Lösilglisin
Lösilglisin, lösin ve glisin amino asitlerinden oluşan küçük bir molekül olan bir dipeptittir. Vücudun metabolik profilinin bir bileşeni olarak, serum gibi biyolojik sıvılardaki varlığı ve konsantrasyonu, fizyolojik durumlar hakkında içgörüler sunabilir.[1] Bu tür endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü ve analizi, insan vücudunun fizyolojik durumuna dair fonksiyonel bir çıktı sağlamayı amaçlayan, hızla gelişen bir alan olan metabolomiğin odak noktasıdır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genetik varyasyonlar, başlıca lipitler, karbonhidratlar ve dipeptitler gibi amino asitle ilişkili bileşikler dahil olmak üzere geniş bir metabolit yelpazesinin homeostazisini etkilemede rol oynar.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolit konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkili belirli genetik lokuslar tanımlamıştır. Örneğin, araştırmalar, lösilglisinin ait olduğu bir molekül sınıfı olan gamma-glutamil dipeptitlerle ilişkili sinyaller tanımlamış ve bu bileşiklerin seviyeleri üzerinde genetik bir etki olduğunu düşündürmektedir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Lösilglisin gibi dipeptitlerin incelenmesi, metabolit profillerindeki değişikliklerin çeşitli sağlık durumlarının göstergesi olabilmesi nedeniyle klinik önem taşır. Dipeptit seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, LDL kolesterol konsantrasyonları gibi kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, metabolik sendromla ilişkili yollar dahil olmak üzere, metabolik özelliklerin ve hastalıkların altında yatan mekanizmaları tanımlamak için çok önemlidir.[3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Lösilglisin gibi metabolitler ve bunların düzeylerini etkileyen genetik faktörler üzerine yapılan araştırmalar, önemli bir sosyal öneme sahiptir. Metabolik profillerin genetik belirleyicilerini ortaya çıkararak, bu çalışma hastalık yatkınlığı ve ilerlemesinin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir. Bu tür bulgular, yeni araştırma alanlarının önünü açabilir, kişiselleştirilmiş tanı araçlarının geliştirilmesine bilgi sağlayabilir ve hedefli tedavi stratejilerine yön verebilir; bu da nihayetinde halk sağlığı sonuçlarının iyileşmesine katkıda bulunur.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Lösilglisin gibi bir özelliği inceleyebilecek olanlar da dahil olmak üzere genetik ilişkilendirme çalışmaları, sıklıkla önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşır. Yaygın bir sorun, keşif kohortlarındaki orta düzey örneklem büyüklüğüdür; bu, mütevazı etki büyüklüğüne sahip ilişkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve yanlış negatif bulgu olasılığını artırır.[4] Aksine, titiz istatistiksel eşiklere, özellikle genom çapında anlamlılık için belirlenenlere rağmen, bildirilen bazı ilişkiler yanlış pozitifleri temsil edebilir; bu risk, milyonlarca genetik varyantı incelemenin doğasında bulunan çoklu test yüküyle artırılır.[4] Harici replikasyonun olmaması temel bir endişe kaynağıdır, çünkü bulguların nihai doğrulaması diğer kohortlarda bağımsız doğrulamayı gerektirir ve bazı araştırmalar ilk ilişkilerin önemli bir kısmının replike olmayabileceğini göstermektedir.[4]Dahası, genotipleme dizilerinde mevcut tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine güvenilmesi, eksik genomik kapsama nedeniyle bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir; özellikle genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde değillerse.[5] İlk keşif aşamasının ötesinde, replike edilmiş sinyalleri yorumlamak da zorluklar sunar, çünkü çalışmalar aynı gen içinde farklı ilişkili SNP’ler tanımlayabilir; bu da birden fazla nedensel varyantı veya popülasyonlar arasında bağlantı dengesizliği paternlerindeki farklılıkları yansıtabilir.[3] Replikasyon çalışmaları genellikle aynı etki yönüne ve benzer etki büyüklüklerine sahip ilişkileri hedefler, ancak çalışma tasarımındaki ve gücündeki farklılıklar, gerçek ilişkiler için bile replikasyon olmamasına katkıda bulunabilir.[3] Bu nedenle, ilk keşiflerdeki potansiyel etki büyüklüğü enflasyonunun dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ve SNP düzeyindeki replikasyonun zorlukları, karmaşık özelliklere genetik katkıları kapsamlı bir şekilde anlamak için çok önemlidir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sınırlamaları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sınırlamaları”Genetik çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, lösilglisin ile ilgili olanlar dahil olmak üzere, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından kısıtlanır. Birçok büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), ağırlıklı olarak Avrupa kökenli, genellikle orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşan kohortları kapsamıştır.