Lipoprotein
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler gibi yağların kan dolaşımında taşınması için gerekli olan, lipitlerden (yağlar) ve proteinlerden oluşan kompleks partiküllerdir. Yağlar suda çözünmediğinden, kan plazmasının sulu ortamında serbestçe hareket edemezler. Lipoproteinler, enerji, hormon üretimi ve hücre zarı bakımı için bu hayati moleküllerin hücrelere ve hücrelerden dolaşımını sağlayan gelişmiş araçlar görevi görür. Çeşitli lipoprotein bileşenlerinin, özellikle farklı lipoprotein sınıflarındaki kolesterol seviyelerinin, ölçümü bir bireyin lipid profilini değerlendirmek için kullanılan standart bir tanı uygulamasıdır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Bir lipoprotein partikülünün çekirdeği, kolesterol esterleri ve trigliseritler gibi hidrofobik lipidler içerirken, dış kabuğu fosfolipidler, serbest kolesterol ve apolipoproteinlerden oluşur. Bu apolipoproteinler sadece yapıyı stabilize etmekle kalmaz, aynı zamanda reseptörler için ligandlar ve lipid metabolizmasında yer alan enzimler için aktivatörler veya inhibitörler olarak da işlev görür. Başlıca lipoprotein türleri arasında şilomikronlar, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) bulunur; bunların her biri boyut, yoğunluk ve protein bileşimi bakımından farklılık gösterir ve lipid taşınmasında farklı roller oynar. LDL partikülleri öncelikle kolesterolü periferik dokulara taşımaktan sorumluyken, HDL partikülleri ters kolesterol taşınımında rol oynar, hücrelerden fazla kolesterolü uzaklaştırır ve karaciğere geri taşır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lipoprotein, kardiyovasküler hastalık (CVD) risk değerlendirmesinin temel taşıdır. Sıklıkla “kötü” kolesterol olarak adlandırılan yüksek LDL kolesterol seviyeleri, arterlerde plak birikmesine neden olan ve kalp krizlerine ve felçlere yol açan ateroskleroz için önemli bir risk faktörüdür. Tersine, “iyi” kolesterol olarak bilinen daha yüksek HDL kolesterol seviyeleri, genellikle CVD riskinin azalmasıyla ilişkilidir, çünkü HDL kolesterolü arterlerden temizlemeye yardımcı olur. Toplu olarak dislipidemi olarak bilinen anormal lipoprotein seviyeleri, genetik yatkınlıklardan, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörlerinden ve altta yatan tıbbi durumlardan etkilenebilir. Lipoprotein seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi, sağlık hizmeti sağlayıcılarının risk altındaki bireyleri belirlemesine ve uygun önleyici veya terapötik müdahaleleri uygulamasına olanak tanır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kardiyovasküler hastalıkların yaygınlığı, lipoprotein düzeylerini anlamayı ve yönetmeyi önemli bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir. Dislipidemi için popülasyon çapında tarama ve ardından yaşam tarzı değişiklikleri veya farmakolojik tedaviler, kalp hastalığı yükünü azaltmada önemli bir etkiye sahiptir. Ayrıca, genetik araştırmalar, lipoprotein özelliklerindeki bireysel değişkenliğin anlaşılmasını büyük ölçüde geliştirmiştir. Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), poligenik dislipidemiye katkıda bulunan çok sayıda genetik varyantı tanımlamıştır. Örneğin, Avrupalı kökenli 19.000’den fazla kişiyi içeren çalışmalar, LDL ve HDL kolesterol gibi lipoprotein özellikleri ile ilişki için milyonlarca tek nükleotid polimorfizmini (SNP) test etmiş ve bu önemli sağlık belirteçlerini etkileyen genetik temelleri ortaya çıkarmıştır.[1] Bu genetik içgörü, risk değerlendirmesi ve tedavi stratejilerine daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlar geliştirmeye yardımcı olarak, genetiğin bir bireyin lipid profilini şekillendirmek için çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girdiğine dair daha kesin bir anlayışa doğru ilerlemeyi sağlamaktadır.
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”Lipoprotein özellikleri ile ilgili bulgular öncelikle Avrupa kökenli bireyleri içeren çalışmalardan elde edilmiştir.[1] Meta-analiz, büyük ölçüde Avrupa kökenli kohortları içeriyordu ve genetik imputasyon, özellikle kuzey ve batı Avrupa kökenli Utah sakinlerinden elde edilen bir HapMap referans paneline dayanıyordu.[1] Bu demografik odaklanma, tanımlanan genetik ilişkilerin ve risk tahmin modellerinin daha çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlandırmaktadır. Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri de dahil olmak üzere genetik mimari, farklı kökenler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan varyantların aynı etkiye sahip olmayabileceği veya hatta diğerlerinde bulunmayabileceği anlamına gelir ve bu keşiflerin daha geniş bir hasta demografisi için kullanılabilirliğini potansiyel olarak etkiler.
Açıklanamayan Genetik Varyans ve Metodolojik Nüanslar
Section titled “Açıklanamayan Genetik Varyans ve Metodolojik Nüanslar”Lipoprotein özelliklerine katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyantın tanımlanmasına rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tipik olarak karmaşık özellikler için toplam kalıtılabilirliğin yalnızca bir kısmını açıklamaktadır. Bu, poligenik dislipidemide önemli bir “kayıp kalıtılabilirliğe” işaret etmektedir; bu durum, ~2,6 milyon yaygın SNP (minör allel frekansı >%1) tarafından tam olarak yakalanamayan daha nadir genetik varyantlara, yapısal varyasyonlara veya karmaşık gen-gen etkileşimlerine atfedilebilir.[1] Ayrıca, büyük ölçekli çalışmalardan elde edilen ilk genetik keşifler bazen şişirilmiş etki büyüklükleri gösterebilir; burada ilişkilendirmenin büyüklüğü keşif aşamasında abartılır. Bu çalışmada açıkça bir sorun olarak belirtilmemiş olsa da, bağımsız kohortlarda dikkatlice doğrulanmadığı takdirde replikasyon ve çeviride zorluklara yol açabilecek GWAS bulguları için genel bir husustur.
