. 1244-55.e1-11.
[8] Romeo, S, et al. "Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1461–5.
[9] Wattacheril, J, et al. "Genome-Wide Associations Related to Hepatic Histology in Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Hispanic Boys." J Pediatr, vol. 189, 2017, pp. 153-159.e4.
[10] Yuan X, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-8.
[11] Hirschfield, G. M., et al. "Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants." New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 24, 2009, pp. 2544-2555.
[12] Parham, Lara R., et al. "Comprehensive genome-wide evaluation of lapatinib-induced liver injury yields a single genetic signal centered on known risk allele HLA-DRB1*07:01." Pharmacogenomics Journal, vol. 15, no. 5, 2015, pp. 434-440.
[13] Tsai, Evelyn A., et al. "THBS2 Is a Candidate Modifier of Liver Disease Severity in Alagille Syndrome." Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, vol. 3, no. 3, 2017, pp. 431-446.
[14] Urban TJ, Shen Y, Stolz A, et al. Limited contribution of common genetic variants to risk for liver injury due to a variety of drugs. Pharmacogenet Genomics. 2012 Dec;22(12):831-9.
[15] Petros Z, Hirayama M, Matsuoka H, et al. Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs. OMICS. 2017 May;21(5):298-306. Epub 2017 Apr 7.
[16] Petros, Zewdu. "Genome-wide association and replication study of anti-tuberculosis drugs-induced liver toxicity." BMC Genomics, vol. 17, no. 1, 2016, pp. 748.
[17] Kawaguchi T, et al. "Genetic polymorphisms of the human PNPLA3 gene are strongly associated with severity of non-alcoholic fatty liver disease in Japanese." PLoS One, vol. 7, no. 6, 2012, p. e39481.
[18] Speliotes EK, et al. "Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits." PLoS Genet, vol. 7, no. 3, 2011, p. e1001324.
[19] Urabe Y, et al. "A genome-wide association study of HCV-induced liver cirrhosis in the Japanese population identifies novel susceptibility loci at the MHC region." J Hepatol, vol. 58, no. 5, 2013, pp. 881-7.
[20] Nakamura, M, et al. "Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in the Japanese population." Am J Hum Genet, vol. 91, no. 5, 2012, pp. 921-8.
[21] Alberts R, de Vries EM, Goode E, et al. Genetic association analysis identifies variants associated with disease progression in primary sclerosing cholangitis. Gut. 2018 Apr;67(4):746-756. Epub 2017 Aug 3.