Sol Dal Bloğu
Giriş
Sol dal bloğu (LBBB), kalbin elektriksel iletim sisteminin sol dalı boyunca elektriksel impuls iletiminde bir gecikme veya tam bir kesinti ile karakterize edilen bir durumdur. Bu durum, ventriküllerin normal, senkronize kasılmasını bozarak sol ventrikülün sağdan daha geç aktive olmasına neden olur. Genellikle, bir elektrokardiyogram (ECG) üzerinde gözlemlenen belirli paternler aracılığıyla teşhis edilir.
Biyolojik Temel
Kalbin elektriksel iletim sistemi, kalp kası kasılmalarının koordinasyonu için hayati öneme sahiptir. Sol dalda meydana gelen bir blokaj, sol ventrikülün elektriksel aktivasyon dizisini doğrudan etkiler. Genetik faktörler, kalp yapısı ve fonksiyonunu etkilemede önemli bir rol oynar; bu da bireyleri LBBB gibi durumlara yatkın hale getirebilir veya bu durumlarla ilişkili olabilir. Araştırmalar, çeşitli sol ventrikül (LV) özellikleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyantı veya tek nükleotid polimorfizmini (SNP) ve genleri tanımlamıştır. Örneğin, BAG3, ALPK3, TTN, SH2B3, NMB, WDR73, TBX3, KCNB1, MYRIP, TRAPPC11 ve SLC27A6 gibi genlerdeki varyantlar, sol ventrikül morfolojisi, kütlesi veya fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[1] Çalışmalar ayrıca, kardiyak manyetik rezonans görüntüleme ile ölçüldüğü üzere, daha önce sol ventrikül yapısı ve fonksiyonu ile ilişkili olmayan 45 genetik lokusta yaygın varyantlar ortaya koymuştur.[2] Bu genetik yatkınlıklar, sol ventrikül hipertrofisi veya çeşitli kardiyomiyopatiler gibi altta yatan kardiyak durumların gelişimine katkıda bulunabilir; bu durumlar sıklıkla LBBB'nin ortaya çıkışıyla bağlantılıdır.[2]
Klinik Önemi
LBBB, EKG'de önemli bir tanısal bulgudur. Bazen rastlantısal bir bulgu olabilse de, LBBB sıklıkla koroner arter hastalığı, hipertansiyon veya kardiyomiyopati dahil olmak üzere altta yatan kardiyak patolojinin varlığını işaret eder. Prognostik bir belirteç olarak hizmet edebilir, kalp yetmezliği gibi olumsuz kardiyovasküler olaylar için artmış bir riski göstererek, özellikle azalmış ejeksiyon fraksiyonu dahil olmak üzere sol ventrikül disfonksiyonu ile ilişkili olduğunda.[1] LBBB varlığı, ilişkili olabilecek herhangi bir kalp rahatsızlığını tespit etmek ve yönetmek için kapsamlı bir değerlendirme gerektirir.
Sosyal Önem
LBBB prevalansı, yaşla ve kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığıyla artma eğilimindedir. Doğru tanısı; klinik yönetimi yönlendirmek, hasta riskini katmanlandırmak ve kardiyak resenkronizasyon tedavisi (CRT) gibi belirli tedaviler için uygunluğu belirlemek açısından kritik öneme sahiptir. LBBB ve ilişkili kardiyak fenotiplere genetik katkıların daha derinlemesine anlaşılması, erken tanı stratejilerini geliştirmeyi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerini mümkün kılmayı ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesini kolaylaştırma potansiyeline sahiptir. Nihayetinde, bu ilerlemeler kardiyovasküler hastalıkların halk sağlığı yükünün azaltılmasına katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Sol dal bloğu da dahil olmak üzere kardiyak durumlara yönelik genetik araştırmalar, sıklıkla doğuştan gelen metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, geniş örneklem boyutlarına rağmen, özellikle küçük etki boyutlarına sahip varyantları veya daha nadir minör allel frekanslarına sahip olanları tespit etmede istatistiksel güç sınırlamalarını kabul etmektedir.[1] Bu, istatistiksel olarak anlamlı ilişkilendirmelerin bile özellik varyansının yalnızca minimal bir kısmını açıklayabileceği anlamına gelir; bu da kompleks kardiyak fenotipler için klinik faydalarını ve öngörü yeteneklerini sınırlayabilir.[1] Bu tür güç sınırlamaları, sol dal bloğu gibi durumlarla biyolojik olarak ilgili olabilecek daha küçük boyuttaki sayısız genetik ilişkilendirmeyi gözden kaçırarak yanlış negatif bulgu riskini artırır.[3] Gerçek genetik ilişkilendirmeleri yanlış pozitiflerden ayırt etme süreci, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sürekli bir zorluktur.[3] Bazı araştırma tasarımları, çoklu testin yüksek yükünü yönetmek için doğrulama çalışmaları kullanırken, başlangıç bulgularının önemli bir kısmı tekrarlanamayabilir ve bu da yanlış pozitiflerin varlığını düşündürür.[3] Ayrıca, yeterince büyük, yaşa uygun ve karşılaştırılabilir atalara ait homojenliğe sahip tekrarlama kohortlarının olmaması, başlangıç keşiflerinin doğrulanmasını engelleyebilir; bu da potansiyel olarak gerçek bazı ilişkilendirmelerin ancak gelecekteki daha büyük veri kümelerinde istatistiksel anlamlılığa ulaşabileceğini gösterir.[4] Daha önceki çalışmalarda daha düşük yoğunluklu genotipleme dizilerinin kullanılması da bu zorluğa katkıda bulunmakta, daha kapsamlı genomik platformları kullanan araştırmaların bulgularını tekrarlama yeteneğini sınırlamaktadır.[3]
Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotip Değerlendirmesi
Kardiyak özelliklere yönelik birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli bireylere ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır; bu durum bulguların diğer popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[2] Ağırlıklı olarak Avrupa kohortlarından elde edilen genetik bilgiler, bağlantı dengesizliği paternlerindeki ve allel frekanslarındaki farklılıklar nedeniyle, farklı genetik kökene sahip gruplardaki genetik mimariyi veya hastalık duyarlılığını doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[2] Bu genetik köken yanlılığı, tanımlanan genetik varyantların Avrupa dışı popülasyonlarda farklı etkiler gösterebileceğini veya hatta bulunmayabileceğini ima etmektedir; bu da sol dal bloğu gibi durumlara geniş uygulanabilirliği sağlamak için etnik olarak çeşitli kohortlarda daha fazla araştırmanın gerekliliğini vurgulamaktadır.
