Legumain

Giriş

Legumain, asparaginil endopeptidaz (AEP) olarak da bilinen,LGMNgeni tarafından kodlanan lizozomal bir sistein proteazıdır. Bu enzim, hücresel lizozomlar içindeki protein yıkımı ve döngüsünün karmaşık sürecinde kritik bir rol oynar.

Biyolojik Temel

Legumainin birincil biyolojik işlevi, proteinlerin asparajin kalıntılarından spesifik olarak kesilmesini içerir. Bu proteolitik aktivite, pro-enzimlerin aktif formlarına işlenmesi, hücre dışı matris bileşenlerinin yıkımı ve antijenlerin bağışıklık sistemine sunumu için hazırlanması dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçler için kritik öneme sahiptir. Protein kesimi üzerindeki hassas kontrolü, onu hücresel homeostazi ve bağışıklık fonksiyonunun sürdürülmesinde kilit bir oyuncu haline getirir.

Klinik Önemi

Legumain aktivitesinin disregülasyonu, çeşitli insan hastalıklarında rol oynamaktadır. Onkolojide, legumain, çeşitli solid tümör tiplerinde sıklıkla aşırı eksprese olduğu bulunmuştur; burada tümör mikroçevresini yeniden düzenleyerek ve pro-sağkalım yollarını aktive ederek tümör büyümesi, invazyonu ve metastazına katkıda bulunur. Bu durum, onu kanser tanısı ve tedavisi için önemli bir hedef haline getirmektedir. Kanserin ötesinde, değişmiş legumain aktivitesi, doku hasarı ve fibrozise katkıda bulunabileceği böbrek patolojileri ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, protein işlenmesindeki rolü, plak oluşumunu etkileyerek amiloid öncü proteininin patolojik işlenmesinde yer aldığı Alzheimer hastalığı dahil olmak üzere nörodejeneratif bozukluklara kadar uzanmaktadır.

Sosyal Önem

Legumain’in kritik biyolojik yollardaki yaygın rolü ve kanser ile nörodejenerasyon gibi majör hastalıklarla ilişkisi, onun önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Legumain’in etki mekanizmaları ve hastalık ilerlemesindeki kesin rolleri üzerine yapılan araştırmalar, yeni tanısal biyobelirteçlerin ve hedefe yönelik tedavi edici müdahalelerin geliştirilmesi için umut vadeden yollar sunmaktadır. Bu enzimin daha derinlemesine anlaşılması, bu zorlu sağlık durumları için geliştirilmiş tedavilere ve daha iyi yönetim stratejilerine yol açarak, nihayetinde halk sağlığını ve yaşam kalitesini etkileyebilir.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Yorumlamadaki Sınırlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) kullanılan titiz metodolojiye rağmen, çalışma tasarımında ve istatistiksel yorumlamada çeşitli sınırlamalar dikkate alınmalıdır. Birçok çalışma, önemli örneklem büyüklüklerine sahip olsa bile, orta düzeyde etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları güçlü bir şekilde tespit etmek için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilir, özellikle çoklu testler için uygulanan katı düzeltmelerden sonra.^[1] Meta-analizler, birden fazla kohorttan gelen verileri birleştirerek gücü artırmak için kullanılsa da, tüm katkıda bulunan genetik faktörlerin kapsamlı bir şekilde tanımlanması, gen keşfinin tamamlanması için çoğu zaman daha da büyük örneklem büyüklükleri gerektirir.^[2] Bu doğal sınırlama, özellikle fenotipik varyansın küçük bir bölümünü açıklayan çok sayıda gerçek genetik ilişkilendirmenin tanımlanamamış kalabileceği anlamına gelir.