[4] Bu sınırlı etnik ve yaş çeşitliliği, bulguların, genetik mimarilerin veya çevresel etkilerin farklılık gösterebileceği daha genç bireylere veya farklı atalara dayanan popülasyonlara doğrudan aktarılamayacağı veya tam olarak uygulanamayacağı anlamına gelir.[4] Kohort toplama stratejileri, DNA toplamanın yaşamın ilerleyen aşamalarında gerçekleşmesi durumunda, sağkalım yanlılığı gibi yanlılıkları da beraberinde getirebilir.[4]Fenotipik ölçümün kendisi, başka sınırlamalar da beraberinde getirir. Özellik değerlendirmesinin doğruluğu ve tutarlılığı değişkenlik gösterebilir, bu da genetik ilişkilendirmelerin güvenilirliğini etkiler. Örneğin, doğrudan ölçümlerin eksikliği nedeniyle biyolojik fonksiyonlar için bazı vekil belirteçler kullanılabilir ve bunlar altta yatan fizyolojik süreçleri tam olarak yansıtmayabilir veya başka hastalık risklerini gösterebilir.[6] Ek olarak, fenotiplerin istatistiksel olarak ele alınışı, örneğin normalliği yaklaştırmak için belirli dönüşümlerin kullanılması veya belirli tahmin denklemlerinin uygulanmamasına karar verilmesi gibi, tespit edilebilir ilişkilendirmeleri ve bunların yorumlanmasını etkileyebilir.[7] Ayrıca, bazı genetik ilişkilendirmeler cinsiyete özgü olabilirken, birçok çalışma çoklu test sorunlarını kötüleştirmemek için yalnızca cinsiyet-birleşik analizler yapar ve bu da potansiyel olarak önemli cinsiyete bağlı genetik etkileri gözden kaçırabilir.[5]
Eksik Açıklamalar ve Çevresel Etkiler
Section titled “Eksik Açıklamalar ve Çevresel Etkiler”Genetik lokusların belirlenmesindeki önemli gelişmelere rağmen, genetik ilişkilendirme çalışmaları, lösilglisin için gözlemlenebilecekler de dahil olmak üzere, kompleks özellikler için toplam fenotipik varyansın genellikle sadece mütevazı bir kısmını açıklar.[8] Genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bu fenomen, bir özelliği etkileyen genetik veya çevresel faktörlerin önemli bir kısmının hala keşfedilmemiş veya karakterize edilmemiş olduğunu düşündürmektedir.[8] Belirlenen genetik varyantlar, istatistiksel olarak anlamlı olsalar da, genellikle klinik kovaryatlara kıyasla çok daha küçük bir varyans oranını oluşturur ve özelliklerin kompleks poligenik doğasını ve genetik olmayan faktörlerin yaygın etkisini vurgular.[8]Çevresel ve gen-çevre etkileşim etkileri, mevcut çalışma tasarımlarında tam olarak yakalanması ve ayarlanması genellikle zor olan önemli karıştırıcı faktörler sunar. Fenotipik değerler, örnek toplama zamanı, menopoz durumu, yaş ve diyet ve vücut kitle indeksi gibi yaşam tarzı faktörleri gibi sayısız dış faktörden etkilenebilir.[9]Bazı çalışmalar istatistiksel düzeltmelerle bu etkileri azaltmaya çalışsa da, ilgili tüm çevresel maruziyetlerin ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimlerinin kapsamlı modellenmesi önemli bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir. Sonuç olarak, özellik varyasyonuna katkıda bulunan genetik, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri arasındaki etkileşimi tam olarak aydınlatmak için daha ileri fonksiyonel ve kapsamlı boylamsal çalışmalar hayati önem taşımaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Kan pıhtılaşması, enflamasyon ve peptid metabolizması gibi fizyolojik süreçlerin düzenlenmesi, bu yolları etkileyen çeşitli anahtar genler ve bunların varyantlarıyla birlikte karmaşık bir genetik faktör etkileşimini içerir. KLKB1 ve F12 genleri, enflamasyon ve kan basıncı düzenlemesi için kritik öneme sahip olan kallikrein-kinin sisteminin merkezindedir.[6] KLKB1, kininojeni parçalayarak güçlü bir vazodilatör olan bradikininin salınmasını sağlayan bir serin proteaz olan plazma kallikreini kodlar. Benzer şekilde,F12 geni, içsel pıhtılaşma kaskadını başlatan ve plazma kallikreini aktive eden, Hageman faktörü olarak da bilinen koagülasyon faktörü XII’ı kodlar. KLKB1 rs3733402 varyantı, plazma kallikrein aktivitesini etkileyebilir, potansiyel olarak enflamatuvar yanıtları ve vücudun küçük peptidleri işleyişini etkileyebilir. F12 varyantı rs1801020 ayrıca faktör XII düzeylerini veya işlevini değiştirebilir, hem koagülasyonu hem de kinin sistemini etkileyerek, bu da lösilglisin gibi dolaşımdaki dipeptitlerin mevcudiyeti veya işleviyle dolaylı olarak ilişkili olabilir.