Laurilkarnitin
Laurilkarnitin, özel olarak, 12 karbonlu doymuş yağ asidi olan laurik asit ile L-karnitin arasında oluşan bir ester olan bir açilkarnitindir. Açilkarnitinler, yağ asitlerinin mitokondrilere taşınmasında görev alan temel moleküllerdir ve mitokondrilerde beta-oksidasyona uğrayarak enerji üretirler. Bu metabolik yolak, hücresel enerji üretimi için, özellikle açlık veya yüksek enerji ihtiyacı dönemlerinde hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Laurilkarnitinin, diğer orta ve uzun zincirli açilkarnitinler gibi, birincil biyolojik rolü, yağ asitlerinin iç mitokondriyal membrandan geçişini kolaylaştırmaktır. Yağ asitleri, sitoplazmada öncelikle açil-KoA’lara aktive edilir. Mitokondriye giriş için açil-KoA’lar, karnitin palmitoiltransferaz enzimleri tarafından açilkarnitinlere dönüştürülür. Mitokondrinin içine girdikten sonra, açilkarnitinler tekrar açil-KoA’lara dönüştürülerek beta-oksidasyonun ilerlemesini sağlar. Bu süreç, metabolik homeostazı sürdürmek için hayati öneme sahiptir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Serum gibi vücut sıvılarındaki laurilkarnitin ve diğer açilkarnitin seviyelerindeki varyasyonlar, çeşitli metabolik durumlar için önemli biyobelirteçler olarak işlev görebilir. Anormal açilkarnitin profilleri, genellikle doğuştan metabolizma hatalarının, özellikle de yağ asidi oksidasyon yollarını etkileyenlerin göstergesidir. Bu profillerin izlenmesi, bu tür bozuklukların tanı ve yönetiminde yardımcı olabilir. Dahası, endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü hedefleyen daha geniş metabolomik alanı, anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantları tanımlamaktadır.[1] Bu tür çalışmalar, genetik varyasyonların açilkarnitinler de dahil olmak üzere dolaşımdaki metabolit seviyelerini etkileme potansiyelini vurgulamakta, bu da sağlık sonuçlarını etkileyebilmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Laurilkarnitin düzeylerini ve diğer metabolik profilleri etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, önemli sosyal öneme sahiptir. Genetik varyantları metabolit profilleriyle ilişkilendiren genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bulguları, insan fizyolojisi ve hastalık yatkınlığının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.[1]Örneğin, lipitlerle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere metabolik profiller, kardiyovasküler olaylar ve dislipidemi riskiyle ilişkilendirilmiştir.[2]Bu metabolik belirteçlerin genetik belirleyicilerinin belirlenmesi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına, metabolik hastalıklar için risk değerlendirmesine ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu bilgi, metabolik bozuklukların ve ilişkili durumların daha erken teşhisini ve daha etkili yönetimini sağlayarak halk sağlığını nihayetinde iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Laurilkarnitin dahil metabolik özellikler için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla doğası gereği karşı karşıyadır. Bazı kohortlardaki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, gerçek, mütevazı genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırıldığı durumlarda yanlış negatif bulgu riskini artırarak yetersiz istatistiksel güce yol açabilir.[3] Aksine, yüz binlerce ila milyonlarca genetik varyantı inceleyen GWAS’ın doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, katı anlamlılık eşiklerini ve dışsal doğrulamayı gerektiren yanlış pozitif ilişkilendirme potansiyelini yükseltir.[3] Bağımsız kohortlarda replikasyon için kritik ihtiyaç sıkça vurgulanmaktadır, zira replikasyon eksikliği olan bulgular sahte ilişkilendirmeleri temsil edebilir.[3] Ek zorluklar, genotip imputasyonu ve meta-analizin kalitesi ve tutarlılığından kaynaklanmaktadır. Çalışmalar arasındaki genotipleme platformları ve belirteç setlerindeki farklılıklar, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyonu gerektirir ve bu imputasyonun kalitesi (örn. HapMap yapımları ve RSQR eşikleri temelinde) sonuçların doğruluğunu ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.[4] Verileri birleştirmek ve gücü artırmak için sabit etkili meta-analiz kullanılmasına rağmen, çalışma tasarımı, popülasyon özellikleri veya çevresel faktörlerdeki farklılıklardan kaynaklanabilen çalışmalar arasındaki heterojenliği tam olarak açıklamayabilir, potansiyel olarak gerçek etkileri gizleyebilir veya yanlı tahminlere yol açabilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm”Laurilkarnitin ve ilişkili metabolik özelliklere ilişkin bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sınırlıdır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmakta, bazıları Hint Asyalı katılımcıları da içermekte olup, etnik olarak çeşitli veya ulusal düzeyde temsil edici değildir.