Kardiyak ölçümler için otomatik okumalara güvenilmesi, geniş ölçekli epidemiyolojik çalışmalar için vazgeçilmez olsa da, verilerin hassasiyeti ve klinik nüansı konusunda potansiyel endişeler doğurmaktadır.[2] Otomatik yöntemler, ince fenotipik varyasyonları yakalayamayabilir veya uzman manuel değerlendirmesiyle karşılaştırıldığında sistematik yanlılıklar getirebilir; bu da genetik ilişkilendirmelerin geçerliliğini etkileyebilir. Ek olarak, hastalık durumunun belirlenmesi, özellikle sadece hastaneye yatış veya ölüm kayıtlarına dayandığında, başlangıçta tanınmayan hastalığa yol açabilir; zira subklinik duruma sahip bireyler veya henüz resmi tanı almamış kişiler yanlış sınıflandırılabilir. Bu yanlış sınıflandırma, kardiyak durumlar için gerçek genetik sinyalleri seyreltebilir.[2]
Keşfedilmemiş Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Kardiyak özelliklere yönelik mevcut genetik araştırmalar, sıklıkla genetik ana etkilerin tanımlanmasına öncelik vermekte, ancak genetik varyantların fenotip ekspresyonunu modüle etmek için çevresel etkileşimlerle nasıl etkileşime girebileceğini tam olarak araştırmadan ilerlemektedir.[5] Sol dal bloğu ile ilişkili olanlar gibi kompleks özellikler, yaşam tarzı faktörleri, diyet veya diğer çevresel maruziyetlerden önemli ölçüde etkilenebilir. Bu gen-çevre etkileşimlerini göz ardı etmek, bu durumların genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.[5] Bu tür kapsamlı analizlerin eksikliği, bir varyantın etkisinin çevresel koşullara bağlı olarak değiştiği önemli bağlama özgü genetik etkilerin keşfedilmemiş kalması ve kardiyak özelliklerin açıklanamayan kalıtımına katkıda bulunması anlamına gelmektedir.
Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, kompleks kardiyak özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamış kalmakta, bu durum "eksik kalıtım" olarak adlandırılan bir olguya işaret etmektedir.[1] Bu boşluk, kısmen yaygın genetik varyantlara (tipik olarak minör allel frekansı eşiği %5'in üzerinde olanlar) yönelik mevcut analitik odağa bağlanabilirken, daha büyük bireysel etkilere sahip olabilen daha nadir varyantlar sıklıkla göz önünde bulundurulmamaktadır.[1] Tüm-ekzom veya tüm-genom dizilemeyi içeren gelecekteki araştırmalar, bu daha nadir, potansiyel olarak protein kısaltıcı varyantları ortaya çıkarmak ve kardiyak durumların altında yatan genetik tabloya daha eksiksiz bir bakış açısı sağlamak için kritik olacaktır. Ayrıca, erken embriyonik gelişim evrelerindeki genetik etkilerle ilgili bilgi boşlukları devam etmektedir, zira fonksiyonel zenginleştirme analizleri, veri mevcudiyeti nedeniyle sıklıkla sonraki evrelerle sınırlıdır.[4]
Varyantlar
Genetik varyantlar, sol dal bloğu (LBBB) gibi durumlar da dahil olmak üzere, kardiyak sağlığı ve hastalık yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu tür önemli genetik elementlerden ikisi, ZNF682 geni ve rs552068747 varyantı ile PPARGC1A geni ve rs2970851 varyantıdır. Bu genler, bozulduğunda kalbin karmaşık yapısını ve elektriksel iletim sistemini etkileyebilen temel hücresel süreçlerde yer almaktadır.
ZNF682 geni veya Çinko Parmak Proteini 682, diğer genlerin ekspresyonunu düzenlemede rol oynayan, büyük olasılıkla bir transkripsiyon faktörü olarak işlev gören bir proteini kodlar. Çinko parmak proteinleri, gelişim, hücre farklılaşması ve büyüme dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçler için hayati öneme sahiptir; bu da onların düzgün işlevini, kardiyak gelişim gibi organogenez için temel kılar. rs552068747 gibi bir varyant, potansiyel olarak bir düzenleyici bölgede yer alabilir veya ZNF682'nin kodlama dizisini değiştirebilir, böylece ekspresyon seviyelerini veya ürettiği proteinin aktivitesini etkileyebilir. Bu tür kodlamayan varyantların, promoter veya enhancer histon işaretleri gibi kritik düzenleyici elementleri etkilediği, potansiyel olarak düzenleyici proteinlerin bağlanma bölgelerini ve kardiyak fonksiyonla ilgili gen ekspresyonunu değiştirerek etkilediği gözlemlenmiştir.[1] Embriyonik gelişim sırasında bu düzenleyici yollardaki bozukluklar, kalpte yapısal veya elektriksel anormalliklere katkıda bulunabilir, potansiyel olarak kalbin elektriksel sisteminde bir gecikme veya blokajı içeren LBBB gibi durumların riskini artırabilir. Araştırmalar, hücre-hücre sinyalizasyonu, embriyonik gelişim ve morfogenezde yer alan genlerin konjenital kalp defektlerindeki önemini vurgulamıştır.[6] Öte yandan, PPARGC1A (Peroksizom Proliferatörü-Aktive Edici Reseptör Gama Koaktivatör 1-alfa), enerji metabolizması, mitokondriyal biyogenez ve adaptif termogenezin bir ana düzenleyicisidir; bu da onu miyokard gibi yüksek enerji talebi olan dokular için kritik derecede önemli kılar. Kalp, sürekli pompalama işlevini sürdürmek için büyük ölçüde verimli enerji üretimine dayanır ve metabolik yollardaki herhangi bir bozukluk, hipertrofi, fibrozis ve LBBB'nin altında yatabilecek elektriksel bozukluklar dahil olmak üzere kardiyak disfonksiyona yol açabilir. rs2970851 varyantı, PPARGC1A aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyebilir, böylece kalbin metabolik kapasitesini ve genel sağlığını etkileyebilir. Örneğin, enerji metabolizmasındaki değişiklikler, kardiyak sağlığın önemli bir göstergesi ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında incelenen bir özellik olarak sol ventrikül kütlesini etkileyebilir.[3] Bu nedenle, PPARGC1A'daki varyasyonlar, kalbin strese karşı direncini ve çeşitli kardiyak patolojilere yatkınlığını modüle edebilir.