Fenotipik Tanım ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Fenotipik Tanım ve Çevresel Etkileşimler”Araştırma, “lipoprotein özelliklerini” incelemektedir.[1]Ancak katkıda bulunan çalışmalarda bu özelliklerin ölçümü için kullanılan spesifik metodolojiler detaylandırılmamıştır. Laboratuvar testlerindeki, katılımcıların açlık durumundaki veya ölçümlerin zamanlamasındaki farklılıklar, fenotipik verilerde heterojeniteye neden olabilir ve bu da genetik ilişkilerin kesinliğini ve tutarlılığını potansiyel olarak etkileyebilir. Dahası, çalışma diyet, fiziksel aktivite veya ilaç kullanımı gibi çevresel faktörleri açıkça hesaba katmamakta ve potansiyel gen-çevre etkileşimlerini de araştırmamaktadır. Lipoprotein seviyelerinin yaşam tarzı ve çevresel maruziyetlerden derinden etkilendiği göz önüne alındığında, bu önemli değişkenlerin ihmal edilmesi bir bilgi boşluğunu temsil etmekte ve genetik yatkınlıkların bireyin lipoprotein profilini şekillendirmek için dış faktörlerle nasıl etkileşime girdiğine dair kapsamlı bir anlayışı sınırlamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynar ve LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler gibi lipoproteinlerin seviyelerini etkiler. Bu lipoproteinler, yağ taşınması ve enerji için gereklidir, ancak dengesizlikler kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunabilir. Birkaç tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve bunlarla ilişkili genler, bu karmaşık metabolik yolların temel düzenleyicileri olarak tanımlanmıştır.[2] Bu varyantları anlamak, lipid metabolizmasının genetik yapısını aydınlatmaya yardımcı olur ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi hakkında içgörüler sağlar.
APOE-APOC1 gen kümesindeki rs1065853 ve rs445925 gibi varyasyonlar, değişmiş LDL kolesterol seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] APOE(Apolipoprotein E), çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerin kritik bir bileşenidir ve bunların karaciğer ve periferik hücreler tarafından spesifik reseptörler aracılığıyla alınmasını sağlar. FarklıAPOE allelleri, özellikle yaygın E2, E3 ve E4 izoformları, lipid metabolizmasını önemli ölçüde etkiler ve E4 sıklıkla daha yüksek LDL kolesterol ile ilişkilendirilir. Yakındaki APOC1(Apolipoprotein C1) geni, protein ürünü kolesteril ester transfer proteininin (CETP) ve hepatik lipazın etkisini inhibe eder ve ayrıca trigliserit ve HDL metabolizmasını etkiler. Benzer şekilde, glukokinaz aktivitesini ve glikoz fosforilasyonunu düzenlemede yer alanGCKR(Glukokinaz Regülatörü) geni, karbonhidrat ve lipid metabolizması için çok önemlidir.GCKR’deki rs1260326 varyantı, tipik olarak glukokinaz aktivitesini ve sonraki hepatik çok düşük yoğunluklu lipoprotein üretimini değiştirerek, yüksek trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiş yaygın bir polimorfizmdir.[2] HDL kolesterolü etkileyen diğer önemli varyantlar arasında CETP, LIPC ve LIPG’deki varyantlar bulunur. Genellikle HERPUD1 gen bölgesiyle bağlantılı olan CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini) geni, lipoproteinler arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin transferini etkileyen ve HDL metabolizmasında önemli bir rol oynayanrs3764261 gibi varyantlar içerir.[2] Tipik olarak, CETP aktivitesini azaltan alleller daha yüksek HDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir. LIPC (Hepatik Lipaz) geni, HDL ve VLDL kalıntılarındaki trigliseritleri ve fosfolipitleri hidrolize eden bir enzimi kodlar ve bu da onu HDL yeniden şekillenmesi ve trigliserit temizlenmesi için gerekli kılar. LIPC içinde veya yakınında bulunan (ve bazen ALDH1A2 ile örtüşen) rs1077835 ve rs261334 gibi varyantlar, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki değişikliklerle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Benzer şekilde, özellikle HDL’deki fosfolipitleri hidrolize eden bir enzimi kodlayan LIPG (Endotel Lipaz) genindeki rs77960347 ve rs117623631 gibi varyantlar, HDL kolesterol seviyeleri ve ters kolesterol taşınması üzerindeki etkileriyle tanınır.[2] Bu iyi bilinen lipid düzenleyicilerinin ötesinde, diğer genler lipid metabolizmasının karmaşık ağına katkıda bulunur. rs261290 ve rs2043085 gibi varyantlara sahip ALDH1A2 (Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2) geni, hücre farklılaşması, metabolizma ve inflamasyon üzerinde geniş etkilere sahip bir molekül olan retinoik asit sentezinde yer alır ve lipid profillerini dolaylı olarak etkiler. rs112875651 varyantı ile temsil edilen TRIB1AL (Tribbles Psödokinaz 1, aynı zamanda TRIB1 olarak da bilinir) geni, lipid sentezinde yer alan transkripsiyon faktörlerinin yıkımını düzenleyen bir psödokinazdır, bu nedenle dolaşımdaki lipid seviyelerini, özellikle trigliseritleri etkiler.[2] Klasik lipid yollarında daha az doğrudan karakterize edilen rs1002687 ’li DOCK7 (Sitokinez 7’nin Adayı), HERPUD1(Homosistein ile indüklenebilir endoplazmik retikulum proteini, ubikitin benzeri alan üyesi 1) vers964184 ’lü ZPR1(Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1) gibi genler de lipoprotein seviyelerini dolaylı olarak modüle edebilen daha geniş metabolik veya hücresel süreçlerde yer alır. Bu ilişkiler, lipid özelliklerinin karmaşık poligenik yapısını ve çeşitli biyolojik yollarla etkileşimini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipoprotein Özelliklerinin ve İlişkili Durumların Tanımlanması
Section titled “Lipoprotein Özelliklerinin ve İlişkili Durumların Tanımlanması”Lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler gibi lipidleri kan dolaşımında taşıyan karmaşık partiküllerdir. Bu partiküllerle ilgili ölçülebilir özellikler “lipoprotein özellikleri” olarak adlandırılır.[1]Bu özellikler, farklı lipoprotein sınıfları içindeki çeşitli lipidlerin konsantrasyonlarının yanı sıra lipoprotein partiküllerinin kendilerinin özelliklerini de kapsar. Normal lipoprotein özellik seviyelerinden sapmalar topluca dislipidemi olarak sınıflandırılır; bu durum, kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterizedir. Örneğin, poligenik dislipidemi, çoklu genetik varyantın lipid dengesizliğine katkıda bulunduğunu gösteren tanınmış bir hastalık sınıflandırmasıdır.[1]Bu özelliklerin anlaşılması, kardiyovasküler riski teşhis ve yönetmek için çok önemlidir, çünkü belirli lipoprotein profilleri hastalık gelişimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.
