Lipopolisakkarit Bağlayıcı Protein
Lipopolisakkarit bağlayıcı protein (LBP), doğal bağışıklık sisteminin bakteriyel enfeksiyonlara karşı yanıtında kritik bir rol oynayan bir akut faz proteinidir. Esas olarak Gram-negatif bakterilerin dış zarında bulunan güçlü bir immünostimülatör molekül olan lipopolisakkaritin (LPS) tanınması ve nötralizasyonunda görev alır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LBP, konakçının bakteriyel patojenlere karşı savunmasında önemli bir aracı olarak işlev görür. LPS’a bağlanır ve bu kompleksler daha sonra monositler ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki CD14 reseptörlerine aktarılabilir. Bu etkileşim, LPS’nin sıklıkla MD-2 ile birlikte Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) ‘e sunumunu kolaylaştırır. TLR4 sinyal yollarının aktivasyonu, pro-inflamatuar sitokinlerin ve diğer immün medyatörlerin üretimine yol açan bir hücre içi olaylar zincirini tetikler. Bu yanıt, bakteriyel enfeksiyonların temizlenmesi için esastır, ancak düzensiz olduğunda aşırı inflamasyona ve sepsise de katkıda bulunabilir. İmmün sinyalizasyon ve inflamatuar yanıtlarda rol oynayan genlerdeki genetik varyasyonlar, protein seviyeleri ve hastalık yatkınlığı üzerindeki etkileri açısından sıklıkla incelenir.[1] Örneğin, IL6R genindeki yaygın genetik varyasyonların, farklı proteoliz yoluyla çözünür interlökin-6 reseptör seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lipopolisakkarit bağlayıcı proteinin düzeyleri ve aktivitesi, çeşitli klinik bağlamlarda, özellikle bakteriyel enfeksiyon ve sistemik inflamasyon içeren durumlarda önemlidir. Yüksek LBP düzeyleri, sepsis ve diğer ciddi enfeksiyonlar sırasında sıkça gözlenir ve vücudun inflamatuar durumunun ve bakteriyel yükünün bir göstergesi olarak hizmet eder. LBP’yi kodlayan gendeki varyasyonlar veya ekspresyonunu ya da işlevini düzenleyen genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığını, inflamatuar yanıtların şiddetini ve sepsis gibi kritik hastalıklardaki sonuçları etkileyebilir. Araştırmalar, C-reaktif protein (CRP) ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) gibi diğer inflamatuar belirteçlerle genetik ilişkilendirmeler tanımlamıştır. Örneğin,HNF1A genindeki polimorfizmler C-reaktif protein düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.[2] ve belirli SNP’ler, CRP konsantrasyonları ile güçlü ilişkilendirmeler göstermektedir.[3] Benzer şekilde, CCL2 genindeki genetik varyasyonların MCP1 düzeylerini değiştirdiği bilinmektedir.[1] Bu bulgular, genetik faktörlerin inflamatuar yolları nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır; bu durum, LBP’nin sağlık ve hastalıkta oynadığı rolü anlamak için geniş çapta önemlidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Lipopolisakkarit bağlayıcı proteinin genetik ve fonksiyonel yönlerini anlamak, halk sağlığı açısından önemli sosyal öneme sahiptir. LBP ve onunla ilişkili genetik varyasyonlar üzerine yapılan araştırmalar, insan bağışıklık sistemi ve patojenlere karşı verdiği yanıtlar hakkında daha derin bir bilgiye katkıda bulunur. Bu bilgi, enfeksiyon hastalıklarının yönetimi için kişiselleştirilmiş tıp stratejilerinin geliştirilmesine, şiddetli inflamatuar komplikasyonlar için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesine ve hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), protein seviyelerini ve hastalık duyarlılığını etkileyen genetik lokusları açığa çıkarmada önemli rol oynar ve karmaşık özelliklerin altında yatan biyolojik mekanizmalar hakkında değerli bilgiler sağlar.[1]Bu tür araştırmalar, tanısal ve prognostik araçları iyileştirmek için çok önemlidir ve nihayetinde daha iyi sağlık sonuçlarına ve hastalık önleme stratejilerine yol açar.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Protein seviyeleriyle genetik ilişkilendirmeler üzerine yapılan araştırmalar, çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Orta büyüklükteki kohortlarla yapılan çalışmalar, yetersiz istatistiksel güçten muzdarip olabilir, bu da yanlış negatif bulgu olasılığını ve mütevazı genetik ilişkilendirmeleri tespit edememe durumunu artırır.[3] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif bulgu riskini artırır.[3] Bonferroni düzeltmesi gibi muhafazakar istatistiksel yaklaşımlar yanlış pozitifleri azaltabilirken, aynı zamanda gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına da yol açabilirler.[1] Ayrıca, additif model gibi tek bir genetik modele bağımlılık, protein özelliklerini etkileyen daha karmaşık genetik mimarileri yakalayamayabilir.[1] Bildirilen ilişkilendirmelerin nihai onayı, sıklıkla farklı kohortlarda bağımsız replikasyon gerektirir.[3]