Genetik faktörlerin, ZNF682 ve PPARGC1A gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere etkileşimi, kardiyak durumların karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli kardiyak fenotiplerle ilişkili çok sayıda lokus tanımlamış, kalp hastalığının poligenik doğasını vurgulamıştır.[7] Spesifik varyantların, kodlama bölgelerini doğrudan etkilemeyenler de dahil olmak üzere, gen fonksiyonunu ve hücresel yolları nasıl değiştirebileceğini anlamak, LBBB gibi karmaşık özelliklerin arkasındaki mekanizmaları çözmek için çok önemlidir. Araştırmalar, çeşitli genetik yolların farklı kardiyomiyopatilere katkıda bulunabileceğini, kalp hastalıklarının karmaşık genetik yapısını vurgulayarak göstermektedir.[8] Bu varyantların ve fonksiyonel sonuçlarının daha fazla araştırılması, kardiyak sağlık ve hastalıktaki rollerini kapsamlı bir şekilde anlamak için esastır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs552068747 | ZNF682 | left bundle branch block |
| rs2970851 | PPARGC1A | left bundle branch block |
Genetik Yatkınlık ve Kardiyak Yapısal Anomaliler
Genetik faktörler, bireyleri sol dal bloğunun temelini oluşturabilecek kardiyak yapısal ve fonksiyonel anormalliklere yatkınlaştırmada önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LV kütlesi, diyastol sonu hacmi, sistol sonu hacmi ve ejeksiyon fraksiyonu dahil olmak üzere çeşitli sol ventriküler (LV) özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[1] Örneğin, BAG3, ALPK3, TTN, SH2B3, NMB ve WDR73 gibi genlerdeki spesifik varyantlar sol ventriküler sistol sonu hacmi (LVESV) ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ile ilişkilendirilmiş olup, bazı missense varyantların zararlı olduğu tahmin edilmektedir.[1] Ek olarak, TBX3'ün yaygın varyantları ve KCNB1'deki bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) sol ventrikül kütlesinin genetik belirleyicileri olarak tanımlanmış, NCAM1'deki genetik varyasyon ise sol ventrikül duvar kalınlığına katkıda bulunmaktadır.[9] Kardiyak morfoloji ve fonksiyon üzerindeki bu genetik etkiler, sol ventrikülün yeniden şekillenmesine ve hipertrofisine katkıda bulunur; bu da elektriksel iletim sistemini bozabilir ve sol dal bloğuna yol açabilir.
Sol dal bloğu olarak ortaya çıkabilecek kardiyak durumlara genetik katkı genellikle karmaşık ve poligeniktir, düşük ila orta dereceli etkiye sahip çok sayıda kalıtsal varyantı içerir.[7] Çeşitli sol ventriküler özellikler için kalıtım tahminleri önemlidir, bu da güçlü bir genetik bileşeni işaret etmektedir.[1] Araştırmalar hem kalıtsal hem de maternal genetik faktörleri incelemiş, sol taraflı kardiyak malformasyonlar ve sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonları için spesifik lokuslarla önemli ilişkiler bulmuştur.[10] Örneğin, sol ventrikül çıkış yolu defektleri (LVOTD'ler) için rs72820264 ile genom çapında anlamlı bir ilişki tanımlanmış, kalıtsal genetik varyantların yapısal kalp anomalilerinin gelişimindeki rolünü daha da vurgulamıştır.[7] Birden fazla gen ve varyantı içeren bu karmaşık genetik mimari, kardiyak yapının gelişimini ve korunmasını etkileyerek, bireyleri sol dal bloğu gibi iletim bozukluklarına yatkın hale getirmektedir.
Sol Taraflı Kardiyak Defektlerin Gelişimsel Kökenleri
Erken yaşam etkileri, özellikle konjenital kalp defektlerine (KKD) ve sol taraflı kardiyak malformasyonlara yol açanlar, sol dal bloğu ile ilişkili durumlar için önemli nedensel faktörlerdir. KKD'ler, yüksek prevalansa sahip yaygın doğum kusurlarıdır ve kalıtım tahminlerine ve belirli genetik sendromlardaki görülmelerine dayanarak önemli bir genetik katkı beklenmektedir.[7] Araştırmalar, hem de novo hem de nadir kalıtsal kopya sayısı değişikliklerinin, konotrunkal defektleri veya hipoplastik sol kalp hastalığını etkileyenler dahil olmak üzere, konjenital kalp hastalığına katkıda bulunduğunu göstermektedir.[10] Tek ventriküllü kalp defektleri olan bebeklerin sonuçları üzerindeki kopya sayısı varyantlarının etkisi, bu gelişimsel genetik değişikliklerin etkisini daha da vurgulamaktadır.[10] Bağlantı analizi ve kalıtım çalışmaları, aort kapak stenozu, aort koarktasyonu ve hipoplastik sol kalp sendromu gibi sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu malformasyonlarının genetik temelini araştırarak, bunların karmaşık kalıtılabilirliğini göstermiştir.[11] Bu konjenital durumlar için belirli lokuslar tanımlanmış olsa da, sol taraflı lezyonların heterojenitesi karmaşık ve multifaktöriyel bir etiyolojiyi düşündürmektedir.[12] Bu erken gelişimsel anomaliler, yapısal malformasyonlar veya kardiyak morfogenezi etkileyen sorunlar olsun, kalbin elektriksel iletim sisteminin normal gelişimini doğrudan bozabilir veya bireyleri yaşamın ilerleyen dönemlerinde sol dal bloğuna yatkın hale getiren ilerleyici kardiyak yeniden şekillenmeye yol açabilir.
