L-Piroglutamik Asit
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”L-piroglutamik asit, 5-oksoprolin olarak da bilinir ve yaygın bir amino asit olan glutamik asidin siklik bir türevidir. Bu madde, glutatyonun sentezi ve yıkımının yanı sıra amino asitlerin hücre zarları boyunca taşınması için kritik öneme sahip bir metabolik yolak olan gamma-glutamil döngüsünde bir ara ürün olarak işlev görür. Glutamik asidin aksine, L-piroglutamik asit proteinlere dahil edilmez.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”L-piroglutamik asidin biyolojik oluşumu tipik olarak glutamik asit veya gamma-glutamil sisteinden meydana gelir. Gamma-glutamil döngüsündeki rolü, antioksidan savunma için gerekli olan uygun hücresel glutatyon seviyelerinin korunması için hayati öneme sahiptir. Bu döngüdeki bozukluklar, amino asit metabolizmasında dengesizliklere yol açabilir. Genetik çalışmalar, amino asit dönüşümünde yer alanlar da dahil olmak üzere metabolik yolları etkileyen varyantlar tanımlamıştır. Örneğin,PARK2 genindeki bir polimorfizm olan rs992037 , bazıları doğrudan üre döngüsüne bağlı olan çeşitli amino asitlerin konsantrasyonlarını değiştirdiği gözlemlenmiştir.[1]Bu durum, genetik faktörlerin amino asitlerin karmaşık etkileşimlerinde, glutamat ve L-piroglutamik asit gibi türevleriyle ilgili olanlar da dahil olmak üzere rol oynayabileceğini düşündürmektedir.PARK2geni, bir ubikuitin ligaz olan parkin’i kodlar ve bozunmadaki fonksiyonel rolü, amino asit dönüşümünü içeren metabolik yollar üzerindeki etkisini desteklemektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”l-piroglutamik asit seviyelerindeki dengesizlikler klinik sonuçları olabilir. Yüksek seviyeler, genellikle glutatyon sentaz eksikliği ile bağlantılı olan, edinsel veya kalıtsal olabilen nadir bir metabolik bozukluk olan piroglutamik asidemiye işaret edebilir. Bu durum, şiddetli metabolik asidoza yol açabilir. PARK2gen polimorfizmlerini değişmiş amino asit konsantrasyonlarıyla ilişkilendiren çalışmalarla gösterildiği gibi, amino asit metabolizması üzerindeki genetik etkiler göz önüne alındığında, l-piroglutamik asidin genetik düzenlenmesini anlamak çeşitli metabolik bozukluklara dair içgörüler sunabilir.[1]Metabolit profilleriyle bu tür genetik ilişkilendirmeler, ilgili tıbbi fenotiplerle bağlantılı aday tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) vurgulayabilir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”l-piroglutamik asit ve genetik ilişkilendirmelerinin araştırılması, insan metabolizması ve hastalığının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunduğu için sosyal açıdan önemlidir. Amino asit düzeylerini, özellikle glutamat ve üre döngüsüyle ilişkili olanları etkileyen genetik varyantların belirlenmesi, bir bireyin belirli metabolik rahatsızlıklara yatkınlığını öngörmeye yardımcı olabilir.[1]Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine rehberlik etme potansiyeline sahiptir; metabolik bozukluk riski taşıyan bireyler için daha erken tanı, hedefe yönelik müdahaleler ve geliştirilmiş yönetim imkanı sunar. Ayrıca, genetik varyasyonların metabolit profilleri üzerindeki daha geniş etkisini anlamak, çeşitli tıbbi durumların fonksiyonel temeli ve altında yatan biyolojik mekanizmaları hakkında yeni bilgiler sağlayabilir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”l piroglutamik asit seviyeleri gibi karmaşık özelliklere yönelik araştırmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tasarımının doğasında bulunan sınırlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, özellikle erken dönemdeki çalışmalar, orta düzeydeki örneklem büyüklükleriyle sınırlı kalmış olabilir, bu da mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü azaltabilir.