L-Malik Asit
L-malik asit, özellikle elmalar olmak üzere birçok meyvede doğal olarak bulunan organik bir dikarboksilik asittir ve hücresel biyokimyada temel bir rol oynar. Ekşi bir tada sahip olan bir alfa-hidroksi asit olup, sıklıkla gıda katkı maddesi olarak kullanılır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”L-malik asit, aerobik organizmalarda enerji üretimi için merkezi bir metabolik yol olan, Krebs döngüsü olarak da bilinen trikarboksilik asit (TCA) döngüsünde önemli bir ara üründür. Bu döngüde, L-malik asit oksaloasetata dönüştürülerek ATP üretimine katkıda bulunur. Metabolomik alanı, biyolojik sıvılardaki endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümüne odaklanarak, insan vücudunun fizyolojik durumunun işlevsel bir göstergesini sağlar.[1] Bu alandaki çalışmalar, anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantları tanımlamayı amaçlar.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serumundaki çeşitli metabolit profilleriyle genetik varyantları başarıyla ilişkilendirerek, genetik faktörlerin bireysel metabolik fenotipleri etkileyebileceğini göstermiştir.[1] Sağlanan araştırmada L-malik asit için spesifik genetik ilişkilendirmeler ayrıntılı olarak belirtilmemiş olsa da, bir metabolit olarak merkezi rolü, bu tür genetik etkilere maruz kalabileceğini düşündürmektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Enerji metabolizmasındaki ayrılmaz konumu göz önüne alındığında, L-malik asit içeren yollardaki bozulmalar hücresel işlevi ve genel sağlığı potansiyel olarak etkileyebilir. Metabolomik, “genetik olarak belirlenmiş metabotipleri” tanımlayarak, insan genetik varyasyonunu ve bunun bir bireyin yaygın çok faktörlü hastalıklara yatkınlığı üzerindeki etkisini incelemek için daha işlevsel bir yaklaşım sunar.[1]Örneğin, araştırmalar ürik asit seviyeleri gibi ilişkili metabolik belirteçler üzerindeki genetik etkileri tanımlamış olup,SLC2A9 gibi genler belirgin etkiler göstermektedir.[2] Sunulan bağlam, L-malik aside doğrudan bağlı belirli klinik durumları açıkça ayrıntılandırmasa da, metabolik bir ara ürün olarak önemi, metabolik bozuklukları anlamada ve fizyolojik dengeyi sürdürmede genel ilişkisinin altını çizmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Biyolojik fonksiyonlarının ötesinde, L-malik asit, özellikle gıda ve takviye endüstrilerinde önemli bir sosyal öneme sahiptir. Çeşitli gıda ürünleri ve içeceklerde aroma verici ve asit düzenleyici olarak yaygın şekilde kullanılmakta, bu ürünlerin ekşi ve ferahlatıcı tadına katkıda bulunmaktadır. Ayrıca, L-malik asit bir besin takviyesi olarak da bulunmakta olup, genellikle enerji üretimini destekleme, atletik performansı artırma ve kas yorgunluğunu giderme gibi iddia edilen faydaları için pazarlanmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”l malik asit gibi özellikler üzerine yapılan çalışmalar, doğruluğu referans panelinin (örn., HapMap build35, dbSNP build 125) kalitesine ve RSQR R0.3 gibi katı imputasyon güven skorlarına, 0,90’dan büyük bir posterior olasılığa, yüksek genotip bilgi içeriğine (proper_info >0.5) ve 0,01’den büyük bir minör allel frekansına bağlı olan impute edilmiş genotiplere sıklıkla dayanır.[3] Bu eşikler veri kalitesini korumayı amaçlasa da, imputasyon doğası gereği belirli bir belirsizlik derecesi sunar; allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen raporlanmış hata oranlarıyla, bu durum özellikle nadir varyantlar veya kapsama alanı zayıf bölgeler için gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya yanlış ilişkilendirmeler oluşturabilir.