Laktoz

Giriş

Arka Plan

Laktoz, süt ve süt ürünlerinde doğal olarak bulunan bir disakkarit şekerdir. Glukoz ve galaktoz monosakkaritlerinden oluşmaktadır.

Biyolojik Temel

Vücudun laktozu kullanabilmesi için, laktaz enzimi tarafından daha basit şekerlere ayrıştırılması gerekir. Enzim aktivitesi ve metabolizmanın düzenlenmesi, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere genetik varyantlardan sıklıkla etkilenir.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolik özellikler ve enzim fonksiyonları ile ilişkili genetik lokusların tanımlanmasında etkili olmuştur.^[1]

Klinik Önemi

Laktozu işleme yeteneğindeki varyasyonlar, süt ürünleri tüketildiğinde yaygın olarak laktoz intoleransı olarak bilinen sindirim rahatsızlığına yol açabilir. Bu tür metabolik süreçlerin genetik temellerini anlamak, diyet yanıtlarındaki bireysel farklılıkları ve çeşitli durumlara yatkınlığı keşfetmek için anahtardır.^[2]

Sosyal Önem

Laktozun sindirimini etkileyen genetik belirleyiciler, insan popülasyonları için önemli sonuçlar doğurmakta, dünya genelinde beslenme alışkanlıklarını ve gıda ürünlerinin gelişimini etkilemektedir. SNP analizi yoluyla tanımlananlar gibi genetik farklılıkların incelenmesi, insan adaptasyonu ve popülasyona özgü sağlık konuları hakkında bilgiler sağlamaktadır.^[3]

Sınırlamalar

Laktoz üzerine yapılan genetik çalışmaların, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) metodolojilerini kullananların yorumlanması, bulguların eksiksizliğini ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli önemli sınırlamalara tabidir. Bu kısıtlamalar, büyük ölçekli genetik araştırmaların doğasında bulunan tasarımından, çalışma popülasyonlarının özelliklerinden ve fenotipik ölçüm ile çevresel etkileşimlerin karmaşıklığından kaynaklanmaktadır. Bu sınırlamaları kabul etmek, araştırmanın mevcut durumunun dengeli bir şekilde anlaşılması ve gelecekteki araştırmalara rehberlik edilmesi açısından hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Mevcut genetik çalışmalar sıklıkla, bulgularının gücünü ve yorumlanabilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, büyük olmasına rağmen, laktoz metabolizması üzerinde yalnızca mütevazı etkiler gösteren genetik varyantları sağlam bir şekilde tespit etmek için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilir; özellikle de GWAS’ın doğasında bulunan kapsamlı çoklu test sorununu hesaba kattıktan sonra.^[4] Bu durum, çok sayıda küçük etkili varyantın özelliğe katkıda bulunmasına rağmen tespit eşiğinin altında kalması nedeniyle genetik mimarinin eksik bir resmine yol açabilir; bu da kapsamlı gen keşfi için daha da büyük örneklem büyüklüklerine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[4] Dahası, bilinen tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme dizilerine güvenilmesi ve impute edilmiş verilerin kalitesindeki potansiyel sorunlarla birlikte, çalışmaların genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayan nedensel genleri veya varyantları gözden kaçırabileceği anlamına gelir.^[5]Genetik ilişkilerin tekrarlanması da zorlayıcı olabilir, çünkü belirli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) için gözlemlenen ilişkiler, aynı gen bölgesi işaret edilmiş olsa bile farklı kohortlarda tekrarlanmayabilir. Bu durum, farklı çalışmaların aynı gen içinde farklı nedensel varyantları tespit etmesi veya popülasyonlar arasında değişen bağlantı dengesizliği modelleri nedeniyle ortaya çıkabilir.^[6]Ek olarak, çoklu test yükünü yönetmek için yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapılması gibi çalışma tasarımındaki seçimler, laktoz üzerindeki biyolojik olarak ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik etkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.^[7] Fenotipik verileri elde etmek için kullanılan yöntemler (örneğin, birey başına birden fazla gözlemin ortalamasını almak veya monozigot ikiz çiftleri kullanmak gibi) de etki büyüklüklerini ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranını doğru bir şekilde tahmin etmek için dikkatli istatistiksel işlem gerektirir.^[8]