[2] Bu durum, gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırıldığı yanlış negatif bulgulara yol açabilir veya tersine, orta düzeyde güçlü ilişkilendirmeler, özellikle bağımsız replikasyon olmadan, yanlış pozitifleri temsil edebilir.[3] GWAS’ın doğasında bulunan kapsamlı çoklu testler, gerçek sinyalleri tesadüfi bulgulardan ayırmada önemli bir zorluk da teşkil etmektedir, bu da katı anlamlılık eşiklerini ve harici doğrulamayı gerektirmektedir.[4] Ayrıca, bazı GWAS’larda incelenen genetik varyasyon kapsamı, belirli genotipleme dizilerine veya eski HapMap yapımlarına güvenilmesi nedeniyle eksik olabilir, mevcut SNP’ler tarafından yakalanamayan nedensel varyantları potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[5] İmputasyon bu durumu ele almaya yardımcı olsa da, imputasyonun kalitesi değişebilir ve bazı varyantlar değerlendirilmemiş kalabilir. Meta-analizler, gücü artırsa da, çalışmalar arası heterojeniteden etkilenebilir, bu durum popülasyon demografisi, genotipleme platformları veya analitik yöntemlerdeki farklılıklardan kaynaklanabilir.[6] Bazı meta-analizlerde sabit etkili modellere güvenilmesi, bu tür temel heterojeniteyi tam olarak yakalayamayabilir, birleşik etki tahminlerinin sağlamlığını etkileyebilir.[6] Normal dağılım göstermeyen fenotiplerin dönüşümler yoluyla istatistiksel olarak ele alınması, değişkenlik de ortaya çıkarır, çünkü farklı dönüşüm yöntemleri ilişkilendirme istatistiklerini etkileyebilir.[7]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme Zorlukları”Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının kısıtlı çeşitliliğidir ve genellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenlidir.[8] Bu içsel yanlılık, genetik mimari ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlar.[3] Popülasyon tabakalanmasını kontrol etmek için çabalar gösterilse de, özellikle heterojen kohortlarda kalıntı etkiler ilişkilendirme sonuçlarını hala etkileyebilir.[9] Fenotipik değerlendirme de genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkileyebilecek zorluklar sunmaktadır. Biyobelirteç seviyelerindeki değişkenlik, çalışmalar arasındaki analiz metodolojilerindeki ve demografik özelliklerdeki ince farklılıklardan kaynaklanabilir ve bu da doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırır.[6]Tiroid fonksiyonu için TSH veya böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi kompleks özellikler için vekil ölçütlerin veya göstergelerin kullanılması, temel biyolojik yapıyı veya hastalık durumunu tam olarak yansıtmayabilir, bu da daha doğrudan genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir.[3] Bir fenotip için birden fazla gözlemin ortalaması alınması ölçüm gürültüsünü azaltabilse de, aynı zamanda dinamik fizyolojik değişiklikleri veya genetik etkilerle ilişkili olabilecek bireysel düzeydeki değişkenliği maskeleyebilir.[10]
Açıklanamayan Değişkenlik ve Gelecekteki Araştırma Yönelimleri