Yaşa Bağlı Kardiyak Remodeling ve Komorbiditeler
Yaşlanma süreci ve eşlik eden tıbbi durumlar, sol dal bloğu gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur. Kardiyak yapı ve fonksiyonundaki yaşa bağlı değişiklikler iyi belgelenmiştir; çalışmalar, yaşın çeşitli ekokardiyografik özellikler üzerindeki gen etkilerini etkileyebileceğini göstermektedir.[5] Ayrıca, aortik ark geometrisindeki yaşa bağlı değişikliklerin proksimal aort fonksiyonu, sol ventrikül kütlesi ve remodeling ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[13] Kalp yaşlandıkça, hipertrofi, fibrozis ve miyokardiyal mimaride değişiklikleri içerebilen bir remodeling sürecine girer; bunların hepsi elektriksel yolları bozabilir ve iletim kusurlarına katkıda bulunabilir.
Yaşın ötesinde, çeşitli komorbiditeler kardiyak remodeling ve disfonksiyon ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve böylece sol dal bloğu riskini artırır. Hipertansiyon (yüksek tansiyon) ve diyabet gibi durumlar, sol ventrikül kütlesi ve hipertrofisinin genetik belirleyicilerini araştıran çalışmalarda sıklıkla ele alınır.[1] Özellikle hipertansiyon, sol ventrikül üzerindeki iş yükünü artırır, bu da genellikle sol ventrikül hipertrofisine ve elektriksel uyarıların iletimini bozabilen miyokardiyal yapıda sonraki değişikliklere yol açar. Antihipertansifler gibi ilaçlar bu durumları yönetmek için kullanılsa da, temel hastalıkların kendileri, sol dal bloğu olarak ortaya çıkabilecek ilerleyici kardiyak değişikliklere katkıda bulunur.
Kardiyak Gelişim ve İletim Sistemi Oluşumu
Kalbin yapısının ve karmaşık elektriksel iletim sisteminin doğru gelişimi, normal kardiyak fonksiyon için hayati öneme sahiptir. Aort kapak stenozu, aort koarktasyonu, mitral kapak stenozu, kesintili aortik ark tip A, hipoplastik sol kalp sendromu ve Shone kompleksi gibi konjenital kardiyovasküler sol taraf lezyonları (LSL'ler), kalbin öncelikli olarak sol tarafını etkileyen önemli gelişimsel anormallikleri temsil eder.[12] Bu lezyonların, gelişimin kritik aşamalarında embriyonik kardiyak çıkış veya giriş yollarındaki değişmiş kan akışı dinamiklerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. TBX1, TBX2, TBX3, TBX5, TBX18 ve TBX20 dahil olmak üzere anahtar genler, gelişmekte olan memeli kalbinde ifade edilir ve kardiyak yapıların oluşumu için gerekli karmaşık spatiotemporal düzenlemeye tabi tutulur.[9] Bunlar arasında TBX3, valvuloseptal gelişimde ve omurgalı embriyolarında özelleşmiş iletim sisteminin çeşitlenmesinde özel bir rol oynar.[9] Bu durum, kalbin elektriksel bağlantısının nasıl kurulduğunun moleküler temellerini vurgulamaktadır. Ek olarak, MEF2C genel kardiyak morfogenezinin kritik bir düzenleyicisi olarak tanınmaktadır.[5] GATA3, GATA4 ve WNT9B gibi transkripsiyon faktörleri de hücreden hücreye sinyalizasyonunda, embriyonik gelişimde ve morfogenezde hayati rol oynayan aktörlerdir ve tam olarak oluşmuş ve işlevsel bir kalbe yol açan karmaşık süreçleri orkestra ederler.[6]
Sol Ventrikül Yapısı ve Fonksiyonu
Sol ventrikül (LV), kalbin birincil pompalama odacığıdır ve yapısal bütünlüğü ile fonksiyonel kapasitesi, sistemik dolaşımın sürdürülmesi için elzemdir. Sol ventrikül kütlesi (LVM), sol ventrikül duvar kalınlığı (LVWT) ve sol ventrikül diyastolik ve sistolik çapları (LVDD, LVSD) gibi önemli ekokardiyografik boyutlar, kalp sağlığının göstergeleri olarak hizmet eder.[5] Kardiyak görüntülemeden türetilen bu kantitatif fenotipler, genetik faktörlerin varyasyonlarının önemli bir kısmına katkıda bulunmasıyla yüksek oranda kalıtsaldır.[1] TBX3'ün yaygın varyantları da dahil olmak üzere genetik belirleyicilerin, sağlıklı popülasyonlarda LVM'yi etkilediği tespit edilmiştir.[9] LV yapısındaki ve fonksiyonundaki anormallikler genellikle çeşitli kardiyovasküler durumlarla ilişkilidir. Örneğin, hipoplastik sol kalp sendromu gibi şiddetli sol taraf lezyonları, sol ventrikülün ve ilişkili dolaşım bileşenlerinin derin gelişim bozukluğunu içerir.[12] Bu yapısal ve fonksiyonel parametrelerin ve genetik temellerinin anlaşılması, sol kalbin genel sağlığı ve potansiyel hassasiyetleri hakkında içgörüler sağlar.