Fenotipik Karakterizasyon ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Fenotipik Karakterizasyon ve Mekanistik Boşluklar”Protein seviyelerinin doğru fenotipik karakterizasyonu doğasında zorluklar barındırır. Bazı proteinler için, bireylerin önemli bir kısmı tespit edilebilir sınırların altında konsantrasyonlara sahip olabilir; bu durum, değerli kantitatif bilginin kaybına neden olabilecek dikotomizasyon gibi veri dönüşümlerini gerektirir.[1] Ayrıca, tanımlanan genetik varyantların testlerde kullanılan antikorların bağlanma afinitesini etkileyerek, gerçek biyolojik konsantrasyon yerine ölçülen protein seviyelerini etkileme olasılığı da bulunmaktadır.[1] Dahası, uyarılmamış kültürlenmiş lenfositler gibi genelleştirilmiş dokulardan elde edilen gen ekspresyonu verilerinin, belirli fizyolojik dokulardaki veya lipopolisakkarit ile immün stimülasyon gibi ilgili çevresel koşullar altındaki gerçek protein seviyeleriyle olan ilişkisi önemli bir husus olmaya devam etmektedir.[1]Son olarak, bağlantı dengesizliği nedeniyle, doğrudan fonksiyonel varyantlar ile yüksek oranda ilişkili vekil tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ayırt etmek genellikle zordur; bu durum, birçok genetik ilişkilendirmenin altında yatan kesin biyolojik mekanizmaları çözümsüz bırakmaktadır.[1]
Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Faktörler”Bulguların genellenebilirliği, protein özelliklerinin genetik çalışmalarında kritik bir sınırlamadır. Birçok araştırma, öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[4] bu da sonuçların, genetik frekansların ve etkilerin farklılık gösterebileceği diğer soy gruplarına uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.[5] Popülasyon tabakalaşmasını hesaba katma çabalarına rağmen, bu durum potansiyel bir karıştırıcı faktör olmaya devam etmektedir.[6] Dahası, tanımlanan genetik lokuslar, kompleks özelliklerdeki toplam değişkenliğin tipik olarak sadece küçük bir kısmını açıklamakta olup, önemli bir “kayıp kalıtım”ı ve incelenmemiş genetik veya çevresel faktörlerin etkisini göstermektedir.[7] Son olarak, analizlerde cinsiyetleri birleştirme yaygın uygulaması, erkeklerde ve kadınlarda protein seviyelerini farklı şekilde etkileyebilecek cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, konakçının patojenlere karşı bağışıklık tepkisini modüle etmede çok önemli bir rol oynar ve özellikle lipopolisakkarit bağlayıcı protein (LBP) içeren karmaşık yolları etkiler. LBP, Gram-negatif bakterilerden gelen lipopolisakkarite (LPS) bağlanarak, bunun CD14’e transferini ve ardından gelen bağışıklık hücresi aktivasyonunu kolaylaştırarak doğuştan gelen bağışıklık tepkisini başlatan kritik bir akut faz proteinidir. LBP geni içindeki *rs11481047 *, *rs5744204 * ve *rs11086581 * gibi varyantlar, onun ekspresyon seviyelerini, bağlanma afinitesini veya protein stabilitesini etkileyebilir, böylece LPS algılama verimliliğini ve ardından gelen enflamatuar kaskadı değiştirebilir.[1] Benzer şekilde, bakterisidal geçirgenlik artırıcı protein (BPI), LPS’yi doğrudan nötralize eder ve Gram-negatif bakterileri öldürerek, bağışıklık tepkisini modüle etmede LBP’ye karşı kritik bir düzenleyici olarak hareket eder. BPI genindeki *rs1205422 *, *rs538018088 *, *rs62201523 * ve *rs149067983 * gibi polimorfizmler, onun antimikrobiyal etkinliğini veya LPS’nin neden olduğu inflamasyonu azaltma yeteneğini etkileyebilir. Özellikle, *rs1205422 * (rs1205 olarak referans gösterilen) C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonları ile, yani sistemik inflamasyonun bir belirteci ile ilişkilendirilmiştir ve inflamatuar süreçlerdeki daha geniş rolünü düşündürmektedir.[3] *rs2232575 * olarak tanımlanan bir varyant, hem BPI hem de LBP ile ilişkilidir, bu da potansiyel bir paylaşılan düzenleyici mekanizmayı veya bağışıklık sisteminin bakteriyel zorluklara verdiği tepkiyi ince bir şekilde ayarlayan ortak bir yol üzerindeki bir etkiyi işaret etmektedir.