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Gelecekteki Araştırma Yönelimleri”Mevcut GWAS’lar genellikle aditif etkilere sahip tek genetik varyantları tanımlamaya odaklanırken, fenotipik ekspresyonu önemli ölçüde modüle edebilen karmaşık gen-çevre etkileşimlerini sıklıkla hesaba katmamaktadır.[2]Çevresel faktörler, diyet, yaşam tarzı ve diğer genetik değiştiriciler, belirli bir genotipin bir fenotipe nasıl dönüştüğünü etkileyebilir ve bunların analizlerde ihmal edilmesi önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Örneğin,ACE ve AGTR2’nin sol ventrikül kütlesi ile ilişkileri gibi, genetik varyantların belirli özellikler üzerindeki etkisinin diyetle alınan tuz miktarına göre değiştiği gösterilmiştir; bu da bu tür bağlamsal faktörlerin dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır.[2] Dahası, çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtımın önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Tanımlanan varyantlar genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır; bu da nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere diğer birçok genetik faktörün henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.[11] İleriye dönük olarak, ilişkili genetik varyantların özellikleri etkilediği biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için kapsamlı fonksiyonel takip çalışmaları kritik öneme sahiptir. GWAS verileri, keşif için güçlü olsa da, aday genlerin veya bunların kesin düzenleyici rollerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için genellikle yetersiz kalmaktadır; bu da daha fazla hedefe yönelik araştırma yapılmasını gerektirmektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”OPLAH geni, peptitlerin ve proteinlerin N-ucundan pirogultamik asidin (pGlu) hidrolizi için gerekli olan bir enzim olan piroglutamil-peptidaz I’i kodlar. Bu enzimatik aktivite, protein yıkımı ve geri dönüşüm yollarında önemli bir rol oynayarak, pirogultamik asidin vücutta aşırı birikmesini önler. rs3935209 varyantı, OPLAH geni içinde yer alır ve varlığı, bu enzimin etkinliğini veya ekspresyonunu etkileyerek, metabolik profilleri ve genel sağlığı potansiyel olarak etkileyebilir.[1] rs3935209 gibi genetik varyantların enzim aktivitesini nasıl etkilediğini anlamak, genetik farklılıkları çeşitli metabolik özellikler ve hastalık yatkınlığı ile ilişkilendirmeyi amaçlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının temel bir hedefidir.[12] 5-oksoprolin olarak da bilinen L-pirogultamik asit, insan plazmasında tipik olarak düşük konsantrasyonlarda bulunan siklik bir amino asittir. OPLAHenzim fonksiyonu bozulduğunda, L-pirogultamik asit birikebilir ve pirogultamik asidoz veya 5-oksoprolinüri olarak bilinen metabolik bir duruma yol açar. Bu bozukluk, özellikle belirli genetik yatkınlıkları olan veya belirli ilaçlara maruz kalan bireylerde yüksek anyon açıklı metabolik asidoz, merkezi sinir sistemi disfonksiyonu ve hemolitik anemi gibi semptomlarla kendini gösterebilir. Enzimin bu metabolitin uygun dengesini korumadaki rolü bu nedenle sistemik metabolik bozuklukları önlemek için kritik öneme sahiptir.[1] Metabolik yolları etkileyen genetik varyasyonlar, çeşitli hastalıklar için biyobelirteçleri ve bunların altında yatan mekanizmaları araştıran çalışmalarda sıklıkla incelenir.