Ayrıca, etki büyüklüklerinin ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranının doğru tahmini, özellikle başlangıçtaki tahminler monozigot ikiz çiftlerinin ortalamaları üzerindeki analizler gibi belirli tasarımlardan elde edildiğinde dikkatli istatistiksel ayarlamalar gerektirir.^[3]Bağımsız çalışmalar arasında bulguların replikasyonu da zorluklar sunar; ilişkili bir genetik bölge bir fenotiple gerçekten bağlantılı olsa da, belirli tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde replikasyon eksikliği, farklı çalışmaların gözlemlenmemiş nedensel bir varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olan farklı SNP’ler tanımlaması durumunda veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant bulunuyorsa meydana gelebilir.^[4] Sonuç olarak, ilk taramalarda gözlemlenen bazı orta derecede güçlü ilişkilendirmeler, sonraki harici doğrulama olmaksızın yanlış pozitifleri temsil edebilir; bu da çeşitli kohortlarda bağımsız replikasyonun kritik ihtiyacını vurgular.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Çeşitli genetik çalışmalarda gözlemlenen önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa veya Kafkas kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.^[6] Popülasyon tabakalaşmasını dikkate almak için çaba gösterilse de, bu bulgular, kendine özgü genetik mimarilere, bağlantı dengesizliği modellerine ve çevresel maruziyetlere sahip olan diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilir olmayabilir.^[4] Kurucu popülasyonlardan gelenler gibi belirli kohortların dahil edilmesi, sonuçların daha geniş, genetik olarak daha çeşitli popülasyonlara doğrudan ekstrapolasyonunu daha da kısıtlamaktadır.^[4] Ek olarak, uygulanan analitik yaklaşımlar belirli kısıtlamalar getirebilir. Bazı çalışmalar, erkeklerde ve kadınlarda fenotipleri farklı şekilde etkileyebilecek önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilecek cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler kullanır.^[7] Birçok kantitatif fenotip de normal olmayan dağılımlar sergiler ve bu durum, normalliği yaklaşık olarak sağlamak için kapsamlı istatistiksel dönüşümleri gerektirir.^[8] Bu dönüşümler geçerli istatistiksel çıkarım için gerekli olsa da, farklı normalizasyon yöntemleri kullanan çalışmalar arasında bulguların doğrudan yorumlanmasını ve karşılaştırılabilirliğini zorlaştırabilir. Dahası, genetik ilişkilendirme analizlerinde kalıtımın additif bir moduna ilişkin yaygın varsayım, dominant veya resesif modeller altında işleyen genetik etkilerin tam olarak yakalanamayacağı veya göz ardı edilebileceği anlamına gelir.^[2]

Eksik Genetik Kapsam ve Çevresel Faktörler

Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kullanılan genotipleme dizileri tarafından doğası gereği sınırlıdır ve bu diziler tipik olarak bilinen tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini kapsar.^[7] Bu eksik kapsam, dizide bulunmayan nedensel genler veya varyantlarla ilişkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir. Eksik genotipleri referans panellerine dayanarak tahmin etmek için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, imputasyon kalitesi önemli ölçüde değişebilir; rs16890979 ve rs1165205 gibi bazı impute edilmiş SNP’ler çok düşük güven tahminleri göstermektedir.^[6] Düşük oranlarda bile imputasyon hataları, bulgulara belirli bir belirsizlik derecesi katmaktadır.^[9] Bu kısmi genetik kapsam ve imputasyon yanlışlıkları potansiyeli, karmaşık özelliklerin tam kalıtsallığını açıklama zorluğuna katkıda bulunmaktadır.

Birçok çalışmada büyük ölçüde keşfedilmemiş kritik bir alan, gen-çevre etkileşimlerinin araştırılmasıdır.^[1]Genetik varyantların, etkileri genellikle diyet veya yaşam tarzı gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilerek, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceği iyi bilinmektedir.^[1] Bu karmaşık etkileşimler açıkça incelenmeden, genetik etkinin tam spektrumu ve farklı çevresel bağlamlardaki değişkenliği büyük ölçüde karakterize edilmemiş kalmaktadır. Bu eksiklik, insan özelliklerinin şekillenmesinde genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimin tam olarak anlaşılmasını engelleyen önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.

Varyantlar

Birçok gen ve genler arası bölgelerdeki varyantlar, bir lizozomal sistein proteaz olan legumain ile ilişkili aktiviteyi veya yolları dolaylı olarak etkileyebilecek çeşitli biyolojik süreçlere katkıda bulunur. Legumain, antijen işleme, tümör ilerlemesi ve nörodejeneratif hastalıklardaki rolüyle bilinir. Bu genetik varyasyonları anlamak, hücresel işlevlerin karmaşık etkileşimine dair içgörü sağlar.^{[8], [10]} PHC1 ve LGMN gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, protein homeostazı ve enzimatik işlevi anlamak için merkezidir. PHC1 (Polyhomeotic Homolog 1) geni, gen ekspresyonunu düzenleyen bir süreç olan kromatin yeniden modellenmesinde rol oynar ve rs4883201 ile rs778401203 gibi varyantlar epigenetik manzarayı potansiyel olarak değiştirerek, lizozomal yollarda yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir. LGMN(Legumain) enzimin kendisini kodlar vers148659834 , rs7157038 ve rs180901109 varyantları, enzimin stabilitesini, katalitik etkinliğini veya hücresel lokalizasyonunu doğrudan etkileyerek, protein yıkımı ve bağışıklık tepkilerindeki rolünü potansiyel olarak etkileyebilir. Ayrıca, LGMN - GOLGA5 genler arası bölgesi, rs72701845 ve rs574253324 varyantlarını içerir; bu varyantlar, LGMN veya GOLGA5(Golgi Otoantijeni, Golgin Alt Ailesi A, Üye 5) ekspresyonunu etkileyen düzenleyici elementler barındırabilir ve böylece protein modifikasyonu ve taşınması için kritik öneme sahip legumain ile ilişkili süreçleri veya Golgi işlevini dolaylı olarak modüle edebilir.^[2]