Diğer gen varyantları, LBP yollarını dolaylı olarak etkileyebilen bağışıklık ve inflamatuar düzenlemenin karmaşık ağına katkıda bulunur. Uzun kodlamayan RNA’lar SNHG17 ve SNHG11, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynar ve SNHG17 için *rs73095812 *, *rs11906988 *, *rs76261248 * ve SNHG11 için *rs558445860 * dahil olmak üzere varyantları, LBP dahil olmak üzere bağışıklıkla ilgili genlerin ekspresyonunu modüle ederek konakçının inflamatuar tepkisini etkileyebilir. RALGAPB ve ARHGAP40gibi hücre sinyalleşmesinde rol oynayan genler, sırasıyla Ral ve Rho GTPazlarını düzenleyen GTPaz aktive edici proteinleri kodlar. Bu GTPazlar, hücre göçü, adezyon ve sitokin salgılanması gibi süreçler için temeldir ve bunların hepsi etkili bir bağışıklık tepkisi için ayrılmaz parçalardır.RALGAPB’deki *rs141575654 * ve *rs537447708 * veya ARHGAP40’daki *rs220512 * gibi varyantlar, bu hücresel işlevleri değiştirebilir, böylece daha geniş inflamatuar ortamı ve LPS maruziyetinin sonucunu etkileyebilir.[3] Bu tür modülasyonlar, LBP’nin aktivitesini veya aşağı akış etkilerini dolaylı olarak etkileyebilir.
Ayrıca, hücresel işlev ve inflamasyonda daha geniş rollere sahip genler de LBP aracılı yollarla etkileşime girebilecek varyantlar sunar. TGM2 veya transglutaminaz 2, hücre dışı matris yeniden şekillenmesi, hücre adezyonu ve inflamasyon ve doku onarımı dahil çeşitli bağışıklık süreçlerinde rol oynayan çok işlevli bir enzimdir. Aktivitesi, hücresel ortamı ve bağışıklık sinyallerinin sunumunu etkileyebilir, bu da TGM2’deki *rs6123432 * varyantını LPS’ye karşı inflamatuar tepkileri modüle etmede potansiyel olarak önemli kılar. Benzer şekilde, protein fosfataz 1 (PP1) için düzenleyici bir alt birim olan PPP1R16B, çok sayıda hücresel sinyal yolunu kontrol etmede kritik bir rol oynar. PP1 aktivitesi, bağışıklık hücresi gelişimi, aktivasyonu ve inflamasyonun çözülmesi için gereklidir. Bu nedenle, PPP1R16B’deki *rs6028180 * varyantı, bağışıklık hücresi işlevini ve inflamatuar sinyalleşmeyi etkileyebilir, başlangıçta LBP tarafından tanınan LPS gibi bakteriyel bileşenlere karşı vücudun genel tepkisini dolaylı olarak etkileyebilir.[9] Bu varyantları anlamak, inflamatuar durumlar ve bulaşıcı hastalıklara yatkınlığın altında yatan genetik mimariyi aydınlatmaya yardımcı olur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Enflamasyonda Moleküler Tetikleyiciler ve Hücresel Yanıtlar
Section titled “Enflamasyonda Moleküler Tetikleyiciler ve Hücresel Yanıtlar”Enflamasyon, patojenler, hasarlı hücreler veya tahriş edici maddeler gibi zararlı uyaranlara karşı, hücre hasarının başlangıçtaki nedenini ortadan kaldırmayı ve iyileşme sürecini başlatmayı amaçlayan karmaşık bir biyolojik yanıttır. Enflamatuvar yanıtlar için önemli bir moleküler tetikleyici, bakteriyel zarların bir bileşeni olan lipopolisakkarittir; bu, hücreleri çeşitli enflamatuvar sitokinler üretmeye teşvik edebilir.[1] Bu sitokinler, bir immün yanıt sırasında hücreler arası iletişime aracılık eden, immün hücrelerin aktivasyonuna ve efektör hücrelerin oluşumuna yol açan kritik sinyal molekülleridir. Örneğin, interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), hücre adezyonunu ve migrasyonunu kolaylaştırarak bu enflamatuvar yanıtları düzenlemede kritik bir rol oynar.[10] Çözünür ICAM-1’in sinyal aktivitesi, siyalile edilmiş kompleks tip N-glikanlar gibi spesifik glikozilasyon paternleri ile daha da artırılabilir; bu da hücresel enflamatuvar yolları düzenleyen karmaşık moleküler mekanizmaları vurgulamaktadır.[11]
Enflamatuar Protein Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Enflamatuar Protein Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, enflamatuar yollarda rol oynayan proteinlerin düzenlenmesini ve ekspresyonunu önemli ölçüde etkileyerek, bir bireyin çeşitli durumlara karşı duyarlılığını ve yanıtını belirler. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi yaygın genetik varyasyonlar, interlökin-1 reseptör antagonisti (IL-1RA) dahil olmak üzere enflamatuar proteinlerin değişmiş dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilendirilebilir.[1] Örneğin, IL6Rgenindeki Asp358Ala adlı belirli bir amino asit sübstitüsyonunun, membrana bağlıIL6R proteininin çözünür formuna proteolizini veya “dökülmesini” etkilediği ve böylece dolaşımdaki seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[1] Bireysel gen etkilerinin ötesinde, çalışmalar TNF-alpha ve IL-6 gibi diğer önemli enflamatuar medyatörlerin konsantrasyonlarında biyolojik varyasyonlar, genetik polimorfizmler ve ailesel benzerlikler gözlemlemiş, bu da enflamatuar düzenlemenin genetik bileşeninin altını çizmektedir.[12] Ayrıca, gen ekspresyonu paternlerinin kendileri genom çapında ilişkilendirmeye tabi olup, bu yanıtlarda rol oynayan hücresel mekanizma üzerinde geniş genetik kontrol olduğunu göstermektedir.[13]
Enflamasyonun ve Lipid Homeostazının Sistemik Etkisi
Section titled “Enflamasyonun ve Lipid Homeostazının Sistemik Etkisi”Kronik enflamasyon, kardiyovasküler hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik süreçlerin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunarak yaygın sistemik sonuçlara yol açabilir. Enflamasyon ve ateroskleroz arasında, enflamatuar süreçlerin arter duvarlarında plak oluşumunu ve instabiliteyi tetiklediği iyi bilinen bir bağlantı mevcuttur.[14] Aterosklerozun ilerlemesi, çözünür ICAM-1 seviyeleri gibi faktörlerden etkilenebilir; bu da spesifik enflamatuar biyomoleküllerin organa özgü etkilere ve sistemik sonuçlara nasıl sahip olabileceğini vurgulamaktadır.[15]Kardiyovasküler sağlığın ötesinde, enflamasyon metabolik süreçlerle de etkileşime girer; özellikle karaciğerde, lipid homeostazındaki bozulmalar non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlara yol açabilir.[16] Hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) gibi transkripsiyon faktörleri hepatik gen ekspresyonunun ve lipid homeostazının sürdürülmesi için esasken, hepatosit nükleer faktör-1 alfa (HNF1A) safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenler; bu da genetik regülasyon, enflamasyon ve metabolik sağlık arasındaki kritik etkileşimi göstermektedir.[17] Yüksek karaciğer enzimi plazma seviyeleri, genetik faktörler ve enflamatuar durumlar tarafından etkilenebilecek karaciğer disfonksiyonunu da gösterebilir.[18]Sağlanan bağlamda ‘lipopolisakkarit bağlayıcı protein’ ve onun spesifik yolları ve mekanizmaları hakkında herhangi bir bilgi mevcut değildir.
References
Section titled “References”[1] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[2] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics 82.5 (2008): 1193-1201.
[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[5] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vascul Biol, 2008.
[6] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, 2008.
[7] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.
[8] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[9] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[10] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2008.
[11] Otto, V.I., Schurpf, T., Folkers, G., Cummings, R.D. “Sialylated complex-type N-glycans enhance the signaling activity of soluble intercellular adhesion molecule-1 in mouse astrocytes.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 35201–35209.
[12] Haddy, N., et al. “Biological variations, genetic polymorphisms and familial resemblance of TNF-alpha and IL-6 concentrations: STANISLAS cohort.” Eur J Hum Genet, vol. 13, 2005, pp. 109–117.
[13] Dixon, A.L., et al. “A whole-genome association study of global gene expression.” Nat Genet, 2007, in press.
[14] Libby, P., Ridker, P.M., Maseri, A. “Inflammation and atherosclerosis.”Circulation, vol. 105, 2002, pp. 1135–1143.
[15] Albert, M.A., Glynn, R.J., Buring, J.E., Ridker, P.M. “Differential effect of soluble intercellular adhesion molecule-1 on the progression of atherosclerosis as compared to arterial thrombosis: A prospective analysis of the Women’s Health Study.”Atherosclerosis, 2007.
[16] Chalasani, N., Vuppalanchi, R., Raikwar, N.S., Deeg, M.A. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, 2006, pp. 2279–2285.
[17] Hayhurst, G.P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol. Cell. Biol., vol. 21, 2001, pp. 1393–1403.
[18] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520–528.