[5] Başka bir kritik gen olan CNDP2, çeşitli dipeptitleri bileşen amino asitlerine hidrolize etmekten sorumlu bir enzim olan karnozinaz 2’yi kodlaması aracılığıyla dipeptit metabolizmasında doğrudan rol oynar. Karnozini parçalamakla en iyi bilinse de, CNDP2muhtemelen lösilglisin gibi diğer dipeptitleri de metabolize eder ve bu şekilde fizyolojik konsantrasyonlarını doğrudan etkiler.CNDP2 geni içindeki varyasyonlar, rs2278161 , rs2278159 ve rs734559 dahil olmak üzere, değişmiş enzim aktivitesi veya ekspresyon düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.[10]Bu genetik farklılıklar, vücudun dipeptitleri ne kadar verimli parçaladığı konusunda önemli varyasyonlara yol açabilir; bu da lösilglisin gibi maddelerin dolaşımdaki düzeylerini ve biyolojik kullanılabilirliğini doğrudan etkiler ve hücresel fonksiyon ile metabolik sağlık üzerinde aşağı akım etkileri olabilir.[1] Doğrudan enzimatik etkinin ötesinde, geniş hücresel sinyalizasyon da metabolik durumları etkiler. GRK6, çeşitli hücre dışı sinyallere yanıtları aracılık eden geniş bir hücre yüzeyi reseptörleri ailesi olan G proteinine bağlı reseptörlerin (GPCR’ler) aktivitesini düzenlemek için hayati bir enzim olan G proteinine bağlı reseptör kinaz 6’yı kodlar.[1] GPCR’ler, besin algılama, immün modülasyon ve metabolik kontrol dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik süreçte yer alır. GRK6doğrudan dipeptitleri metabolize etmese de, işlevini etkileyen genetik varyasyonlar yaygın hücresel sinyalizasyon yollarını değiştirebilir. Bu değişiklikler, hücresel ortamı ve metabolik makineleri modüle ederek, lösilglisin dahil olmak üzere çeşitli küçük moleküllerin sentezini, taşınmasını veya yıkımını dolaylı olarak etkileyebilir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3733402 | KLKB1 | IGF-1 measurement serum metabolite level BNP measurement venous thromboembolism vascular endothelial growth factor D measurement |
| rs1801020 | GRK6, F12 | blood coagulation trait interleukin 16 measurement serum lipopolysaccharide activity blood protein amount persulfide dioxygenase ETHE1, mitochondrial measurement |
| rs2278161 rs2278159 rs734559 | CNDP2 | valylglycine measurement gamma-glutamyl-2-aminobutyrate measurement leucylglycine measurement peptide measurement |
Metabolitlerin Fizyolojik Homeostazdaki Rolü
Section titled “Metabolitlerin Fizyolojik Homeostazdaki Rolü”Hızla gelişen metabolomik alanı, hücreler ve vücut sıvıları içinde amino asitleri de içeren endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümüne odaklanmaktadır. Bu bilimsel disiplin, bir bireyin fizyolojik durumuna dair işlevsel bir genel bakış sunar. Bir dipeptit olan Lösilglisin, bu karmaşık metabolik ağı oluşturan amino asit türevi metabolitler arasında sınıflandırılmaktadır. Araştırmalar, genetik varyantların çeşitli amino asitler gibi kritik metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde etkileyebileceğini ve böylece genel fizyolojik dengeyi etkilediğini göstermektedir.[1]
Metabolik Yollar Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “Metabolik Yollar Üzerindeki Genetik Etki”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyasyonların insan serumundaki endojen metabolit profillerine nasıl katkıda bulunduğunu araştırmada çok önemlidir. Bu araştırmalar, sürekli bir ölçekte ara fenotipleri ortaya çıkarabilir ve potansiyel olarak etkilenen biyokimyasal yollara dair daha ayrıntılı bilgiler sunar.[1]Bu tür analizlerden elde edilen daha geniş anlayış, genetik mimarinin hücresel işlevler ve genel fizyolojik sağlık için kritik olan çeşitli küçük moleküllerin sistemik düzeylerini ve dengesini nasıl şekillendirdiğini göstermekte, lösilglisin gibi metabolitlerin genetik faktörlerden nasıl etkilendiğine dair genel bir bağlam sağlamaktadır.[1]
Metabolik Düzenleme ve Homeostaz
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Homeostaz”Lösilglisin gibi bileşikleri içeren endojen metabolitlerin dinamik dengesi, biyosentezlerini, katabolizmalarını ve birbirlerine dönüşümlerini yöneten karmaşık metabolik yollar aracılığıyla sürdürülür.[1] Bu yollar, glikoliz gibi enerji metabolizmasının sentetik süreçler için temel öncüller ve enerji sağlarken, aynı zamanda molekülleri enerji veya atık eliminasyonu için parçaladığı hücresel işlev için temeldir. Örneğin, hekzokinaz (HK1) gibi enzimleri etkileyen genetik varyantların, glike hemoglobini gibi metabolik ara ürünleri etkilediği gösterilmiştir, bu da metabolik akışın hassas düzenlemesinin altını çizmektedir.[8] Bu karmaşık reaksiyon ağı, fizyolojik durumu yansıtan metabolit seviyelerinin, çeşitli biyolojik talepleri desteklemek için sıkı bir şekilde kontrol edilmesini sağlar.