Kardiyak Fenotiplerin Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi
Moleküler ve hücresel düzeylerde, sinyal yolları ve biyomoleküllerden oluşan karmaşık bir ağ, kardiyak gelişimi, fonksiyonu ve strese yanıtları yönetir. MAPK sinyal yolu gibi sinyal yolları, egzersiz sırasındaki iskelet kaslarındakiler de dahil olmak üzere hücresel yanıtların aracılık edilmesinde rol oynar.[5] Dahası, NRG2 (nöregülin-2), epidermal büyüme faktörü ailesinin bir üyesi olarak, ErbB reseptörleri ile etkileşime girer ve hem ventriküler hem de vasküler yeniden şekillenme ve fonksiyon üzerinde geniş etkiler gösterebilir.[5] Kardiyomiyositler içindeki hücre dışı matrisin yeniden şekillenmesi ve iyon işlenmesi dahil hücresel süreçler sıkı bir şekilde düzenlenir ve bunların bozulması kardiyak disfonksiyona yol açabilir. Örneğin, MEF2C'nin deneysel aşırı ekspresyonu bu kritik hücresel fonksiyonları bozabilir.[5] GATA3, GATA4 ve WNT9B gibi transkripsiyon faktörlerini içeren düzenleyici ağlar, embriyonik kardiyak gelişimi ve morfogenezi yönlendiren gen ekspresyonu kalıplarını kontrol etmek için temeldir ve kardiyak dokuların ve yapıların hassas oluşumunu sağlar.[6]
Kardiyak Anormalliklere Genetik Katkılar
Genetik mekanizmalar, doğumsal kalp kusurlarına yatkınlıkta ve kardiyak fenotiplerdeki varyasyonlarda önemli bir rol oynamaktadır. Hipoplastik sol kalp sendromu da dahil olmak üzere doğumsal sol taraf lezyonları, kalıtsal durumlar olarak kabul edilmekte olup, etiyolojilerinde genetik bir bileşenin varlığına işaret etmektedir.[11], [14] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem doğumsal kardiyak anormalliklerle hem de kantitatif sol ventrikül özellikleriyle ilişkili spesifik genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamada etkili olmuştur.[1], [12] Bu çalışmalar, kromozom 20 üzerindeki bir lokus gibi spesifik kromozomal bölgelerin LSL'lerle ilişkilerini ortaya koymuştur.[12] Ayrıca, yolak analizi bireysel SNP'lerin ötesine geçerek birden fazla genetik varyantın kümülatif etkilerini belirler. Bu yaklaşım, ilişkili SNP'lerin kardiyak gelişim ve kontraktil mekanizmaların düzenlenmesi için kritik olan biyolojik yolaklar içinde aşırı temsilini vurgulayarak, kalp yapısı ve işlevi üzerindeki genetik etkinin daha bütünsel bir görünümünü sunmaktadır.[1], [15]
Kardiyak Yeniden Yapılanma ve Yapısal Bütünlük
Sol ventrikül yapısının bütünlüğü, karmaşık moleküler yollar aracılığıyla sağlanır ve bu yollardaki düzensizlikler sol dal bloğu ile ilişkili durumlara katkıda bulunabilir. Örneğin, NCAM1 genindeki genetik varyasyonların sol ventrikül duvar kalınlığını etkilediği tespit edilmiştir; bu da miyokardiyal mimaride ve potansiyel hipertrofik yanıtlarda bir rol oynadığını göstermektedir.[3] Benzer şekilde, MYRIP, TRAPPC11 ve SLC27A6 gibi genlerin sol ventrikül hipertrofisinde rol oynadığı öne sürülmüştür; bu da kalp kası kütlesinin artmasına yol açan hücresel süreçlerde yer aldıklarını düşündürmektedir.[16] Miyokardiyal yapının korunması için kritik olan hücre dışı matris, kardiyak yeniden yapılanmayı ve işlevi etkileyebilen matris metalloproteinazları (MMP) ile doku inhibitörleri (TIMP) arasındaki denge tarafından düzenlenir.[1] Yapısal bütünlüğe daha fazla katkıda bulunan küçük ısı şoku proteinleri HSPB7 ve HSPB12, erken kardiyak morfogenez için önemlidir ve kalp yapılarının doğru oluşumunu etkiler.[1] BAG3 ve HSPB7 gibi bu ve diğer ilgili genlerdeki düzensizlik, sistolik kalp yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir; bu da kardiyak kasılma işlevini sürdürme ve patolojik yeniden yapılanmayı önlemedeki rollerini vurgulamaktadır.[1] ATP-aktin monomerleri ile etkileşime giren MIM proteini (fare MIM), kardiyomiyosit şekli ve işlevi için temel olan sitoskeletal dinamiklerde de rol oynar.[1]
Miyokardiyal Sinyalleşme ve Hücresel Yanıtlar
Hücre içi sinyalleşme kaskadları, kardiyak büyümenin, stres yanıtlarının ve hücre sağkalımının düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir; bunların hepsi sol ventrikül sağlığı ile ilişkilidir. Örneğin, Wnt sinyalleşme yolu, uyumsuz kardiyak hipertrofi için kritiktir ve miyokardiyal yeniden şekillenmeyi hızlandırarak patolojik kalp büyümesindeki rolünü ortaya koymaktadır.[13] Diğer önemli bir yol, beta-adrenerjik reseptör sinyalleşmesini içerir; burada bu sinyalleşmeyi inhibe eden GRK5'teki bir polimorfizmin kalp yetmezliğinde koruyucu olduğu gözlemlenmiş, kalbin nörohormonal uyarılara verdiği yanıt üzerindeki etkisini düşündürmektedir.[1] Apoptoz gibi hücresel kader mekanizmaları da sıkı bir şekilde düzenlenir. SOX6 ve PDCD4'ün miR-499 aracılığıyla kardiyomiyosit apoptozunu artırdığı gösterilmiş, bu da miyokardiyal hücre sayısını ve işlevini etkileyebilecek programlı hücre ölümü için bir yol olduğunu belirtmektedir.[16] Tersine, yeni bir miyosit-spesifik gen olan Midori, P19CL6 hücrelerinin kardiyomiyositlere farklılaşmasını teşvik ederek kardiyak gelişim ve rejenerasyonda yer alan yolların altını çizmektedir.[1] Caveolin-3 proteini ayrıca kardiyak hipertrofiyi zayıflatarak ve natriüretik peptid ekspresyonunu artırarak bir rol oynar; bunlar kardiyak homeostazı sürdürmek ve strese yanıt vermek için hayati öneme sahiptir.[16]
Kardiyak Elektrofizyoloji ve Morfogenezin Genetik Düzenlenmesi