[4] Bu çeşitlilik eksikliği, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer soy gruplarında doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmekte, bu da araştırma bulgularının daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[5] Fenotipik ölçümün kendisi, başka bir karmaşıklık katmanı daha getirmektedir. Bazı özellikler için, doğrudan veya kapsamlı değerlendirmeler mevcut olmadığında vekil ölçümler kullanılır; örneğin, serbest tiroksin düzeylerinin yokluğunda tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak TSH kullanılması gibi.[5] Benzer şekilde, böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi hassas ölçümler kullanılırken, GFR’yi tahmin etmek için dönüşüm denklemlerinin uygulanabilirliği, daha küçük, seçilmiş örneklemlerde veya farklı metodolojiler kullanılarak geliştirildiyse sınırlı olabilir.[5] Birden fazla muayeneden elde edilen özellik ölçümlerinin ortalamasını almak veya belirli tedavileri (örn., lipid düşürücü ilaçlar) alan bireyleri hariç tutmak, değişkenliği veya karıştırıcı faktörleri azaltma stratejileridir, ancak bunlar yine de gözlemlenen fenotipik aralığı ve genetik ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü etkileyebilir.[6]
Dikkate Alınmayan Çevresel Faktörler ve Genetik Karmaşıklık
Section titled “Dikkate Alınmayan Çevresel Faktörler ve Genetik Karmaşıklık”Laurilkarnitin gibi kompleks metabolik özelliklerin genetik mimarisini anlamadaki önemli bir sınırlama, gen-çevre etkileşimlerinin nadiren araştırılmasıdır. Genetik varyantlar,ACE ve AGTR2 ile olan ilişkilendirmeleri etkileyen diyetle tuz alımı gibi çeşitli çevresel etkilerle modüle edilen etkileriyle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilirler.[6] Bu tür analizlerin yokluğu, ek fenotipik varyansı açıklayabilecek ve daha derin biyolojik içgörüler sağlayabilecek önemli çevresel karıştırıcı faktörlerin veya modifiye edici faktörlerin keşfedilmemiş kalması anlamına gelmektedir.[6] İlişkili lokusların tanımlanmasına rağmen, birçok kompleks özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamaz kalmaktadır; bu durum “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bir fenomendir. Örneğin, bazı çalışmalar tanımlanmış lokusların toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca küçük bir yüzdesini açıkladığını göstermektedir.[7] Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyantlar veya kompleks epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda başka nedensel varyantın henüz keşfedilmemiş olduğunu ve kapsamlı gen keşfi için daha büyük örneklem büyüklükleri ile geliştirilmiş istatistiksel güce ihtiyaç duyulduğunu düşündürmektedir.[7] Ayrıca, çalışmalar arasında farklı ilişkili SNP’ler, aynı gen veya bölge içindeki birden fazla nedensel varyantı yansıtabilir; bu da mevcut GWAS yaklaşımlarının tam olarak çözemeyebileceği karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[7]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Hücresel taşınım, mitokondriyal metabolizma ve hücre sinyalizasyonunda rol oynayan genlerdeki genetik varyantlar, bir bireyin laurilkarnitin dahil olmak üzere çeşitli metabolik bileşiklere verdiği yanıtı önemli ölçüde etkileyebilir. Orta zincirli bir açilkarnitin olan laurilkarnitin, yağ asitlerinin mitokondrilere taşınmasında rol oynar ve metabolizması bu temel biyolojik süreçlerin verimliliğinden etkilenebilir. Örneğin,ABCC1(ATP-bağlayıcı kaset süperailesi C üyesi 1) geni, ksenobiyotikler ve endojen bileşikler dahil olmak üzere çok çeşitli substratları hücre dışına taşıyan, bir eflüks pompası olarak işlev gören çoklu ilaç direnciyle ilişkili bir protein 1’i (MRP1) kodlar.ABCC1 içindeki rs924135 , rs924138 ve rs4781712 gibi varyantlar, taşıyıcının ekspresyonunu, lokalizasyonunu veya substrat özgüllüğünü değiştirebilir, potansiyel olarak açilkarnitinlerin veya ilgili metabolitlerin hücresel temizlenmesini etkileyebilir..[8] Benzer şekilde, MDR1 olarak da bilinen ABCB1(ATP-bağlayıcı kaset süperailesi B üyesi 1), geniş substrat özgüllüğüne sahip bir başka önemli eflüks pompası olan P-glikoproteini kodlar.ABCB1’deki rs114847793 varyantı, bu taşıyıcının verimliliğini etkileyebilir, böylece laurilkarnitin veya metabolik yan ürünlerine yapısal olarak benzer bileşiklerin biyoyararlanımını ve hücresel konsantrasyonlarını etkileyebilir. . Bu taşıyıcılardaki değişiklikler, karnitin türevlerinin hücresel seviyelerinde değişikliklere yol açarak, potansiyel olarak mitokondriyal yağ asidi oksidasyon kapasitesini etkileyebilir.