Popülasyon Heterojenliği ve Fenotipik Ölçüm

Laktozla ilgili genetik keşiflerin genellenebilirliği, incelenen popülasyonların spesifik özellikleri tarafından sıklıkla kısıtlanmaktadır. Birçok büyük ölçekli genetik araştırma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda veya genetik olarak izole kurucu popülasyonlarda yürütülmektedir; bu durum, bulguların farklı genetik altyapılara ve allel frekanslarına sahip daha çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[4] Popülasyon demografisindeki varyasyonlar, farklı araştırma merkezleri arasında laktozla ilgili fenotipleri ölçmek için kullanılan metodolojilerdeki farklılıklarla birleştiğinde, bildirilen özellik ortalamalarında ve genetik etki tahminlerinde tutarsızlıklara yol açabilir.^[9]Örneğin, laktoz toleransını veya ilgili biyobelirteçleri ölçmek için kullanılan hassas testler değişebilir, potansiyel olarak ölçüm değişkenliği yaratabilir ve çalışmalar arası sonuçların karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.^[10]Fenotipik verilerin kendisi, laktoz metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok biyolojik özelliğin normal bir dağılım göstermemesi nedeniyle sıklıkla analitik zorluklar sunar. Bu durum, genetik ilişkilendirmelerin sağlamlığını ve yorumlanmasını etkileyebilecek karmaşık istatistiksel dönüşümlerin kullanımını gerektirir.^[11] Genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi sofistike yöntemler popülasyon tabakalaşmasını düzeltmek için kullanılsa da, popülasyon yapısının kalıntı etkileri yine de ilişkilendirme sonuçlarını incelikle etkileyebilir.^[10] Bu sınırlamaların giderilmesi, genetik çalışmalara çeşitli atalardan gelen grupların daha fazla dahil edilmesini ve araştırma bulgularının geniş uygulanabilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini artırmak için daha standartlaştırılmış ve titizlikle doğrulanmış fenotipleme protokollerinin uygulanmasını gerektirir.

Çevresel ve Gen-Çevre Etkileşimleri

Laktozun mevcut genetik çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, çevresel faktörlerin ve bunların genetik yatkınlıklarla karmaşık etkileşimlerinin eksik bir şekilde hesaba katılmasıdır. Genetik varyantların izole bir şekilde çalışmadığı giderek daha fazla kabul edilmektedir; bunların laktoz metabolizması üzerindeki etkileri, diyet alımı, bağırsak mikrobiyomunun bileşimi ve yaşam tarzı seçimleri gibi çeşitli çevresel etkilerle modüle edilebilir.^[5]Ancak, çoğu GWAS, bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini açıkça araştırmaz, bu da genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan fenotipik varyansın önemli bir kısmının açıklanamaz kaldığı anlamına gelir. Örneğin, bir bireyin belirli diyet alışkanlıkları, bir genetik varyantın laktozu sindirme yeteneğini nasıl etkilediğini önemli ölçüde değiştirebilir, ancak bu tür etkileşimler sıklıkla araştırılmaz.^[5]Gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı analizlerinin yokluğu, laktoz metabolizmasının etiyolojisi hakkında bütünsel bir anlayış geliştirme ve kişiselleştirilmiş öneriler veya müdahaleler formüle etme yeteneğini sınırlar. Çalışmalar, özelliğe katkıda bulunan genetik lokusları başarıyla tanımlarken, gerçek biyolojik karmaşıklığın yalnızca bir kısmını yakalayabilir. Gelecekteki araştırma çabaları, ayrıntılı çevresel verileri dahil etmekten ve bu kritik gen-çevre etkileşimlerini ortaya çıkarmak için tasarlanmış gelişmiş analitik çerçeveler kullanmaktan büyük fayda sağlayacaktır, böylece laktoz duyarlılığı ve altta yatan mekanizmaları hakkında daha eksiksiz ve eyleme geçirilebilir bir anlayış sağlayacaktır.^[5]