Temel Lipoprotein Sınıfları ve Bileşenleri
Section titled “Temel Lipoprotein Sınıfları ve Bileşenleri”Lipoproteinler, genel olarak, lipid-protein oranlarını yansıtan yoğunluklarına göre sınıflandırılır. Temel sınıflar arasında düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) bulunur ve bunlar sıklıkla sırasıyla LDL kolesterol ve HDL kolesterol olarak kolesterol içerikleri ile ölçülür.[1] Ölçülen bir diğer önemli lipid bileşeni, öncelikle çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve şilomikronlar tarafından taşınan trigliseritlerdir.[3]Lipid içeriğinin ötesinde, lipoproteinlerin protein bileşenleri olan spesifik apolipoproteinler, önemli biyobelirteçler olarak işlev görür. Örnekler arasında apolipoprotein C–III (ApoC-III) ve apolipoprotein E (ApoE) bulunur ve bunların konsantrasyonları veya genetik varyantları (APOE), lipid metabolizmasını ve hastalık riskini etkileyebilir.[3] Tarihsel olarak, lipoproteinler ayrıca elektroforetik hareketliliklerine göre “alfa-lipoproteinler” ve “beta-lipoproteinler” olarak sınıflandırılmıştır; bu terimler genel olarak modern HDL ve LDL sınıflandırmalarına karşılık gelir.[4]
Yaklaşımlar ve Tanı Kriterleri
Section titled “Yaklaşımlar ve Tanı Kriterleri”Lipoprotein seviyelerinin değerlendirilmesi, bu özellikler için operasyonel tanımları oluşturan çeşitli yerleşik yaklaşımları içerir. Erken yöntemler, yüksek yoğunluklu lipoproteindeki kolesterolü tahmin etmek için kullanılan heparin-Mn2+ çöktürmesi gibi çöktürme prosedürlerini içeriyordu.[5] LDL kolesterol konsantrasyonu, geleneksel olarak, toplam kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit ölçümlerine dayanan Friedewald tahmini gibi formüller kullanılarak tahmin edilmiştir. Daha gelişmiş teknikler, sadece kolesterol içeriğinin ötesinde daha nüanslı bir anlayış sunan LDL ve HDL partikül boyutları hakkında ayrıntılı bilgi sağlayan proton nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisini içerir.[6] Ayrıca, ApoE gibi spesifik apolipoprotein seviyeleri, enzim bağlantılı immünosorbent deneyi (ELISA) gibi immünoassayler kullanılarak belirlenir.[6] Bu çeşitli yaklaşımlar, klinik ve araştırma kriterleri oluşturmak, eşikleri tanımlamak ve dislipidemi gibi durumlar için tanı ve risk sınıflandırmasına rehberlik eden kesme değerleri belirlemek için temeldir.