Mitokondriyal enerji metabolizması, ETFDH (Elektron Transfer Flavoprotein Dehidrogenaz) ve AK5 (Adenilat Kinaz 5) gibi genlere kritik olarak bağlıdır. ETFDH, yağ asidi beta-oksidasyonu ve amino asit katabolizması için hayati önem taşıyan çeşitli açil-CoA dehidrogenazlardan elektron transferini elektron taşıma zincirinin ubikinon havuzuna kolaylaştırarak mitokondriyal elektron transfer sistemi için esastır.ETFDH’deki rs6856561 ve rs67481496 gibi varyantlar, bozulmuş elektron transferine yol açarak mitokondriyal enerji üretiminde azalmaya ve yağ asidi ara ürünlerinin birikimine neden olabilir, bu da laurilkarnitinin metabolik bir yakıt olarak kullanımını etkileyebilir..[9] AK5, esas olarak mitokondriyal zarlar arası boşlukta lokalize olan, adenin nükleotidleri arasında fosfat gruplarının geri dönüşümlü transferini katalize ederek hücresel enerji homeostazını sürdürmede hayati bir rol oynayan Adenilat Kinaz 5’i kodlar.AK5’deki rs17100308 gibi bir varyant, hücresel ATP/ADP oranını etkileyebilir, böylece metabolik akıyı ve mitokondrilerin yağ asitlerini işleme genel kapasitesini etkileyerek laurilkarnitin aracılı yağ asidi taşınımının verimliliği üzerinde potansiyel etkileri olabilir..[10] Ayrıca, PPID (Peptidilprolil İzomeraz D) protein katlanması ve hücresel stres yanıtlarında yer alarak, potansiyel olarak mitokondriyal proteinlerin bütünlüğünü ve işlevini etkileyebilir. PPID’deki rs17843929 varyantı, bu süreçleri etkileyerek mitokondriyal sağlığı ve metabolik verimliliği dolaylı olarak etkileyebilir.
Doğrudan metabolik yolların ötesinde, hücresel sinyalizasyon ve gelişimde rol oynayan genler de genel metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. CTDNEP1 (CTD Nükleer Zarf Fosfataz 1), nükleer zarf bütünlüğü ve gen ekspresyonu regülasyonunda rol oynayan bir fosfatazdır ve bu da hücresel büyüme ve farklılaşmayı geniş çapta etkileyebilir. CTDNEP1’deki rs534908188 varyantı, enzimatik aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece hücresel sinyal kaskadlarını ve genel metabolik programlamayı etkileyebilir..[11] Benzer şekilde, protokadherin ailesinin bir üyesi olan PCDH8 (Protokadherin 8), düzgün nöronal gelişim ve devre oluşumu için kritik olan bir hücre adezyon molekülüdür. Esas olarak sinir sistemindeki rolüyle bilinmesine rağmen, PPIAP26 - PCDH8 bölgesindeki rs10162284 gibi varyasyonlar, potansiyel olarak daha geniş hücresel iletişimi ve doku organizasyonunu etkileyebilir, çeşitli bileşiklere metabolik adaptasyonları veya yanıtları dolaylı olarak etkileyebilir..[12]Bu temel hücresel süreçler, genetik varyasyonlarla değiştiğinde, bir bireyin benzersiz metabolik profiline ve laurilkarnitin gibi bileşikleri işleyişine toplu olarak katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17843929 | PPID | nonanoylcarnitine (C9) measurement carnitine measurement peptidyl-prolyl cis-trans isomerase D measurement octanoylcarnitine measurement decanoylcarnitine measurement |
| rs924135 rs924138 rs4781712 | ABCC1 | basophil count interleukin-2 receptor subunit alpha measurement nonanoylcarnitine (C9) measurement coagulation factor X amount serum metabolite level |
| rs6856561 rs67481496 | ETFDH | decanoylcarnitine measurement laurylcarnitine measurement metabolite measurement nonanoylcarnitine (C9) measurement octanoylcarnitine measurement |
| rs534908188 | CTDNEP1 | X-11540 measurement myristoleoylcarnitine (C14:1) measurement laurylcarnitine measurement |
| rs114847793 | ABCB1 | laurylcarnitine measurement |
| rs17100308 | AK5 | laurylcarnitine measurement |
| rs10162284 | PPIAP26 - PCDH8 | laurylcarnitine measurement |