Genetik Etki ve Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Etki ve Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar”Çeşitli metabolitlerin homeostazisi, temeldeki moleküler düzenleyici mekanizmaları etkileyen genetik varyantlar tarafından önemli ölçüde şekillendirilir. Bu mekanizmalar arasında, enzimlerin ve transporterların ekspresyon düzeylerinin modüle edildiği gen regülasyonu ve protein aktivitesini veya stabilitesini değiştiren post-translasyonel modifikasyonlar yer alır.[1] Örneğin, FADS1/FADS2gibi gen kümeleri içindeki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve genetik faktörlerin metabolik profilleri doğrudan nasıl etkilediğini göstermektedir.[11] Benzer şekilde, kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, HMGCR gibi genler tarafından düzenlenir; burada genetik varyantlar protein işlenmesini ve nihayetinde dolaşımdaki lipit düzeylerini etkileyebilir.[12]
Taşıma ve Hücresel Dinamikler
Section titled “Taşıma ve Hücresel Dinamikler”Hücre içi ve hücreler arası, ayrıca sistemik dolaşımdaki metabolit konsantrasyonlarının etkili yönetimi, büyük ölçüde spesifik taşıma sistemlerine bağlıdır. Bu mekanizmalar, metabolitlerin membranlar boyunca hareketini kolaylaştırarak, hücresel dinamiklerinin ve genel homeostazlarının kritik bir yönünü oluşturur. Dikkate değer bir örnek, ürat taşıyıcısı olarak görev yapan ve serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını önemli ölçüde etkileyen glukoz taşıyıcı benzeri protein 9 (GLUT9, aynı zamanda SLC2A9 olarak da bilinir) proteinidir.[13] Bu tür taşıyıcılar genellikle farklı doku ekspresyonu gösterir ve taşınmalarını ve işlevlerini değiştiren alternatif ekleme varyantlarına sahip olabilir; bu da metabolit dağılımı üzerindeki çok yönlü kontrolü gözler önüne serer.[14]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Metabolik ağ, bireysel yolların kapsamlı çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenleme sergilediği, fizyolojik işlev için kritik öneme sahip ortaya çıkan özelliklere yol açan, yüksek düzeyde entegre bir sistem olarak çalışır.[1]Bu birbiriyle bağlantılı yollardaki düzensizlik, önemli hastalık sonuçlarına yol açabilir ve metabolitleri karmaşık hastalık etiyolojisinde değerli fonksiyonel okumalar haline getirir.[1]Örneğin, LDL-kolesterol veya trigliseritleri etkileyenler gibi lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokuslar, genellikle koroner arter hastalığı riskiyle ilişkilidir.[15] Böyle bir yol düzensizliğinin, ister değişmiş genetik varyantlar ister çevresel etkileşimler yoluyla olsun, tanımlanması, bireyin benzersiz metabotipine dayalı potansiyel terapötik hedefler ve kişiselleştirilmiş ilaç fırsatları sunar.[1]
References
Section titled “References”[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008, PMID: 19043545.
[2] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008, PMID: 18179892.
[3] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008, PMID: 19060910.
[4] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 57.
[5] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[6] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[7] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[8] Pare, G., et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000301.
[9] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2008, pp. 60-65.
[10] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3613–3620.
[11] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[12] Burkhardt, R. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-2077.
[13] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 437–442.
[14] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 16229-16236.
[15] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.