Lipoprotein Varyasyonunun Genetik Belirleyicileri
Section titled “Lipoprotein Varyasyonunun Genetik Belirleyicileri”Genetik faktörler, bir bireyin lipoprotein seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynar ve varyasyonlar, Mendelian dislipidemi formlarından karmaşık poligenik etkilere kadar değişir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritler dahil olmak üzere kan lipit özellikleri ile ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır.[7] Örneğin, 95’in üzerinde lokus kan lipitleri ile ilişkilendirilmiştir ve 30’dan fazla lokus poligenik dislipidemiye katkıda bulunur ve bu özelliklerin altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgular.[1], [7] APOE’deki polimorfizmler gibi spesifik genetik varyantların, normal plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunu önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir.[8] Daha fazla araştırma, LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkili olan ve alternatif eklenmeyi etkileyebilen HMGCRgibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere ek genetik etkileri ortaya çıkarmıştır.[9] Lipoprotein lipaz (LPL) geni ayrıca, post-heparin plazma lipaz aktivitesi ile ilişkili olan ve doğrudan trigliserit metabolizmasını etkileyen haplotip yapıları sergiler. Ayrıca, lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) aktivitesini ve kütlesini etkileyen genlerdeki varyasyonlar tanımlanmıştır ve bunlar koroner kalp hastalığı riski ile ilişkilidir.[10], [11] Bu genetik yatkınlıklar toplu olarak lipoproteinlerin sentezini, katabolizmasını ve taşınmasını düzenleyerek bir bireyin lipid profilini tanımlar.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Genetik mirasın ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri lipoprotein seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve belirli çevresel unsurlara maruz kalma, bir bireyin lipid profilini değiştirebilir. Örneğin, genellikle beslenme alımıyla etkilenen yağ asidi metabolizmasının düzensizliği, lipoprotein seviyelerini derinden etkileyen tip 2 diyabet gibi durumların etiyolojisinde kabul edilen bir faktördür.[12]Spesifik diyet bileşenleri veya maruziyetler evrensel olarak detaylandırılmamış olsa da, 16 Avrupa popülasyon kohortu veya Pasifik Kosrae Adası’ndakiler gibi izole kurucu popülasyonlar gibi farklı popülasyonlarda değişen lipid seviyelerinin gözlemlenmesi, çeşitli çevresel bağlamların gözlemlenen varyasyona katkıda bulunduğunu göstermektedir.[13], [14] Genetik yatkınlıklar ve bu çevresel faktörler arasındaki etkileşim de kritiktir. HMGCR’deki gibi genetik varyantların, Mikronezyalılar ve beyazlar arasında olduğu gibi, popülasyonlar arasında LDL-kolesterol seviyeleri üzerinde farklı etkiler gösterdiği gözlemlenmiştir; bu da çevresel veya popülasyona özgü faktörlerin genetik etkileri modüle edebileceğini düşündürmektedir.[9]Bu, bir bireyin yaşam tarzı ve çevresinin, benzersiz lipoprotein profilini şekillendirmek için genetik yapısıyla nasıl etkileşime girebileceğini ve ilgili sağlık koşulları riskini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Klinik ve Fizyolojik Modifikatörler
Section titled “Klinik ve Fizyolojik Modifikatörler”Bir dizi klinik durum ve fizyolojik süreç, bir bireyin yaşamı boyunca lipoprotein seviyelerini önemli ölçüde değiştirebilir. Tip 2 diyabet gibi komorbiditeler, çeşitli lipoproteinlerin üretimini ve temizlenmesini doğrudan etkileyen ve sıklıkla istenmeyen lipid profillerine yol açan yağ asidi metabolizmasının düzensizliği ile karakterizedir.[12]Metabolik yolları etkileyen diğer sistemik durumlar da benzer şekilde lipoprotein sentezini ve katabolizmasını etkileyebilir.
Ayrıca, farmasötik müdahaleler lipoprotein seviyelerini derinden değiştirebilir. Statinler gibi ilaçlar, kolesterol sentezinde önemli bir enzim olanHMG-CoA redüktazı inhibe ederek LDL kolesterolü düşürmek için tasarlanmıştır.[15]Bu hedeflenmiş farmakolojik etki, harici ajanların vücudun lipid düzenleme mekanizmalarına nasıl doğrudan müdahale edebileceğini göstermektedir. Yaşa bağlı değişiklikler genel sağlıkta bilinen bir faktör olsa da, sağlanan çalışmalar bu bağlamda yaşı lipoprotein varyasyonu için doğrudan bir nedensel faktör olarak özel olarak detaylandırmamaktadır.
Lipoprotein Partiküllerinin Biyolojisi ve Lipid Taşınımı
Section titled “Lipoprotein Partiküllerinin Biyolojisi ve Lipid Taşınımı”Lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler gibi hidrofobik lipidleri kan plazmasının sulu ortamında taşımak için gerekli olan karmaşık partiküllerdir. Bu küresel yapılar, kolesterol esterleri ve trigliseritler içeren hidrofobik bir çekirdekten oluşur ve bu çekirdek, fosfolipitler, serbest kolesterol ve apolipoproteinler adı verilen özel proteinlerden oluşan hidrofilik bir kabukla çevrilidir.[13]Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) dahil olmak üzere temel lipoprotein sınıfları, vücutta lipid dağıtımı ve uzaklaştırılmasında farklı roller oynar ve trigliseritler de belirli lipoprotein formlarında taşınır.[13] APOB, APOE ve APOC3 gibi apolipoproteinler, yapısal bütünlük sağlayan, enzim kofaktörleri olarak işlev gören ve hücre yüzeyi reseptörleri için ligand görevi gören, böylece lipidlerin dinamik değişimini ve metabolizmasını düzenleyen çok önemli bileşenlerdir.[16]
Lipid Homeostazı Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Lipid Homeostazı Üzerindeki Genetik Etkiler”HDL, LDL ve trigliseritler dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyeleri, yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir ve bunların düzenlenmesinde önemli bir genetik bileşenin olduğunu gösterir.[13] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ABCA1, APOB, CETP, HMGCR, LDLR, LPL, PCSK9 ve TRIB1 gibi genleri içeren bu konsantrasyonları etkileyen çok sayıda genetik lokus ve gen tanımlamıştır.[13] APOEgibi genlerdeki polimorfizmlerin normal plazma lipit ve lipoprotein varyasyonunu etkilediği gösterilmiştir;HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ise ekson13’ün alternatif splaysingini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[8] Ayrıca, PPARA-L162Vpolimorfizmi gibi spesifik genetik varyantlar, plazma trigliserit ve apolipoprotein C-III konsantrasyonlarını düzenlemek için yağ asitleri gibi diyet faktörleriyle etkileşime girerek gen-çevre etkileşimlerini vurgular.[3]