Kalbin sol dal bloğu da dahil olmak üzere elektriksel iletim sistemi, hassas bir şekilde düzenlenen iyon kanallarına ve gelişimsel süreçlere dayanır. Genetik faktörler, bu karmaşık sistemin kurulmasında ve sürdürülmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin, bir potasyum kanalını düzenleyici protein kodlayan KCNRG gibi genler, miyokardiyal elektriksel aktivite için önemlidir, aksiyon potansiyeli süresini ve ritmini etkiler.[13] Benzer şekilde, CFTR ve TMEM16A, klorür kanalları olarak işlev görür, kardiyak uyarılabilirliği ve hücresel hacim düzenlemesini şekillendiren iyonik akımlara katkıda bulunur.[13] İyon kanallarının ötesinde, daha geniş gelişimsel yollar, iletim sistemi de dahil olmak üzere kalbin yapısının oluşumu için kritiktir. Erken kardiyak morfogenez, aktin filamanı montajını modüle ederek kalp gelişimi için vazgeçilmez olan küçük ısı şoku proteinleri HSPB7 ve HSPB12 tarafından düzenlenir.[1] Bu gelişimsel yollardaki düzensizlik, bireyleri iletim anormalliklerine veya sol dal bloğu işlevini etkileyen yapısal değişikliklere yatkın hale getirebilecek doğuştan kardiyovasküler sol taraf lezyonlarına yol açabilir.[12]
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Progresyonu
Kardiyak sağlık, sinyal yolu çapraz konuşması ve hiyerarşik regülasyonun kalbin fizyolojik taleplere ve patolojik stres faktörlerine yanıtını belirlediği entegre moleküler ağların ortaya çıkan bir özelliğidir. Kalbin adapte olma veya başarısız olma yeteneği, sıklıkla sinyalizasyon, metabolik ve genetik regülatör mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Kardiyak hipertrofi gibi kompansatuvar mekanizmalar, başlangıçta fonksiyonu sürdürmeye yardımcı olabilir ancak sıklıkla maladaptif yeniden yapılanmaya dönüşerek kalp yetmezliği gibi durumlara yol açar.[17] Bu progresyon, inflamasyonu ve hücre ölümünü kontrol edenler de dahil olmak üzere birden fazla yolun disregülasyonunu içerir; örneğin, miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarında ilgili olan Fas-ilişkili ölüm alanı içeren protein (FADD) yolu gibi.[13] Genetik çalışmalar, farklı kardiyak hastalıkların altında yatan ortak yolları ortaya koymakta, risk faktörlerinin sistem düzeyi entegrasyonunu işaret etmektedir. Örneğin, bazı genetik yollar, bazen zıt etkilerle hem hipertrofik hem de dilate kardiyomiyopatilere katkıda bulunarak normal kardiyak fonksiyon için gereken karmaşık dengeyi vurgulamaktadır.[8] Bu ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik regülasyonlarını anlamak, sol dal bloğu gibi lokalize sorunların daha geniş kardiyak disfonksiyondan nasıl etkilenebileceği veya buna nasıl katkıda bulunabileceği ve müdahale için potansiyel terapötik hedefler olarak nasıl hizmet edebileceği konusunda içgörü sağlar.
Sol Dal Bloğunun Klinik Önemi
Sol dal bloğu (LBBB), sol ventrikül (LV) yeniden şekillenmesi ve disfonksiyonu dahil olmak üzere, altta yatan yapısal kalp hastalığına sıklıkla işaret eden bir elektrokardiyografik bulgudur. Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), prognostik olarak önemli LV fenotiplerinin genetik mimarisine ışık tutmuş, LBBB ile ilişkili durumların etiyolojisi, progresyonu ve risk sınıflandırmasını anlamak için klinik açıdan önem taşıyan bilgiler sunmuştur.[1] Bu çalışmalar, önemli prognostik bilgi taşıyan LV kütlesi (LVM), LV diyastol sonu hacmi (LVEDV), LV sistol sonu hacmi (LVESV), LV ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ve LV kütlesinin diyastol sonu hacmine oranı (LVMVR) gibi parametreleri hassas bir şekilde ölçmek için ileri kardiyak manyetik rezonans (CMR) görüntülemesinden faydalanır.[1]
Kardiyak Yeniden Şekillenme ve Risk Sınıflandırmasının Genetik Belirleyicileri
Sol ventrikül yapısı ve fonksiyonunun genetik temelini anlamak, sol dal bloğu olarak ortaya çıkan durumları olan veya bu durumlar açısından risk altındaki hastalarda risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir. Çalışmalar, kardiyak morfogenez ve kalp yetmezliği gelişimi ile ilişkili çok sayıda genetik yatkınlık lokusu tanımlamış olup, yaklaşık %22 ila %39 arasında değişen anahtar LV görüntüleme fenotiplerinin kalıtsallığını vurgulamıştır.[1] Bu bulgular, genetik varyasyonların kardiyak yapıdaki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir; bu durum, bireyleri sol ventrikül hipertrofisi veya dilate kardiyomiyopati gibi durumlara yatkın hale getirebilir ki bunlar genellikle LBBB'nin öncülleri veya LBBB ile birlikte görülen durumlardır.[1], [8] Bu genetik bilgilerden türetilen poligenik risk skorları (PRS), belirgin hastalık sunumu öncesinde yüksek riskli bireyleri tanımlamak için umut vadeden bir araç temsil etmektedir. LV fenotipleri için PRS modellerinin, geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra bile kalp yetmezliği gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[1] Bu genetik risk değerlendirmesi, bireyleri sınıflandırarak, hedefe yönelik önleme stratejilerini bilgilendirerek ve olumsuz kardiyak yeniden şekillenme ve sonraki komplikasyonlar (LBBB ile ilişkili patolojilerin gelişimi de dahil olmak üzere) için yüksek genetik riske sahip olanlar için potansiyel olarak erken müdahalelere rehberlik ederek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir.[1]