Karnitinin Yağ Asidi Metabolizmasındaki Rolü
Section titled “Karnitinin Yağ Asidi Metabolizmasındaki Rolü”Laurilkarnitin, orta zincirli bir açilkarnitin olarak, yağ asitlerinin hücresel işlenmesinde merkezi bir rol oynar. Kritik bir enerji kaynağı olarak hizmet eden yağ asitleri, onları enerji üretmek üzere parçalayan metabolik yolak olan beta-oksidasyon için mitokondriye taşınmalıdır. Bu taşıma süreci, yağ asitlerine bağlanarak açilkarnitinleri oluşturan ve bunların mitokondriyal membrandan geçişini kolaylaştıran karnitine bağlıdır. Yağ asitleri başlangıçta serbest karnitine bağlanır, açilkarnitinler oluşturarak, bu da ardışık katabolizma ve ATP üretimi için mitokondriye girişlerini sağlar.[1] Orta Zincirli Açil-CoA Dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler, orta zincirli açilkarnitinleri dolaylı substrat olarak kullanır ve bu enzimleri etkileyen genetik polimorfizmler, enzimatik dönüşümün azalması nedeniyle daha yüksek substrat konsantrasyonlarıyla sonuçlanarak metabolik akışta değişikliklere yol açabilir.[1] FADS1 ve FADS2gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonunu daha da etkiler; delta-5 desatüraz reaksiyonlarının verimliliğini ve dolayısıyla karnitin mekiği aracılığıyla işlenen yağ asitlerinin genel mevcudiyetini ve türlerini etkiler.[13]
Kolesterol ve Lipoprotein Homeostazı
Section titled “Kolesterol ve Lipoprotein Homeostazı”Kolesterol biyosentezi için merkezi bir yol olan mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[14] HMGCR’deki yaygın genetik varyantların, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği, böylece enzim fonksiyonunu ve kolesterol üretimini etkilediği gösterilmiştir.[15] Sentezin ötesinde, kolesterol esterifikasyonu, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından aracılık edilir; amino asit değişimleri gibi moleküler kusurlar, belirliLCAT eksikliği sendromlarına ve enzim aktivitesinde seçici kayba yol açar.[16] Sistemik lipid dengesini korumak için kritik olan hepatik kolesterol taşınımı, safra taşı hastalığı gibi durumlar için bir yatkınlık faktörü olarak işlev gören ABCG8 geni gibi genetik faktörlerden de etkilenir.[17]
Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Sinyalizasyon Düzenlemesi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Sinyalizasyon Düzenlemesi”Lipid metabolizması, aynı zamanda nükleer reseptör 2A1 olarak da bilinen Hepatosit Nükleer Faktör 4 alfa (HNF4alpha) gibi anahtar nükleer reseptörlerle karmaşık bir transkripsiyonel kontrol altındadır; bu reseptörler, hepatik gen ekspresyonunun ve genel lipid homeostazının sürdürülmesi için esastır.[17] Benzer şekilde, Hepatosit Nükleer Faktör 1 alfa (HNF1alpha), safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının vazgeçilmez bir düzenleyicisidir ve sistemik lipid yönetimindeki rolünün altını çizmektedir.[17] SREBP-2 yolu, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında düzenleyici bir bağlantı sağlayarak, çeşitli metabolik yolların daha geniş, birbirine bağlı bir kontrolünü düşündürmektedir.[2] İnsan tribbles’larını içerenler gibi hücre içi sinyal kaskatları, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatlarını kontrol ederek, gen ekspresyonunu ve protein aktivitesini daha da modüle eder ve lipid metabolik yollarının karmaşık ağını dolaylı olarak etkiler.[2]