Lipoprotein Dinamiklerinin Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi
Section titled “Lipoprotein Dinamiklerinin Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi”Lipoprotein seviyelerinin karmaşık dengesi, enzimler, reseptörler ve düzenleyici proteinleri içeren karmaşık bir moleküler ve hücresel yol ağı tarafından korunur. Örneğin,HMG-CoA redüktaz (HMGCR tarafından kodlanır), kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir ve aktivitesi, statinler gibi lipit düşürücü ilaçlar için birincil hedeftir.[15]Lipoprotein lipaz (LPL), hepatik lipaz (LIPC, LIPG) ve kolesteril ester transfer proteini (CETP) gibi diğer kritik enzimler, farklı lipoprotein partikülleri arasında lipitlerin hidrolizi, yeniden şekillendirilmesi ve değişimi ile ilgilidir.[13] Peroksizom Proliferatörle Aktive Edilen Reseptörler (PPARA ve PPAR-gamma2) gibi transkripsiyon faktörleri, yağ asidi oksidasyonu, lipogenez ve lipoprotein metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu düzenlemede önemli bir rol oynar vePPAR-gamma2’deki polimorfizmler, serum triaçilgliserolün n-3 yağ asidi takviyesine yanıtını etkiler.[3]
Disregüle Lipoproteinlerin Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Disregüle Lipoproteinlerin Patofizyolojik Etkileri”Lipoprotein seviyelerinin disregülasyonu, yaygın olarak dislipidemi olarak adlandırılır, çeşitli patofizyolojik süreçler için önemli bir risk faktörüdür, özellikle kardiyovasküler hastalık.[13]Yüksek LDL kolesterol ve trigliseritler, düşük HDL kolesterol ile birlikte, aterosklerozun gelişimine katkıda bulunur; ateroskleroz, kalp krizlerine ve felçlere yol açabilen arter duvarlarının kronik bir inflamatuar hastalığıdır.[13]Genetik yatkınlıkların ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi, lipid metabolizmasının hassas homeostatik dengesini bozarak bu olumsuz sağlık sonuçlarına yol açabilir. Ek olarak, tip 2 diyabet gibi durumlar genellikle belirgin dislipidemi örüntüleriyle ilişkilidir ve bu da kardiyovasküler riski daha da artırır.[13] Aktivitesi ve kütlesi incelenen lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) gibi enzimler de, spesifik biyomolekülleri hastalığın ilerlemesine bağlayarak arter duvarı içinde inflamasyona ve plak instabilitesine katkıda bulunur.[10]
Lipoprotein Metabolizması ve Akı Kontrolü
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Akı Kontrolü”Vücuttaki lipoprotein seviyelerinin düzenlenmesi, lipidlerin biyosentezini, taşınmasını ve katabolizmasını kontrol eden karmaşık metabolik yollarla yönetilir. Lipoprotein lipaz (LPL) gibi önemli enzimler, şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içindeki trigliseritlerin hidrolizinde önemli bir rol oynar, böylece bu lipit açısından zengin partiküllerin dolaşımdan temizlenmesini etkiler ve ateroskleroz gibi durumların ilerlemesini etkiler.[17] Benzer şekilde, kolesterol biyosentezindeki hızı belirleyen enzim olan HMG-CoA redüktaz (HMGCR), hücresel kolesterol üretimini belirler ve aktivitesi lipit düşürücü tedaviler için birincil hedeftir.[15] Yağ asitlerinin ve kolesterolün bu yollardan dinamik akışı, hücresel ve sistemik lipit homeostazını korumak için sıkı bir şekilde kontrol edilir ve bu dengedeki düzensizlikler, örneğin yağ asidi metabolizmasındaki değişiklikler, tip 2 diyabet gibi durumlarda rol oynar.[12]Lipoproteinlerin bileşimi ve yapısı da metabolik kaderleri için kritiktir. LDL partiküllerinde bulunan apolipoprotein B (ApoB) gibi apolipoproteinler, yapısal bütünlüğü korumak ve reseptörlerle etkileşimleri düzenlemek için gereklidir.[16] Metabolizma, sirküle eden konsantrasyonları, yağ asidi kompozisyonu için FADS1 FADS2 gen kümesini içerenler gibi spesifik genetik belirleyiciler ve enzimatik yollar tarafından etkilenen sfingolipidler ve çoklu doymamış yağ asitleri dahil olmak üzere diğer lipit sınıflarına kadar uzanır.[18] Bu metabolik adımlar üzerindeki kesin kontrol, uygun enerji depolanmasını, membran sentezini ve sinyal molekülü üretimini sağlarken, kusurlar önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir.
Lipoprotein Seviyelerinin Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Lipoprotein Seviyelerinin Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Lipoprotein konsantrasyonlarının kesin düzenlenmesi, genetik faktörlerden ve transkripsiyonel ve post-translasyonel seviyelerde işleyen düzenleyici mekanizmalardan derinden etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliseritlerin dolaşımdaki seviyelerini önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlanmıştır ve bu da lipid özelliklerinin altında yatan karmaşık bir poligenik yapıyı vurgulamaktadır.[7] Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve bazı varyantlar, enzim fonksiyonunu ve ekspresyonunu etkileyebilen ekzon 13’ün alternatif eklenmesini etkiler.[9]Gen dizisi varyasyonlarının ötesinde, protein modifikasyonu ve allosterik kontrol gibi düzenleyici mekanizmalar, lipoprotein metabolizmasında yer alan temel enzimlerin aktivitesini ince ayarlar. Örneğin,LPL geninin 3’ çevrilmemiş bölgesi, heparin sonrası plazma lipaz aktivitesiyle ilişkili haplotip yapılarına sahiptir ve bu da enzim etkinliğini belirlemede post-transkripsiyonel düzenlemenin rolünü düşündürmektedir.[13]Ayrıca, apolipoprotein E (APOE) polimorfizmi, reseptör bağlanmasını ve lipoprotein temizlenmesini etkileyerek normal plazma lipid ve lipoprotein varyasyonunu etkileyen iyi bilinen bir genetik belirleyicidir.[8]DNA dizisinden protein aktivitesine kadar bu karmaşık düzenleyici katmanlar, topluca bir bireyin benzersiz lipoprotein profiline katkıda bulunur.