[6] rs3935209 varyantının OPLAH aktivitesi veya L-pirogultamik asit seviyeleri üzerindeki spesifik fonksiyonel sonuçları daha fazla özel araştırma gerektirse de, gendeki konumu, enzimin etkinliğini modüle etmede potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir. Kodlama bölgelerindeki varyantlar, ortaya çıkan proteinin yapısını ve işlevini değiştirebilirken, düzenleyici bölgelerdeki varyantlar ise genin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir. Eğer rs3935209 varyantı OPLAH aktivitesinde azalmaya yol açarsa, özellikle metabolik stres koşulları altında veya diğer genetik veya çevresel faktörlerle kombinasyon halinde pirogultamik asit birikimi riskinin artmasına katkıda bulunabilir.[1] Bu tür genetik etkileri anlamak, bireysel genetik profillerin risk değerlendirmesine bilgi sağlayabileceği ve metabolik durumlar için tedavi stratejilerine rehberlik edebileceği kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesi için çok önemlidir.[13] Sağlanan bağlamda ‘l pirogultamik asit’ hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Biyokimyasal Değerlendirme ve Tespiti
Section titled “Biyokimyasal Değerlendirme ve Tespiti”L-piroglutamik asit, insan serumundaki seviyeleri hedeflenmiş metabolit profillemesi yoluyla değerlendirilen bir metabolittir.[1] Birincil ölçüm yaklaşımı, konsantrasyonunun hassas bir şekilde belirlenmesini sağlayan kantitatif bir metabolomik platform olan elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisini (MS/MS) içerir.[1] Bu tanı aracı, vücudun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir göstergesini sunarak, bir bireyin metabolomik profilinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur.[1] Bu ölçümler için örnek hazırlığı, tipik olarak kanın pıhtılaşması ve santrifüjlenmesi yoluyla serum elde edilmesini ve analitik süreç gerçekleştirilene kadar derin dondurmayı kapsar.[1]
Araştırma Rolü ve Potansiyel Klinik Korelasyonlar
Section titled “Araştırma Rolü ve Potansiyel Klinik Korelasyonlar”L-piroglutamik asit seviyelerindeki farklılıklarla doğrudan ilişkili belirli klinik belirti veya semptomlar detaylandırılmamış olsa da, ölçümü genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) önemli bir rol oynamaktadır.[1] Bu çalışmalar, L-piroglutamik asidi bir metabolik özellik olarak kullanarak plazma konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantları tanımlar.[1] Temel amaç, bu metabolik profilleri daha geniş “tıbbi fenotiplere” bağlamak ve böylece insan genetik varyasyonunun fonksiyonel arka planına dair yeni bilgiler sunmaktır.[1] L-piroglutamik asit seviyeleriyle ilişkili genetik lokusların tanımlanması, altta yatan fizyolojik mekanizmaları ortaya çıkararak gelecekteki klinik uygulamalarda prognostik göstergeler olarak hizmet edebilir veya ayırıcı tanılara katkıda bulunabilir.
Amino Asit Metabolizmasında Genetik Yatkınlık
Section titled “Amino Asit Metabolizmasında Genetik Yatkınlık”Genetik varyasyonlar, L-piroglutamik asit yolunda yer alanlar dahil olmak üzere, metabolitlerin dolaşımdaki seviyelerini etkileyen başlıca bir faktördür. Dikkate değer bir örnek, insan serumundaki çeşitli amino asitlerin konsantrasyonlarını önemli ölçüde değiştirdiği tespit edilen PARK2 geni içindeki rs992037 polimorfizmidir. Bu PARK2 varyantının, diğer amino asitlerin yanı sıra özellikle glutamatı içeren bir metabolik yolu etkilediği ve amino asitlerin birbirine dönüşüm ile yıkım süreçlerindeki rolünü düşündürdüğü anlaşılmaktadır.[1]L-piroglutamik asidin doğrudan glutamattan oluşan siklik bir türev olduğu göz önüne alındığında, glutamat metabolizması ve amino asit akışı üzerindeki bu genetik etkilerin, sonuç olarak vücuttaki L-piroglutamik asidin bulunabilirliğini ve seviyelerini etkilemesi oldukça muhtemeldir.