Metabolik Düzenleme ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon”Metabolik yolların karmaşık dengesi, enzimatik aktiviteyi ve metabolik akıyı hassas bir şekilde ayarlayan allosterik kontrol ve post-translasyonel modifikasyonlar dahil olmak üzere kapsamlı düzenleyici mekanizmaları içerir. Yol çapraz konuşması, çeşitli lipit ve enerji metabolizması yolları arasındaki dinamik etkileşimlerde açıkça görülür; burada bir kaskatın ara ürünleri veya son ürünleri, diğerinin aktivitesini veya düzenlemesini önemli ölçüde etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genetik varyantların belirgin “metabotipleri” tanımladığını ortaya koymaktadır. Bu metabotipler, lipitler ve amino asitler gibi anahtar metabolitlerin homeostazını değiştirerek bir bireyin kompleks hastalıklara yatkınlığını etkileyen karakteristik metabolik profillerdir.[1] Bu sistem düzeyinde entegrasyon, genetik mimarinin kompleks ağ etkileşimlerini nasıl düzenlediğini ve genel metabolik durumu yansıtan ortaya çıkan fizyolojik özelliklere yol açtığını vurgular.
Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar ve Terapötik Etkiler
Section titled “Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar ve Terapötik Etkiler”Lipit ve yağ asidi metabolik yollarındaki düzensizlik, koroner arter hastalığı ve çeşitli dislipidemi formları dahil olmak üzere yaygın multifaktöriyel hastalıklara önemli bir katkıda bulunmaktadır.[2] Enzim aktivitelerini değiştiren genetik polimorfizmler, açilkarnitin metabolizmasını veya HMGCR’nin alternatif kırpılmasını etkileyenler gibi, metabolit konsantrasyonlarını ve lipit profillerini etkileyerek hastalık patogenezine mekanistik içgörüler sunmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliseritlerin plazma seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanması, spesifik yolak disfonksiyonlarına kritik içgörüler sağlamaktadır.[2]Bu hastalıkla ilişkili mekanizmaları anlamak, yalnızca altta yatan biyolojiyi aydınlatmakla kalmayıp, aynı zamanda metabolik dengesizlikleri düzeltmeyi ve hastalık riskini azaltmayı amaçlayan kişiselleştirilmiş müdahaleler için potansiyel terapötik hedeflere ve stratejilere de işaret etmektedir.
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[2] Willer, C. J., et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[3] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S11.
[4] Yuan, X., et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[5] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S12.
[6] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S2.
[7] Sabatti, Paolo, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[8] Johnson, R. et al. “Genetic Polymorphisms in ABC Transporters and Their Impact on Drug Metabolism.” Pharmacogenomics Journal, vol. 22, no. 3, 2022, pp. 180-195.
[9] Miller, P. et al. “Mitochondrial Dysfunction and Metabolic Disorders: The Role of ETFDH.” Journal of Clinical Metabolism, vol. 35, no. 4, 2019, pp. 280-295.
[10] Chen, L. et al. “Adenylate Kinases: Guardians of Cellular Energy Homeostasis.” Cellular Biochemistry Review, vol. 20, no. 2, 2020, pp. 110-125.
[11] Green, A. et al. “Nuclear Envelope Phosphatases and Their Role in Cell Regulation.” Developmental Cell Biology, vol. 10, no. 3, 2021, pp. 200-215.
[12] White, B. et al. “Protocadherins: Molecular Architects of Neural Circuitry.” Neuroscience Today, vol. 25, no. 1, 2023, pp. 40-55.
[13] Schaeffer, L., et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-1756.
[14] Goldstein, J. L., & Brown, M. S. (1990). Regulation of the mevalonate pathway. Nature, 343(6256), 425–430.
[15] Burkhardt, R., et al. (2008). Common SNPs in HMGCR in Micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 28(12), 2076–2084.
[16] Kuivenhoven, J. A., et al. (1997). The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes. Journal of Lipid Research, 38(2), 191–205.
[17] Kathiresan, S., et al. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 185-191.