İlişkili Durumlarda Sol Ventriküler Fenotiplerin Prognostik Değeri
Sol ventriküler fenotiplerin hassas ölçümü, sol dal bloğu ile sıkça ilişkili olan kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati gibi durumlar için kritik prognostik bilgi sağlar. LVM, LVEDV, LVESV, LVEF ve LVMVR, yerleşik prognostik değerleri nedeniyle klinik pratikte rutin olarak kullanılmaktadır; yükselmiş bir LVMVR, özellikle olumsuz sonuçlarla ilişkili konsantrik yeniden şekillenmeyi veya hipertrofiyi yansıtmaktadır.[1] Genetik çalışmalar, KCNB1'deki tek nükleotid polimorfizmi gibi, LV kütlesindeki varyasyonlarla ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlayarak bu anlayışı daha da geliştirmektedir.[3] Bu genetik bilgiler, kardiyak yeniden şekillenme yaşayan hastalarda hastalık progresyonu ve tedavi yanıtının daha incelikli bir şekilde tahmin edilmesini sağlamaktadır. Spesifik genetik lokusları kantitatif kardiyak özelliklerle ilişkilendirerek, altta yatan kardiyak patolojileri LBBB ile ortaya çıkabilecek bireyler için uzun vadeli etkileri tahmin etmek ve izleme stratejilerini kişiselleştirmek mümkün hale gelmektedir. Örneğin, LBBB'nin sıklıkla altta yatan nedenleri olan hipertrofik ve dilate kardiyomiyopatiler riskine katkıda bulunan ortak genetik yollar, bazen zıt etki yönleriyle tanımlanmıştır ve bu karmaşık durumların daha derinlemesine anlaşılmasını sağlamaktadır.[8]
Klinik Uygulamalar ve Terapötik Gelişim
Gelişmiş kardiyak görüntülemenin tanısal faydası, genetik bilgilerle birleştiğinde, sol dal bloğu ile ilişkili durumlar için tedavi seçimi ve izleme stratejileri için yeni yollar sunmaktadır. Sol ventrikül görüntüden elde edilen ölçümlerle bağlantılı loküsler için sistematik genom çapında tarama, genel popülasyonda kardiyak morfoloji ve fonksiyonun genetik temelini anlamaya yönelik hayati bir adımdır.[1] Bu bilginin, çeşitli kardiyak patolojiler için yeni tanı yaklaşımlarını ve hedefe yönelik tedavi fırsatlarını şekillendirmesi beklenmektedir.[1] Örneğin, kardiyak MRI aracılığıyla sol ventrikül yapısı ve fonksiyonu ile ilişkili yaygın varyantların tanımlanması, dilate kardiyomiyopati gibi durumlarla güçlü bağlantıları ortaya çıkarabilir.[2] Kardiyak morfogenez ve kasılma mekanizmalarının bu daha derin genetik anlayışı, spesifik genetik loküslerin tanımlanmasıyla zenginleşerek, kalp yetmezliği veya kardiyomiyopatisi olan hastalar için daha kişiselleştirilmiş tedavi rejimleri ve izleme protokollerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir; böylece, bu temelindeki durumların klinik bir bulgusu olarak SDBB ile başvurabilecek bireyler için sonuçları iyileştirebilir.[1]
Sol Dal Bloğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak sol dal bloğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kalp rahatsızlıkları var. LBBB geliştirme olasılığım daha mı yüksek?
Evet, bu mümkün. Genetik faktörler kalp yapısını ve işlevini önemli ölçüde etkiler ve bu da bireyleri LBBB gibi durumlara yatkın hale getirebilir. Araştırmalar, sol ventrikül morfolojisi ve işlevi gibi özelliklerle ilişkili birçok genetik varyant tanımlamıştır ve bu yatkınlıklar, genellikle LBBB ile ilişkili olan altta yatan kalp rahatsızlıklarına katkıda bulunabilir.
2. Aile öyküsü olsa bile sağlıklı bir yaşam tarzıyla LBBB'yi önleyebilir miyim?
Sağlıklı bir yaşam tarzı genel kalp sağlığı için çok önemli olsa da, güçlü bir genetik yatkınlığınız varsa LBBB'yi tamamen önleyemeyebilir. Genetik faktörler, kalbinizin yapısını ve işlevini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Ancak, hipertansiyon gibi kardiyovasküler risk faktörlerini yaşam tarzı aracılığıyla yönetmek, sıklıkla LBBB ile ilişkili olan altta yatan kalp rahatsızlıklarının gelişimini hafifletmeye yardımcı olabilir.
3. Günlük stres, kalbimin LBBB geliştirme olasılığını artırır mı?
Dolaylı olarak, evet. Stres, LBBB'nin doğrudan bir nedeni olmasa da, kronik stres, LBBB ile sıkça ilişkilendirilen altta yatan bir kardiyak patoloji olan yüksek tansiyon gibi risk faktörlerine katkıda bulunabilir. LBBB genellikle bu tür altta yatan durumların varlığına işaret eder, bu nedenle stresi yönetmek genel kardiyovasküler sağlığı destekleyebilir.
4. Bazı insanlar neden belirgin kalp sorunları olmadan LBBB geliştirir?
LBBB bazen tesadüfi bir bulgu olabilir; yani, altta yatan belirgin bir kalp hastalığı olmadan bir EKG'de ortaya çıkar. Ancak, bu durumlarda bile, genetik yatkınlıklar kardiyak yapıyı ve fonksiyonu etkilemede rol oynayabilir, potansiyel olarak kalbi zamanla elektriksel bozukluğa karşı daha duyarlı hale getirebilir. Yine de, ince sorunları elemek için kapsamlı bir değerlendirme gereklidir.
5. Bir genetik test bana LBBB riski taşıyıp taşımadığımı söyleyebilir mi?
Şu anda, LBBB için kişisel riskinizi kesin olarak tahmin eden tek bir genetik test bulunmamaktadır. Araştırmalar, BAG3, TTN ve KCNB1 gibi çok sayıda genetik varyantı ve geni, sol ventrikül özellikleriyle ve LBBB ile bağlantılı durumlarla ilişkili olarak tanımlamış olsa da, bu çalışmalar daha çok genel riski anlamak içindir. Bu genetik katkıların daha derinlemesine anlaşılması, gelecekte erken teşhisi ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerini geliştirme potansiyeline sahiptir.