Sinyal Ağları ve Sistemik Entegrasyon
Section titled “Sinyal Ağları ve Sistemik Entegrasyon”Lipoprotein metabolizması izole bir süreç değildir, ancak farklı fizyolojik sistemler arasında sistem düzeyinde entegrasyonu ve yolak çapraz iletişimini sağlayan daha geniş sinyal ağlarına derinden gömülüdür. Lipoproteinlerin reseptör aracılı alımı, örneğin ApoB içeren partiküllerin LDL reseptörüne bağlanması, kolesterol sentezini ve hücresel lipid depolanmasını düzenleyen hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır ve bunlar genellikle hücresel sterol dengesini korumak için geri bildirim döngülerini içerir. Bu sinyal yolları, beslenme durumu veya hormonal sinyallerden gelen sistemik ipuçlarının temel metabolik enzimlerin ve apolipoproteinlerin gen ekspresyonunu modüle edebildiği hiyerarşik düzenlemeye tabidir.
Bu birbirine bağlı ağların ortaya çıkan özellikleri, lipid homeostazında gözlemlenen karmaşık etkileşim olarak kendini gösterir; burada bir yolun aktivitesi diğerlerini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, vücut kitle indeksi ile ilişkili lokusların vurguladığı gibi, vücut ağırlığı düzenlemesi üzerindeki nöronal etki, sistemik enerji dengesi ve hormonal sinyalleşme yoluyla lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.[19]Bu kapsamlı ağ etkileşimi, lipoprotein seviyelerinin çeşitli iç ve dış uyaranlara yanıt olarak dinamik olarak ayarlanmasını sağlayarak genel sağlık için çok önemli olan metabolik dengeyi korur.
Düzensizlik ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Düzensizlik ve Hastalık Patogenezi”Lipoprotein yollarındaki düzensizlik, sıklıkla genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içeren çok sayıda metabolik bozukluğun ve kardiyovasküler hastalığın altında yatan merkezi bir mekanizmadır. Örneğin, lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (Lp-PLA2) aktivitesi ve kütlesinin yüksek seviyeleri, özellikle metabolik sendromu olan bireylerde, kardiyovasküler olaylar için önemli prognostik göstergeler olarak kabul edilmektedir.[20] Aktivitesi ve kütlesi hem klinik hem de genetik faktörlerden etkilenen bu enzim, arter duvarındaki inflamatuar süreçlere katkıda bulunur ve aterosklerozda hastalığa ilişkin bir mekanizmayı vurgular.[21]Bu tür yolak düzensizliklerinin tanımlanması, potansiyel terapötik hedeflere ve hastalık önleme stratejilerine ilişkin kritik bilgiler sunar. Lp-PLA2’i etkileyenler gibi genetik varyantların, değişen lipoprotein profillerine ve artan hastalık riskine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak, hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine olanak tanır. Kronik düzensizliğe yanıt olarak sıklıkla telafi edici mekanizmalar ortaya çıkar, ancak bunlar her zaman hastalığın ilerlemesini önlemek için yeterli olmayabilir ve bu da lipoproteinle ilişkili patolojilerin yönetiminde erken teşhis ve müdahalenin önemini vurgular.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lipoprotein, klinik uygulamada çok önemli bir rol oynar; bireyin kardiyovasküler sağlığı hakkında kritik bilgiler sunar ve kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerine rehberlik eder. Genetik faktörler ve çevresel etkilerin karmaşık etkileşimi, lipoprotein profillerini şekillendirir ve bu da onların kapsamlı hasta bakımı için değerlendirilmesini zorunlu kılar. Genetik araştırmalardaki ilerlemeler, belirli genetik varyantların lipoprotein seviyelerini ve bunlarla ilişkili hastalık risklerini nasıl etkilediğine dair anlayışımızı daha da geliştirmiştir.
Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Değer
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Değer”Lipoprotein seviyelerinin değerlendirilmesi, kardiyovasküler olaylar için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi ve hastalık progresyonunun öngörülmesi açısından temeldir. Örneğin, lipoproteinle ilişkili fosfolipaz A2 (_Lp-PLA2_) kütlesi ve aktivitesindeki varyasyonlarla ilişkili belirli genetik lokuslar, koroner kalp hastalığı (CHD) riski ile ilişkilendirilmiştir.[11] Yüksek _Lp-PLA2_ seviyeleri, özellikle yüksek duyarlıklı C-reaktif protein ile birlikte değerlendirildiğinde, çeşitli yetişkin popülasyonlarında insidental KKH için önemli belirteçler olarak hizmet etmektedir.[22] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), _LDL_kolesterol konsantrasyonlarını ve koroner arter hastalığı genel riskini etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamış, daha kesin risk stratifikasyonu ve hedeflenmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesi için sağlam bir temel oluşturmuştur.[23]
Klinik Uygulamalar ve Tedavi Rehberliği
Section titled “Klinik Uygulamalar ve Tedavi Rehberliği”Lipoprotein değerlendirmeleri, tanısal fayda, tedavi seçimini yönlendirme ve terapötik etkinliği izleme açısından vazgeçilmezdir._LDL_ ve _HDL_ kolesterol dahil olmak üzere plazma lipid seviyeleriyle ilişkili genetik varyantların, bireyin niasin gibi lipit düzenleyici ajanlara yanıtını etkilediği gösterilmiştir.[24] Bu genetik anlayış, kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımını kolaylaştırarak, klinisyenlerin farmakolojik müdahaleleri hastanın benzersiz genetik yatkınlığına ve beklenen tedavi yanıtına göre uyarlamasına olanak tanır. Bu tür içgörüler, izleme stratejilerini optimize ederek, hastaların lipit profillerini yönetmek ve uzun vadeli sonuçları iyileştirmek için en etkili ve uygun müdahaleleri almalarını sağlar.[25]
Komorbiditeler ve Poligenik Dislipidemi
Section titled “Komorbiditeler ve Poligenik Dislipidemi”Anormal lipoprotein profilleri, sıklıkla çeşitli komorbiditelerle birlikte gözlemlenir ve genellikle çok sayıda genetik faktörden etkilenen karmaşık bir durum olan poligenik dislipidemi olarak kendini gösterir. Araştırmalar, bu fenotipe toplu olarak katkıda bulunan ve hem_LDL_ hem de _HDL_ kolesterol seviyelerini etkileyen çok sayıda lokusta yaygın genetik varyantlar tanımlamıştır.[1]Bu genetik ilişkileri anlamak, dislipidemi için daha yüksek genetik yüke sahip bireyleri tanımak açısından çok önemlidir; bu durum metabolik sendrom ve diğer kardiyovasküler hastalıklar için örtüşen risk faktörleri olarak ortaya çıkabilir. Bu kapsamlı genetik bakış açısı, metabolik sağlığın daha geniş yelpazesini ele alan ve ilişkili komplikasyonları hafifleten bütüncül yönetim planları tasarlamaya yardımcı olur.