Varyantlar

Laktoz sindirimi gibi diyet yanıtları da dahil olmak üzere insan özelliklerini etkileyen genetik yapı, çok sayıda gen ve bunların düzenleyici elementlerini içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Bunlar arasında,MCM6 genini içeren bölge, bir bireyin yetişkinlik döneminde laktozu sindirme yeteneğini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. rs4988235 varyantı, MCM6’nın bir intronunda yer alır ve laktaz enzimini kodlayan bitişik LCT geni için bir artırıcı olarak işlev görür. rs4988235 (ve diğer ilişkili varyantlar) üzerindeki belirli allellerin varlığı, bebeklik döneminden sonra sürekli laktaz üretimine olanak tanır; bu durum laktaz kalıcılığı olarak bilinir.^[12]Bu kalıcılıkla ilişkili allellere sahip olmayan bireyler, genellikle çocukluktan sonra laktaz aktivitesinde bir düşüş yaşarlar; bu durum, laktoz kalıcılığının olmaması (yaygın olarak laktoz intoleransı olarak bilinir) ile sonuçlanır ve süt ürünleri tüketildiğinde sindirim rahatsızlığı ile karakterizedir.^[13]Diğer varyantlar ve genler, laktaz üretimine doğrudan dahil olmasalar da, daha geniş metabolik sağlığı etkileyebilir veya laktoz gibi diyet faktörleriyle dolaylı olarak etkileşime girebilir.RNA5SP103, ISCA1P6 (rs13394036 varyantı ile), PPIAP65 ve MAN1A2P1 (rs4805054 varyantı ile) gibi psödogenler, fonksiyonel genlere benzeyen ancak protein kodlama yeteneklerini kaybetmiş kodlamayan DNA dizileridir. Genellikle işlevsiz kabul edilmelerine rağmen, bazı psödogenler fonksiyonel karşılıklarının ekspresyonunu düzenleyebilir veya hücresel süreçleri etkileyen kodlamayan RNA’lar üretebilir.^[14] Benzer şekilde, LINC02572 (rs4662959 ve rs466 varyantları ile) gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lincRNA’lar). rs13394036 , rs4805054 , rs4662959 ve rs4662982 dahil olmak üzere bu kodlamayan bölgelerdeki genetik varyasyonlar, bu düzenleyici fonksiyonları ince bir şekilde değiştirebilir, potansiyel olarak genel metabolik dengeyi etkileyebilir ve bu da vücudun laktoz dahil olmak üzere diyet bileşenlerini nasıl işlediği veya bunlara nasıl tepki verdiğiyle dolaylı olarak ilişkili olabilir.

Karmaşık genetik yapıya ayrıca ARID5B, CSMD1 ve ZNF106 gibi genler de katkıda bulunur; her birinin farklı hücresel rolleri vardır. ARID5B (AT-zengin etkileşim alanı 5B), adipogenez ve bağışıklık yanıtları dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde rol oynayan bir transkripsiyon faktörünü kodlar ve rs7101171 varyantı bu yolları etkileyerek potansiyel olarak enerji metabolizmasını veya diyet bileşenlerine karşı inflamatuar yanıtları etkileyebilir.^[12] CSMD1 (CUB ve Sushi çoklu alanlar 1), kompleman sistemi regülasyonu, nörogelişim ve hücre adezyonu ile ilişkili büyük bir gendir; rs2724992 varyantı potansiyel olarak bağışıklık veya nörolojik fonksiyonları etkileyebilir ve bu da bağırsak sağlığı veya diyet hassasiyetleriyle ilgili sistemik inflamasyon üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.^[13] Son olarak, ZNF106(Çinko Parmak Proteini 106) kas farklılaşması ve rejenerasyonunda rol oynar vers12440118 varyantı bu süreçleri etkileyebilir, ancak laktoz metabolizmasıyla doğrudan bir bağlantı henüz kurulmamıştır. Ancak, bu genetik varyasyonların etkileşimi, bir bireyin genetik yapısının çeşitli fizyolojik sistemler üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır; bu da genel sağlığı ve diyet alımına verilen yanıtları toplu olarak etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4988235	MCM6	blood protein amount hip circumference body mass index low density lipoprotein cholesterol measurement, body fat percentage low density lipoprotein cholesterol measurement, body mass index
rs13394036	RNA5SP103 - ISCA1P6	lactose measurement
rs4662959	PPIAP65 - LINC02572	lactose measurement
rs4805054	LINC02987 - MAN1A2P1	lactose measurement
rs7101171	ARID5B	lactose measurement
rs4662982	PPIAP65 - LINC02572	lactose measurement
rs2724992	CSMD1	lactose measurement
rs12440118	ZNF106	lactose measurement

Karbonhidrat Taşınımı ve Hücresel Alım

Karbonhidratların hücre zarları boyunca taşınımı, sıklıkla özelleşmiş kolaylaştırılmış glukoz taşıyıcıları aracılığıyla gerçekleşen temel bir biyolojik süreçtir. Bu taşıyıcılardan biri olan SLC2A9 (GLUT9olarak da bilinir), belirli şekerlerin ve diğer moleküllerin hareketinde önemli bir rol oynar. Öncelikli olarak bir ürat taşıyıcısı olarak tanınsa da,SLC2A9fruktoz metabolizmasında da rol alır, serum ürat konsantrasyonlarını ve atılımını etkiler.^[13] Bu protein, bu substratların hücresel alımını ve çıkışını kolaylaştırarak, sistemik düzeylerini ve sonraki metabolik akıbetlerini etkiler. SLC2A9’daki varyantların, belirgin cinsiyete özgü etkilerle ürik asit konsantrasyonlarını etkilediği, ve ekleme varyantlarının yetişkin karaciğer ve böbrekte ifade edildiği, ayrıca diyabet gibi durumlarda yukarı regüle edilebildiği gösterilmiştir.^[13]