6. Etnik kökenim LBBB riskimi etkiler mi?
Evet, etkileyebilir. Kardiyak özellikler üzerine yapılan birçok genetik çalışma, LBBB ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Bu durum, genetik örüntülerdeki farklılıklar nedeniyle, genetik bilgilerin farklı soy gruplarındaki hastalık yatkınlığını veya genetik mimariyi doğru bir şekilde yansıtmayabileceği anlamına gelmektedir. Geniş uygulanabilirliği anlamak için etnik olarak farklı popülasyonlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
7. LBBB riski neden yaşla birlikte artıyor gibi görünüyor?
LBBB prevalansı yaşla birlikte artma eğilimindedir ve bu durum genellikle kardiyovasküler risk faktörlerinin kümülatif etkisi ve kalp yapısındaki potansiyel yaşa bağlı değişikliklerle ilişkilendirilir. Genetik faktörler bireyleri yatkınlaştırabilse de, yaşla birlikte daha sık görülen koroner arter hastalığı veya hipertansiyon gibi durumların devam eden varlığı, LBBB geliştirme olasılığını artırır.
8. Ailemin kalp öyküsü LBBB şiddetimi öngörür mü?
Ailenizin kalp öyküsü, özellikle kardiyomiyopati veya sol ventrikül hipertrofisi gibi durumları içeriyorsa, LBBB'nin şiddetini veya ilerlemesini etkileyebilecek genetik bir yatkınlığı gösterebilir. LBBB prognostik bir belirteçtir ve altta yatan, genellikle kalıtsal durumlarla bağlantılı sol ventrikül disfonksiyonu ile ilişkilendirildiğinde, kalp yetmezliği gibi olumsuz kardiyovasküler olaylar için artmış bir riski işaret edebilir.
9. Kardeşim sağlıklı ama bende LBBB var; neden farklıyız?
Aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar ve çevresel faktörler farklı sağlık sonuçlarına yol açabilir. Kardeşinizle bazı genetik yatkınlıkları paylaşsanız da, diğer genetik varyantlar veya benzersiz yaşam tarzı maruziyetleri LBBB'nize katkıda bulunabilir. Makale, küçük genetik farklılıkların bile kardiyak özellikleri etkileyerek farklı tezahürlere yol açabileceğini vurgulamaktadır.
10. Ailemde LBBB görülüyorsa egzersiz gerçekten de LBBB'yi önlemeye yardımcı olabilir mi?
Düzenli egzersiz, kalp sağlığının hayati bir bileşenidir ve LBBB ile sıklıkla ilişkili olan hipertansiyon gibi kardiyovasküler risk faktörlerini yönetmeye yardımcı olabilir. ALPK3 veya MYRIP gibi genlerden etkilenen genetik yatkınlığınız doğuştan gelen riskinizi artırabilse de, egzersizi içeren sağlıklı bir yaşam tarzı, sıklıkla LBBB ile ilişkili olan altta yatan kardiyak durumların gelişimini hafifletmeye yardımcı olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Aung N, et al. "Genome-Wide Analysis of Left Ventricular Image-Derived Phenotypes Identifies Fourteen Loci Associated with Cardiac Morphogenesis and Heart Failure Development." Circulation, 2019.
[2] Pirruccello, J. P., et al. "Analysis of cardiac magnetic resonance imaging in 36,000 individuals yields genetic insights into dilated cardiomyopathy." Nature Communications, vol. 11, 2020, p. 2337.
[3] Arnett, D. K. et al. "Genome-wide association study identifies single-nucleotide polymorphism in KCNB1 associated with left ventricular mass in humans: the HyperGEN Study." BMC Med Genet, vol. 10, 2009, p. 44.
[4] Sha, Z., et al. "The genetic architecture of structural left-right asymmetry of the human brain." Nat Hum Behav, vol. 5, 2021, pp. 783-793.
[5] Vasan RS, et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] Lahm H, et al. "Congenital heart disease risk loci identified by genome-wide association study in European patients." J Clin Invest, 2020.
[7] Agopian, A. J. et al. "Genome-Wide Association Studies and Meta-Analyses for Congenital Heart Defects." Circ Cardiovasc Genet, vol. 11, no. 3, 2018, p. e004501.
[8] Tadros, R. et al. "Shared genetic pathways contribute to risk of hypertrophic and dilated cardiomyopathies with opposite directions of effect." Nat Genet, vol. 53, no. 2, 2021, pp. 128-134.
[9] Sano M, et al. "Genome-Wide Association Study of Absolute QRS Voltage Identifies Common Variants of TBX3 as Genetic Determinants of Left Ventricular Mass in a Healthy Japanese Population." PLoS One, 2016.
[10] Mitchell, Lori E., et al. "Genome-wide association study of maternal and inherited effects on left-sided cardiac malformations." Human Molecular Genetics, vol. 24, no. 3, 2015.
[11] McBride, K.L., Zender, G.A., Fitzgerald-Butt, S.M., Koehler, D., Menesses-Diaz, A., Fernbach, S., Lee, K., Towbin, J.A., Leal, S. and Belmont, J.W. "Linkage analysis of left ventricular outflow tract malformations (aortic valve stenosis, coarctation of the aorta, and hypoplastic left heart syndrome)." Eur. J. Hum. Genet., 2009.
[12] Hanchard NA, et al. "A genome-wide association study of congenital cardiovascular left-sided lesions shows association with a locus on chromosome 20." Hum Mol Genet, 2016.
[13] Wild, P. S., et al. "Large-scale genome-wide analysis identifies genetic variants associated with cardiac structure and function." J Clin Invest, 2017.
[14] Hinton RB Jr, et al. "Hypoplastic left heart syndrome is heritable." J Am Coll Cardiol, 2007.
[15] Wells QS, et al. "Genome-wide association and pathway analysis of left ventricular function after anthracycline exposure in adults." Pharmacogenet Genomics, 2017.
[16] Irvin, M. R., et al. "Whole-Exome Sequencing and hiPSC Cardiomyocyte Models Identify MYRIP, TRAPPC11, and SLC27A6 of Potential Importance to Left Ventricular Hypertrophy in an African Ancestry Population." Front Genet, 2021.
[17] Konstam, M. A., and Abboud, F. M. "Structural and Functional Phenotyping of the Failing Heart: Is the Left Ventricular Ejection Fraction Obsolete?" JACC Heart Fail, 2017.