Metabolik Düzenleme ve Homeostaz
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Homeostaz”Metabolomik alanı, biyolojik sıvılardaki endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçerek, bir bireyin fizyolojik durumunun işlevsel bir anlık görüntüsünü sunar.[1] Genetik varyasyonlar, insan vücudundaki lipitler, karbonhidratlar ve amino asitler gibi önemli metabolitlerin dinamik dengesini veya homeostazını önemli ölçüde etkileyebilir. Bu varyasyonlar, metabolik yolları modüle edebilir, bu da altta yatan genetik yatkınlıkları yansıtan serumda farklı metabolit profillerine yol açar. Örneğin, hepatik metabolik fonksiyonun anahtar göstergeleri olan karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, alkalin fosfataz 2 (Akp2) aktivitesi gibi enzimleri düzenleyen kromozomal bölgeleri tanımlayan çalışmalarla gösterildiği gibi, genetik faktörlerden etkilenir.[6]
Biyomolekül Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “Biyomolekül Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etki”Moleküler genetiğin temel prensibi, DNA’nın RNA’ya transkribe edildiğini ve ardından proteinlere translasyonunun yapıldığını, herhangi bir aşamadaki değişikliklerin biyolojik fonksiyonu ve hastalık yatkınlığını potansiyel olarak etkileyebileceğini belirtir.[7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, mRNA ekspresyon seviyelerini etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak adlandırılan DNA varyantlarını ve kandaki belirli proteinlerin bolluğunu etkileyen protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) tanımlamıştır. Örneğin, IL6R, CCL4, IL18, LPA, GGT1, SHBG, CRP ve IL1RN gibi genlerdeki veya yakınındaki yaygın varyantlar, ilgili protein ürünlerinin dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[7] Bu genetik etkiler, değişmiş gen transkripsiyon oranları, bağlı ve serbest çözünür reseptörlerin ayrılmasındaki modifikasyonlar, protein salgılama oranlarındaki değişiklikler veya gen kopya sayısındaki varyasyonlar dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla ortaya çıkabilir.[7] Dahası, kritik bir düzenleyici mekanizma olan pre-mRNA’nın alternatif splicing’i, HMGCR’nin ekson 13’ü ve APOB mRNA’sında görüldüğü gibi, tek bir genin potansiyel olarak farklı fonksiyonlara sahip birden fazla protein izoformu üretmesine olanak tanır ve protein aktivitesini ve hücresel süreçleri etkiler.[14]
Enzimatik Yollar ve Hücresel Fonksiyon
Section titled “Enzimatik Yollar ve Hücresel Fonksiyon”Enzimler, metabolik reaksiyonları kolaylaştırmada ve hücresel bütünlüğü sürdürmede merkezi roller oynar. Genetik varyasyonlar, kritik enzimlerin aktivitesini modüle ederek genel metabolik sağlığı etkileyebilir. Örneğin, bir karaciğer enzimi olan gamma-glutamyltransferase (GGT1), plazma aktivitesini etkileyen genetik düzenlemeye tabidir.[7] Benzer şekilde, mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol sentezi için çok önemlidir ve aktivitesi ile bozunumu, alternatif ekleme (alternative splicing) ve oligomerizasyon durumu gibi faktörlerden etkilenir.[14] Metabolik enzimlerin ötesinde, SLC2A9gibi spesifik taşıyıcılar, membranlar boyunca ürik asit gibi metabolitlerin hareketini etkileyerek ve serum konsantrasyonunu ve atılımını etkileyerek hücresel fonksiyon için hayati öneme sahiptir.[15] Diğer önemli biyomoleküller, APOC3 ve APOB gibi apolipoproteinler dahil, lipoproteinlerin temel bileşenleridir ve seviyeleri lipid taşınımı ve metabolizması için kritik öneme sahiptir.[16]
Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik İlişki
Section titled “Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik İlişki”Metabolik yollardaki ve anahtar biyomoleküllerin düzenlenmesindeki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlere ve hastalıklara katkıda bulunarak derin sistemik sonuçlar doğurabilir. Karaciğer enzimlerinin, gamma-glutamiltransferaz gibi, yüksek plazma seviyeleri, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, tip 2 diyabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla ilişkilidir.[6] Lipid metabolizması genlerini etkileyen genetik varyantlar, LPA, HMGCR, APOC3, ANGPTL3 ve ANGPTL4dahil olmak üzere, dislipidemi, değişmiş LDL-kolesterol seviyeleri ve artmış koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir.[7]Ayrıca, ürat taşıyıcısıSLC2A9’daki varyasyonlar, serum ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkileri nedeniyle gut gibi durumlarda doğrudan rol oynamaktadır.[15]Bu metabolik ve genetik faktörler, özellikle karaciğer ve kardiyovasküler sistem üzerinde organa özgü etkiler gösterebilir, homeostatik bozulmalara yol açarak karmaşık insan hastalıklarının gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.[6]