Lipoprotein Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Lipoprotein Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak lipoprotein’in en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kardeşim her şeyi yiyor ama kolesterolü harika. Neden ben?
Section titled “1. Kardeşim her şeyi yiyor ama kolesterolü harika. Neden ben?”Lipoprotein seviyeleriniz, genlerinizin ve yaşam tarzınızın benzersiz bir kombinasyonundan etkilenir. Kardeşinizde bir miktar koruma sağlayan genetik varyasyonlar bulunabilirken, sizde benzer alışkanlıklara sahip olsanız bile, daha yüksek “kötü” kolesterole karşı sizi daha duyarlı hale getiren farklı yatkınlıklar olabilir. Bu, genetik farklılıkların aileler içinde nasıl farklı sağlık sonuçlarına yol açabileceğini vurgulamaktadır.
2. Avrupa kökenli olmayan geçmişim kolesterol riskimi etkiler mi?
Section titled “2. Avrupa kökenli olmayan geçmişim kolesterol riskimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Lipoprotein özellikleri üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu Avrupa kökenli kişilere odaklanmıştır ve genetik örüntüler farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu, bir popülasyonda tanımlanan genetik risk faktörlerinin sizin popülasyonunuzda aynı şekilde geçerli olmayabileceği, hatta bulunmayabileceği anlamına gelir ve bu da kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesini potansiyel olarak etkiler.
3. Ailemde yüksek kolesterol varsa, kötü kolesterolümü gerçekten değiştirebilir miyim?
Section titled “3. Ailemde yüksek kolesterol varsa, kötü kolesterolümü gerçekten değiştirebilir miyim?”Kesinlikle. Genetik, dislipidemiye yatkınlığınızda önemli bir rol oynarken, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri de son derece etkilidir. Düzenli izleme ve tutarlı yaşam tarzı değişiklikleri de dahil olmak üzere uygun müdahaleler, güçlü bir aile öyküsü olsa bile lipoprotein seviyelerinizi yönetmenize ve iyileştirmenize yardımcı olabilir.
4. Stres gerçekten ‘kötü’ kolesterolümü daha da kötüleştirir mi?
Section titled “4. Stres gerçekten ‘kötü’ kolesterolümü daha da kötüleştirir mi?”Makale, stresin etkisini açıkça detaylandırmıyor, ancak çevresel faktörlerin lipoprotein seviyelerini önemli ölçüde etkilediğini kabul ediyor. Bu karmaşık bir etkileşimdir ve burada doğrudan ele alınmamasına rağmen, çeşitli dış faktörler, lipid profilinizi şekillendirmek için genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girebilir.
5. Bir DNA testi, gerçek kalp riskimi normal bir kan testinden daha iyi söyleyebilir mi?
Section titled “5. Bir DNA testi, gerçek kalp riskimi normal bir kan testinden daha iyi söyleyebilir mi?”Bir DNA testi, belirli lipoprotein seviyeleri için genetik yatkınlığınız hakkında değerli bilgiler sağlayarak risk değerlendirmenizi kişiselleştirmeye yardımcı olabilir. Bununla birlikte, mevcut genetik çalışmalar toplam riskin yalnızca bir kısmını açıklamaktadır. Mevcut lipoprotein seviyelerinizi ölçen normal bir kan testi, acil klinik kararlar için ve gerçek sağlık durumunuzu izlemek için çok önemlidir.
6. Bazı insanlar neden sağlıklı beslenmelerine rağmen yüksek kolesterole sahip oluyor?
Section titled “6. Bazı insanlar neden sağlıklı beslenmelerine rağmen yüksek kolesterole sahip oluyor?”Genetik yapınız, sağlıklı bir diyet sürdürseniz bile vücudunuzun yağları nasıl işlediğini önemli ölçüde etkileyebilir. Bazı bireyler, sıkı diyet alışkanlıklarından bağımsız olarak, onları daha yüksek “kötü” kolesterol seviyelerine yatkın hale getiren genetik varyasyonlar miras alırlar. Bu, genetiğin tek başına yaşam tarzının açıklayabileceğinden daha büyük bir rol oynadığı bir “kayıp kalıtılabilirliğe” işaret etmektedir.
7. Kan testi öncesinde aç olmak kolesterol sonuçlarım için gerçekten önemli mi?
Section titled “7. Kan testi öncesinde aç olmak kolesterol sonuçlarım için gerçekten önemli mi?”Evet, açlık durumu doğru kolesterol ölçümleri için çok önemlidir. Aç olup olmadığınızdaki veya son öğününüzün zamanlamasındaki farklılıklar, lipoprotein özelliğinizin sonuçlarının kesinliğini ve tutarlılığını etkileyebilir ve potansiyel olarak lipid profilinizin yanlış yorumlanmasına yol açabilir.