Birçok başka gen, legumain’in işlevi için hayati öneme sahip olan hücresel trafik ve enzimatik aktivitede rol oynamaktadır.GOLGA5 - LINC02833 genler arası bölgesi, rs75000749 varyantı ile, kodlamayan RNA’ların ve düzenleyici elementlerin gen ekspresyonunu kontrol etmedeki rolünü vurgulamakta ve potansiyel olarak Golgi organizasyonundaki GOLGA5 işlevini veya daha geniş hücresel protein işleme sistemini etkileyebilir. LYSET (Lizozomal Trafik Düzenleyicisi) ve rs145078947 varyantı, lizozomların doğru oluşumu ve işlevi için kritik öneme sahiptir; buradaki varyasyonlar, legumain’in bu organeller içindeki aktif bölgesine teslimatını bozarak proteolitik aktivitesini etkileyebilir. Benzer şekilde,rs35250955 ve rs76688721 varyantlarına sahip RIN3 (Ras ve Rab Etkileşimcisi 3), proteinlerin lizozomlara taşınması ve hücresel bileşenlerin salgılanması için gerekli süreçler olan endositoz ve vezikül trafiğinde rol oynar ve böylece lizozomal enzim yollarının genel etkinliğini dolaylı olarak etkiler.^[11]

Daha geniş hücresel düzenleme ve spesifik enzimatik yollarda yer alan genler de ilgili varyasyonlar sunar. ZFPM2 (Çinko Parmak Proteini, FOG Aile Üyesi 2) bir transkripsiyon faktörüdür ve antisens RNA’sı, ZFPM2-AS1, gen düzenlemesinde rol oynar. rs6993770 varyantı, ZFPM2 veya diğer hedef genlerin ekspresyonunu değiştirebilir, hücresel metabolizma ve enzim işlevleri üzerinde aşağı akış etkileri olabilecek gelişimsel süreçleri ve hücre farklılaşmasını etkileyebilir. rs117566084 ve rs79721905 varyantlarına sahip GNPTAB(N-Asetilglukozamin-1-Fosfat Transferaz Alt Birimi Alfa/Beta), lizozomal enzimlerin mannoz-6-fosfat ile etiketlenmesi ve lizozomlara doğru hedeflenmelerini sağlamak için kritik öneme sahiptir.GNPTAB’daki varyasyonlar, legumain gibi enzimlerin aktivitesini ve lokalizasyonunu derinden etkileyen şiddetli lizozomal depolama bozukluklarına yol açabilir.DNASE1L3 (Deoksiribonükleaz I Benzeri 3) ve rs35677470 varyantı, özellikle immün kompleks temizliğinde DNA’nın yıkımında rol oynayan bir deoksiribonükleazı kodlar; bu durum, legumain’in inflamatuar bir aracı olarak rolünün önemli olduğu kronik inflamasyon ve otoimmün durumlar için çıkarımlar taşıyabilir. Son olarak,rs892090 varyantına sahip GP6(Glikoprotein VI) geni, bir trombosit kollajen reseptörü, ve antisensGP6-AS1’i trombosit fonksiyonu ve hemostazda rol oynar. GP6’daki varyasyonlar trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu etkileyebilir.^[12]Bu durum, legumain’in enzimatik aktivitesiyle doğrudan ilişkili olmasa da, legumain’in de rol oynadığı inflamasyon ve doku yeniden modellenmesinin daha geniş fizyolojik bağlamının bir parçasıdır.^[8]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4883201 rs778401203	PHC1	total cholesterol measurement protein measurement IGF2R/LGMN protein level ratio in blood IGF2R/RNASET2 protein level ratio in blood LGMN/TIMP1 protein level ratio in blood
rs148659834 rs7157038 rs180901109	LGMN	legumain measurement eosinophil measurement
rs72701845 rs574253324	LGMN - GOLGA5	level of transmembrane protein 106A in blood level of heparanase in blood acid ceramidase measurement level of proepiregulin in blood level of sialomucin core protein 24 in blood
rs6993770	ZFPM2-AS1, ZFPM2	platelet count platelet crit platelet component distribution width vascular endothelial growth factor A amount interleukin 12 measurement
rs117566084 rs79721905	GNPTAB	tartrate-resistant acid phosphatase type 5 measurement arylsulfatase A measurement amount of arylsulfatase B (human) in blood polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 10 measurement gamma-glutamyl hydrolase measurement
rs75000749	GOLGA5 - LINC02833	legumain measurement
rs145078947	LYSET	tartrate-resistant acid phosphatase type 5 measurement arylsulfatase A measurement amount of arylsulfatase B (human) in blood acid ceramidase measurement polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 10 measurement
rs35250955 rs76688721	RIN3	legumain measurement
rs35677470	DNASE1L3	rheumatoid arthritis systemic scleroderma, rheumatoid arthritis, myositis, systemic lupus erythematosus autoimmune disease systemic scleroderma blood protein amount
rs892090	GP6, GP6-AS1	eotaxin measurement C-C motif chemokine 13 level CD63 antigen measurement transforming growth factor beta-1 amount amount of arylsulfatase B (human) in blood