Metabolik Düzenleme ve Lipid Homeostazı
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Lipid Homeostazı”Genetik varyasyonlar, karmaşık metabolik ağları, özellikle de lipid homeostazını ve enerji metabolizmasını yönetenleri derinden etkileyebilir. Kolesterol biyosentezi için hayati öneme sahip mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler tarafından sıkıca düzenlenir. Bu enzimin aktivitesi, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasında anahtar bir kontrol noktasıdır ve düzenlenmesi SREBP-2 gibi proteinleri içerir.[17] Ayrıca, belirli bir gen kümesi içindeki FADS1 ve FADS2 gibi genler, fosfolipidlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkilidir ve lipid profillerinin genetik temellerini vurgulamaktadır.[18] Biyosentezin ötesinde, lipid katabolizması ve taşınması da genetik kontrol altındadır; ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genler lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynamaktadır.[19]Başka bir önemli oyuncu olan Adiponutrin’in gen ekspresyonu, insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenir ve bu gendeki varyasyonlar obezite ile ilişkilidir.[20] Çalışmalar ayrıca LIPC’deki genetik polimorfizmler ile fosfatidiletanolaminler arasında ilişkilendirmeler tanımlamış, kolesterol yolu üzerinde bir etki olduğunu düşündürmektedir.[1]
Amino Asit ve Ürat Metabolizması
Section titled “Amino Asit ve Ürat Metabolizması”Amino asit metabolizması ve üre döngüsünün karmaşık dengesi, çeşitli fizyolojik durumları etkileyerek genetik düzenlemeye tabidir. Örneğin,PARK2 genindeki bir polimorfizmin (rs992037 ), bazıları üre döngüsüyle doğrudan bağlantılı olan çeşitli amino asitlerin konsantrasyonlarını değiştirdiği gözlemlenmiştir.[1] PARK2geni, bir ubikuitin ligaz olan parkini kodlar ve yıkımdaki fonksiyonel rolü, amino asit interkonversiyonunun bu genetik varyanttan etkilendiği kavramını desteklemektedir.[1]Serum ürik asit seviyelerini korumak için kritik olan ürat metabolizması, spesifik taşıyıcılar tarafından önemli ölçüde etkilenir.SLC2A9geni, aynı zamanda bir renal ürat anyon değiştiricisi olarak işlev gören kolaylaştırılmış bir glikoz taşıyıcısı (GLUT9) kodlar, böylece kan ürat seviyelerini düzenler ve serum ürik asit konsantrasyonlarını etkiler.[21]Bu taşıyıcının disregülasyonu, gut gibi durumlara katkıda bulunabilir.[15] Ek olarak, bir karaciğer enzimi olan gama-glutamiltransferaz (GGT), Akp2 geni gibi genetik bölgelerden plazma seviyeleri etkilenen önemli bir biyobelirteç görevi görür.[6]
Gen Regülasyonu ve Protein Modifikasyonu
Section titled “Gen Regülasyonu ve Protein Modifikasyonu”Gen ifadesi ve protein fonksiyonu, transkripsiyonel, post-transkripsiyonel ve post-translasyonel süreçler dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla titizlikle kontrol edilir. Alternatif ekleme (splicing), tek bir genin birden fazla protein izoformu üretmesini sağlayan önemli bir düzenleyici mekanizmadır; bu durum, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilemesiyle gösterilmiştir.[14] Protein çeşitliliği oluşturmak için hayati öneme sahip olan bu süreç, çok sayıda biyolojik fonksiyonda rol oynar ve insan hastalıklarında bir faktör olabilir.[22] Transkripsiyon faktörü regülasyonu, gen ifadesini kontrol etmede merkezi bir rol oynar. Örneğin, HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri, metabolik sendrom yollarında yer alır ve C-reaktif protein gibi genlerin ifadesini etkileyebilir.[23] Ubikitasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, protein yıkımı ve fonksiyonel modülasyon için esastır; bir ubikitin ligazı kodlayan PARK2, bu tür modifikasyonların amino asit metabolizmasını nasıl etkileyebileceğini ve işlevsiz hale geldiğinde hastalığa nasıl katkıda bulunabileceğini örneklendirir.[1] Tiroid hormonu reseptörleri, tiroid hormonunun varlığına veya yokluğuna bağlı olarak proteinlerle farklı etkileşimler sergiler ve böylece düzenleyici karmaşıklığın başka bir katmanını ortaya koyar.