8. Ebeveynlerimin LDL’si yüksekse, çocuklarımda da kesinlikle olacak mı?
Section titled “8. Ebeveynlerimin LDL’si yüksekse, çocuklarımda da kesinlikle olacak mı?”“Kesinlikle” demek doğru olmaz, ancak çocuklarınızın genetik yatkınlığı artmış olabilir. Lipoprotein özellikleri, sadece bir gen tarafından değil, birçok gen ve çevresel faktörden etkilenir. Çocuklarınız bazı genetik riskleri miras alsa da, kendi yaşam tarzı seçimleri ve diğer bilinmeyen genetik faktörler de kendi lipoprotein profillerinde önemli bir rol oynayacaktır.
9. Genlerim kötüyse egzersiz kolesterolümde büyük bir fark yaratabilir mi?
Section titled “9. Genlerim kötüyse egzersiz kolesterolümde büyük bir fark yaratabilir mi?”Evet, egzersiz önemli bir fark yaratabilir! “Kötü” kolesterolünüzü yükselten genetik yatkınlıklarınız olsa bile, fiziksel aktivite lipoprotein seviyelerini olumlu yönde etkilediği bilinen güçlü bir yaşam tarzı faktörüdür. Düzenli egzersiz, genel lipid profilinizi iyileştirerek genetik riskleri azaltmaya yardımcı olabilir.
10. Doktorum ‘iyi’ ve ‘kötü’ kolesterolden bahsetti. Benim için gerçek fark ne?
Section titled “10. Doktorum ‘iyi’ ve ‘kötü’ kolesterolden bahsetti. Benim için gerçek fark ne?”Bu terimler, farklı lipoprotein türlerini ve vücudunuzdaki rollerini ifade eder. “Kötü” kolesterol (LDL), kolesterolü dokularınıza taşır ve çok fazla olması arterlerde birikerek kalp hastalığı riskinizi artırabilir. “İyi” kolesterol (HDL), hücrelerinizden ve arterlerinizden fazla kolesterolün uzaklaştırılmasına yardımcı olarak kalbinizi korur. Her ikisini de izlemek kardiyovasküler sağlığınız için önemlidir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.
[3] Rudkowska, I. et al. “Fatty acids interact with the PPARA-L162Vpolymorphism to affect plasma triglyceride and apolipoprotein C–III concentrations in the Framingham Heart Study.”J. Nutr., vol. 135, 2005, pp. 397–403.
[4] Burstein, M., and J. Samaille. “On a rapid determination of the cholesterol bound to the serum alpha- and beta-lipoproteins.” Clin. Chim. Acta, vol. 5, 1960, p. 609.
[5] Albers, J. J. et al. “Multi-laboratory comparison of three heparin-Mn2+ precipitation procedures for estimating cholesterol in high-density lipoprotein.”Clin. Chem., vol. 24, 1978, pp. 853–856.
[6] Deelen, J. “Genome-wide association study identifies a single major locus contributing to survival into old age; the APOE locus revisited.” Aging Cell, 2011, PMID: 21418511.
[7] Teslovich, T. M., et al. “Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids.” Nature, vol. 466, 2010, pp. 707–713.
[8] Sing, C. F., and J. Davignon. “Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation.”Am J Hum Genet, vol. 37, 1985, pp. 268–285.
[9] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078–2084.
[10] Suchindran, S. et al. “Genome-wide association study of Lp-PLA(2) activity and mass in the Framingham Heart Study.” PLoS Genet, vol. 6, no. 5, 2010, e1000921.
[11] Grallert, H., et al. “Eight genetic loci associated with variation in lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity and coronary heart disease: meta-analysis of genome-wide association studies from five community-based studies.”Eur Heart J, vol. 33, 2012, pp. 2330-2340.
[12] McGarry, J. D. “Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes.” Diabetes, vol. 51, 2002, pp. 7–18.
[13] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2009, pp. 161–169.
[14] Lowe, J. K., et al. “Genome-wide association studies in an isolated founder population from the Pacific Island of Kosrae.” PLoS Genet, vol. 5, 2009, p. e1000361.
[15] Istvan, E. S., and J. Deisenhofer. “Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase.” Science, vol. 292, 2001, pp. 1160–1164.
[16] Ordovas, J. M. et al. “Enzyme-linked immunosorbent assay for human plasma apolipoprotein B.”J Lipid Res, vol. 28, 1987, pp. 1216–1224.
[17] Mead, J.R., and D.P. Ramji. “The pivotal role of lipoprotein lipase in atherosclerosis.”Cardiovasc Res, vol. 55, 2002, pp. 261–269.
[18] Hicks, A.A., et al. “Genetic determinants of circulating sphingolipid concentrations in European populations.” PLoS Genet, vol. 5, no. 10, 2009, e1000282.
[19] Kraja, A.T., et al. “A bivariate genome-wide approach to metabolic syndrome: STAMPEED consortium.” Diabetes, vol. 60, 2011, pp. 1013–1022.
[20] Tsimikas, S., et al. “Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity, ferritin levels, metabolic syndrome, and 10-year cardiovascular and non-cardiovascular mortality: results from the Bruneck study.”Eur Heart J, vol. 30, 2009, pp. 107–115.
[21] Schnabel, R., et al. “Clinical and genetic factors associated with lipoprotein-associated phospholipase A2 in the Framingham Heart Study.”Atherosclerosis, vol. 204, 2009, pp. 601–607.
[22] Ballantyne, Christie M., et al. “Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.”Circulation, vol. 109, no. 7, 2004, pp. 837–842.
[23] Boehnke, Michael, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[24] Tuteja, Sweety. “Genetic Variants Associated With Plasma Lipids Are Associated With the Lipid Response to Niacin.” J Am Heart Assoc, vol. 7, no. 21, 2018. PMID: 30371334.
[25] Moilanen, Leena, et al. “Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.” Nat Genet, vol. 45, no. 11, 2013, pp. 1274–1283.