Lipit ve Glikoz Homeostazının Metabolik Düzenlemesi

Lipit metabolizmasının düzenlenmesi, kolesterol sentezini ve lipoprotein işlenmesini kontrol eden karmaşık yollar içerir. Örneğin, kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, faaliyeti alternatif eklemeyi etkileyen genetik varyantlar tarafından etkilenebilen 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimlerin kontrolündedir.^[13] Bu yol, aynı zamanda izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını da birbirine bağlayan SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri tarafından ayrıca düzenlenir.^[9] Lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi anahtar enzimler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizması için esastır; eksiklikleri, değişmiş lipit profilleri ile karakterize sendromlara yol açar.^[14] Kolesterolün ötesinde, yağ asidi bileşimi, yağ asitlerine çift bağlar ekleyerek fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyelerini etkileyen ve spesifik metabotipleri belirleyen yağ asidi desatürazları (FADS1 ve FADS2) gibi enzimler tarafından hassas bir şekilde kontrol edilir.^[15]Benzer şekilde, glikoz homeostazı, glikoz algılama ve metabolizması için çok önemli olan ve varyantları açlık insülinemisini ve tip 2 diyabet riskini etkileyebilen glukokinaz (GCK) ve onun düzenleyici proteini (GCKR) içeren yollar aracılığıyla sürdürülür.^[16] HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonu, lipit homeostazı ve safra asidi metabolizmasının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynayarak, bu metabolik ağların koordineli kontrolünü gösterir.^[2]

Ürik Asit Taşınımı ve Renal Homeostazi

Serum ürik asit düzeylerinin hassas bir şekilde korunması, gut gibi durumların önlenmesi için kritik öneme sahiptir ve bu, özelleşmiş taşıma mekanizmalarını içerir. Fasilitatif glikoz taşıyıcı ailesi üyesiSLC2A9, önemli bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmış, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını önemli ölçüde etkilemektedir.^[17] SLC2A9içindeki genetik varyantlar, bu ürik asit düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; ürat homeostazı üzerinde belirgin bir etki ve gut için genetik yatkınlıkla açık bir bağlantı göstermektedir.^[17] Bu taşıyıcı, üratın aktif biyolojik taşınımı için kritik öneme sahiptir ve böbrekteki geri emilimini ve salgılanmasını etkiler.^[17] SLC2A9’un rolünü tamamlayıcı olarak, SLC22A12gibi diğer renal ürat anyon değiştiricileri de kan ürat düzeylerinin düzenlenmesine katkıda bulunur.^[18]Genetik varyasyonlardan etkilenen bu taşıyıcılar arasındaki etkileşim, ürik asidin genel akı kontrolünü belirleyerek, atılımını ve geri emilimini yöneten karmaşık bir düzenleyici ağı vurgular. Genellikle spesifik genetik polimorfizmler tarafından yönlendirilen bu taşıma yollarındaki düzensizlik, hiperürisemi ve gut gelişiminin altında yatan birincil mekanizmayı temsil eder ve bunların terapötik hedefler olarak önemini vurgular.^[17]