Glikoz Metabolizması ve Enerji Üretimi

Glikoz, birincil bir enerji kaynağı olarak, hücresel işlevler için enerji üretmek üzere önemli metabolik adımlardan geçer. Hekzokinaz (HK1) gibi anahtar enzimler, glikozu fosforlayarak, onu hücre içinde hapsederek ve metabolik yollara yönlendirerek glikolizi başlatır.^[10] HK1 özellikle kırmızı kan hücrelerinde önemlidir; bu enzimdeki anormallikler eritrosit enerji metabolizmasını bozabilir.^[10]Diğer bir kritik enzim olan glukokinaz, sıklıklaGCKRile ilişkilendirilen ve gençlerin erişkin tipi diyabetinde (MODY2) rol oynayan bir enzim olup, özellikle karaciğer ve pankreatik beta hücrelerinde glikozu fosforlar, glikoz algılama ve insülin salgılanmasında merkezi bir rol oynar.^[15]Bu enzimatik reaksiyonlar, glikoz homeostazını sürdürmek ve çeşitli dokularda yeterli enerji tedarikini sağlamak için esastır.

Karbonhidrat Yollarının Genetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, karbonhidrat metabolizması ve taşınmasının verimliliğini ve düzenlenmesini önemli ölçüde etkiler.SLC2A9gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hem ürat hem de karbonhidrat işlenmesindeki ikili rolünü yansıtacak şekilde, serum ürik asit seviyeleri ve gut riski ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[13] Benzer şekilde, heksokinaz (HK1) gibi enzimleri kodlayan genlerdeki varyantlar, diyabetik olmayan popülasyonlarda glikozile hemoglobin seviyeleri gibi metabolik özellikleri etkileyebilir.^[10]Glukokinazla ilişkili genlerdeki genetik varyasyonlar, glikoz algılamasında ve insülin salgılanmasında bozukluklara yol açarak MODY2 gibi durumlara katkıda bulunabilir ve belirli gen fonksiyonlarının ve düzenleyici elementlerinin metabolik sağlık üzerindeki etkisini vurgular.^[15]

Sistemik Metabolik Etkiler

Karbonhidrat taşınımı ve metabolizmasındaki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlere katkıda bulunarak derin sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, kan glukozundaki dengesizlikler, KCNJ11 ve ABCC8 gibi pankreatik beta-hücresi KATP kanal alt birimlerindeki varyantlar da dahil olmak üzere, insülin duyarlılığını ve salgılanmasını etkileyen çok sayıda genetik faktörden etkilenen bir durum olan tip 2 diyabetin merkezi bir öneme sahiptir.^[16]Ayrıca, aşırı fruktoz tüketimi, hiperürisemi ve artmış böbrek taşı riski ile ilişkilendirilmiştir; bu da bir karbonhidratın metabolizmasının diğer kritik biyomoleküllerin homeostatik dengesini nasıl etkileyebileceğini ve hastalık mekanizmalarına nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.^[17]Bu birbirine bağlı yollar, diyet, genetik ve metabolik sağlık arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.

Popülasyon Çalışmaları

Sunulan araştırma materyallerinde laktoz üzerine popülasyon çalışmalarına dair spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Evrimsel Yönler

Sağlanan araştırmada laktozun evrimsel yönleri hakkında bilgi bulunmamaktadır.

References

[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.

[2] Florez, J. C., et al. “The inherited basis of diabetes mellitus: implications for the genetic analysis of complex traits.”Annu Rev Genomics Hum Genet, vol. 4, 2003, pp. 257-291.

[3] Steffens, M., et al. “SNP-based analysis of genetic substructure in the German population.” Hum Hered, vol. 62, 2006, pp. 147-156.

[4] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417-1424.

[5] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S2.

[6] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1402.

[7] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S9.

[8] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[9] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 690-698.

[10] Pare, G. et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, e1000322.

[11] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[12] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, 2007. PMID: 17463246.

[13] Doring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008. PMID: 18327256.

[14] Wilk, JB., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007. PMID: 17903307.

[15] Ridker, P. M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.” Am J Hum Genet, vol. 82, no. 4, 2008, pp. 921-931.

[16] Meigs, J. B., et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007.

[17] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3617-3626.