[24]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları”Biyolojik sistemler, çeşitli yolların çapraz etkileşimde bulunarak birbirini etkilediği, ortaya çıkan özelliklere yol açtığı ve sıklıkla hastalıkla ilişkili mekanizmaları açığa çıkardığı yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işler. Metabolomik çalışmalar, genetik varyantların metabolit homeostazındaki değişikliklerle nasıl ilişkilendirilebileceğini vurgulamakta ve genotip ile karmaşık klinik sonuçlar arasında köprü kuran ara fenotipler sağlamaktadır.[1]Örneğin, polimorfizmler ile fosfolipidler arasındaki ilişkilendirmeler, tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi hastalıklarla nedensel bağlantılara işaret edebilir.[1]Yol disregülasyonu, hastalık etiyolojisinde yaygın bir temadır. Bir ubikuitin ligaz olanPARK2genindeki fonksiyon kaybı mutasyonları, amino asit metabolizması üzerindeki etkileri aracılığıyla Parkinson hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.[1] Benzer şekilde, GCKR ve HNF1A gibi genlerdeki varyasyonlar, metabolik sendrom yollarının bir parçasıdır ve tip 2 diyabet gibi durumları etkiler.[23]Diğer örnekler arasında glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D’nin nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilendirilmesi[25] ve MEF2C ile PRKAG2’nin kardiyak morfogenez ve fonksiyon üzerindeki etkisi yer alır; bu genlerin disregülasyonu potansiyel olarak dilate kardiyomiyopati gibi durumlara yol açabilir.[26] Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolunun aktivasyonu, çeşitli hücresel yanıtlarda rol oynayan bir diğer kritik sinyal kaskadıdır.[27]
References
Section titled “References”[1] Gieger C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet., vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[2] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 57.
[3] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[4] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 57.
[5] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[6] Yuan X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet., vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[7] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[8] Ferrucci, Luigi, et al. “Common variation in the beta-carotene 15,15’-monooxygenase 1 gene affects circulating levels of carotenoids: a genome-wide association study.” The American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 2, 2009, pp. 125-33.
[9] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[10] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 687-92.
[11] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[12] Wallace C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet., vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[13] Willer CJ., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet., vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161-169.
[14] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[15] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.
[16] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 326, no. 5957, 2009, pp. 993-996.
[17] Goldstein, J.L. and Brown, M.S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.
[18] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, 2006.
[19] Koishi, R. et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002.
[20] Moldes, M. et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glu-cose in human adipose tissue.”Eur. J. Endocrinol., 2006.
[21] Döring, A. et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.
[22] Caceres, J.F. and Kornblihtt, A.R. “Alternative splicing: multiple control mechanisms and involvement in human disease.”Trends Genet, 2002.
[23] Ridker, P.M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, 2008.
[24] Lee, D.H. et al. “Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28,838 middle-aged men and women.”Eur. Heart J., 2006.
[25] Chalasani, N. et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006.
[26] Lin, Q. et al. “Control of mouse cardiac morphogenesis and myogenesis by transcription factor MEF2C.” Science, 1997.
[27] Williamson, D. et al. “Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle.”J Appl Physiol, 2001.