Yol Aktivitesinin Genetik ve Post-translasyonel Modülatörleri

Doğrudan enzimatik etkinliğin ötesinde, metabolik yollar gen regülasyonu ve post-translasyonel modifikasyonlar dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalar tarafından hassas bir şekilde ayarlanır. Örneğin, HMGCR gibi genlerdeki yaygın genetik varyantlar, belirli eksonların alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek, nihai protein yapısını ve potansiyel olarak kolesterol biyosentezindeki aktivitesini etkileyebilir.^[13] Benzer şekilde, FADS1-FADS2 gen kümesindeki polimorfizmler, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir, delta-5 desatüraz reaksiyonlarının verimliliğini doğrudan değiştirerek belirgin metabolik fenotipleri tanımlar.^[15] Bu örnekler, ince genetik değişikliklerin düzenleyici katmanlar aracılığıyla yayılarak metabolik akıyı nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.

Genetik olarak belirlenmiş “metabotipler” kavramı, spesifik genetik varyasyonların karakteristik metabolit profillerine yol açtığı bu düzenleyici mekanizmaların etkisini daha da vurgulamaktadır.^[15]Hepatik lipit ve glikoz metabolizmasında yer alan genler içinHNF1A veya mevalonat yolu için SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörlerinin regülasyonu, yukarı akış sinyallerini koordine metabolik yanıtlara entegre ederek tüm gen setleri üzerinde hiyerarşik bir kontrol mekanizması sağlar.^[2]Gen ekspresyonundan protein fonksiyonuna kadar uzanan bu çok düzeyli regülasyon, metabolik adaptasyonu sağlarken, aynı zamanda hastalık durumlarında yol düzensizliğine yol açabilecek zayıflık noktaları da oluşturur.

Hastalıkta Metabolik ve Sinyal Ağlarının Birbirine Bağlılığı

Metabolik yollar izole değildir; aksine, çapraz etkileşimin ve hiyerarşik düzenlemenin karmaşık ortaya çıkan özellikler oluşturduğu, oldukça birbirine bağlı ağlar içerisinde işler. Örneğin, LCAT, ANGPTL3 veya LIPCgibi genleri etkileyen genetik lokuslardan etkilenen lipid metabolizmasındaki düzensizlik, koroner arter hastalığı riskiyle yakından ilişkilidir.^[9] Benzer şekilde, GCKR ve HNF1Atarafından düzenlenenler de dahil olmak üzere glikoz homeostazında rol oynayan yollar, metabolik sendrom yollarıyla ilişkilidir ve C-reaktif protein gibi sistemik inflamatuar belirteçleri etkileyebilir; bu da önemli bir metabolik-inflamatuar çapraz etkileşimi vurgular.^[16] Bu etkileşimler, bir metabolik bileşendeki bir bozukluğun sistem boyunca kademeli olarak yayılarak çok faktörlü hastalıklara nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

Hem trigliserit düzeylerini hem de tip 2 diyabet riskini etkileyenler gibi, birden fazla metabolik özelliği etkileyen yaygın genetik varyantların tanımlanması, kompleks dislipidemi ve metabolik bozuklukların poligenik doğasını vurgulamaktadır.^[2] Bu ağ etkileşimlerini ve yol düzensizliği noktalarını anlamak, kompansatuvar mekanizmaları belirlemek ve etkili terapötik hedefler geliştirmek için çok önemlidir. Örneğin, SLC2A9’un anahtar bir ürat taşıyıcısı olarak tanınması, hiperürisemiyi yönetmeyi ve gutu önlemeyi amaçlayan müdahaleler için belirli bir moleküler hedef sağlamaktadır.^[17] Bu sistem düzeyindeki bakış açısı, yaygın hastalıkların etiyolojisini deşifre etmek ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için hayati önem taşımaktadır.

References

[1] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S2.

[2] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[3] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-5.

[4] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1395-402.

[5] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S9.

[6] Dehghan, A. et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9647, 2008, pp. 1258-64.

[7] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S10.

[8] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[9] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.

[10] Döring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.

[11] Saxena R et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, 2007.

[12] Reiner AP et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.

[13] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2076–2084.

[14] Kuivenhoven, J.A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, 1997, pp. 191–205.

[15] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, pp. e1000282.

[16] Ridker, P.M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1185–1192.

[17] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 437–442.

[18] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, pp. e194.