[4] Birçok analiz, sabit etkili ters varyans meta-analizi kullanır ve sıklıkla aditif genetik modelleri varsayar; bu durum karmaşık genetik mimarileri veya aditif olmayan etkileri tam olarak yakalayamayabilir.[3]İlişkilendirmeleri saptama gücü, örneklem büyüklüğü ve etki büyüklüğüne göre önemli ölçüde değişir; bazı çalışmalar, katı bir alfa düzeyinde (örn., 10^-8) fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan bir tek nükleotid polimorfizmini (SNP) saptamak için %90’ın üzerinde güce sahiptir.[5] Ancak, karmaşık özelliklerde yaygın olan daha küçük etki büyüklükleri için istatistiksel güç yetersiz kalabilir; bu durum potansiyel olarak toplam genetik katkının hafife alınmasına veya yeni lokusları tanımlayamamaya neden olabilir.[1] Asimptotik varsayımlara dayalı p-değerlerinin hesaplanması, son derece düşük seviyelerde daha az güvenilir olabilir.[1]
Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite”Karmaşık özelliklerin anlaşılmasına katkıda bulunan çalışmaların çoğu, ağırlıklı olarak Avrupa beyaz kökenli popülasyonlarda, Hint-Asya kohortlarının da bir miktar dahil edilmesiyle yürütülmüştür; bu durum, bulguların diğer çeşitli popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[3] Genetik mimari ve allel frekansları farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir, bu da bu kohortlardan elde edilen bulguların doğrudan aktarılamayabileceği veya diğer küresel popülasyonlarda aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelir. Bu köken yanlılığı, insanlık genelindeki genetik etkilerin tüm yelpazesini anlamak için önemli bir zorluk teşkil etmektedir.
Çalışmalar arasındaki demografik ve metodolojik analiz farklılıkları, standartlaştırılmış özellikler için bile fenotip ölçümlerinde değişkenlik yaratabilir.[3] Örneğin, belirli biyobelirteçlerin ortalama düzeyleri bu faktörler nedeniyle popülasyonlar arasında bir miktar farklılık göstermiştir, bu da çalışmaya özgü kalite kontrol ve analiz kriterlerini gerektirmektedir.[3] Dahası, bazı çalışmalarda lipit düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, belirli araştırma soruları için gerekli olsa da, bulguların daha geniş popülasyon için temsil edilebilirliğini etkileyebilir.[4] Ek olarak, cinsiyetler arası birleşik analizlerin kullanılması, cinsiyete özgü genetik etkileri maskeleyebilir ve potansiyel olarak bazı ilişkileri tespit edilmemiş bırakabilir.[6]
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkiler”Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımları, imputasyonla bile, genotiplenmiş veya impute edilmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayan nedensel varyantları potansiyel olarak gözden kaçırarak, tüm genetik varyasyonların bir alt kümesini kullanır.[6] Bu eksik kapsam, tanımlanan varyantların genellikle küçük etki büyüklükleriyle birleştiğinde, karmaşık özellikler için “kayıp kalıtım”ı açıklama zorluğuna katkıda bulunmaktadır. Birçok ilişkilendirme, SNP’lerin kendisinden ziyade, tanımlanan SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olan bilinmeyen nedensel varyantlar tarafından yönlendirilebilir ve bu da kesin biyolojik mekanizmaları saptamayı zorlaştırır.[7] Çalışmalar, genetik varyantların çevresel faktörler tarafından modüle edilen bağlama özgü bir şekilde fenotipleri etkileyebileceğini kabul etmelerine rağmen, genellikle gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı incelemelerini yapmamıştır.[5]Çevresel karıştırıcı faktörler, yaşam tarzı seçimleri veya diğer ölçülmemiş faktörler, genetik yatkınlıklarla önemli ölçüde etkileşime girebilir ve bu tür analizlerin yokluğu, özellik etiyolojisini anlamadaki kritik bir karmaşıklık katmanının keşfedilmemiş kaldığı anlamına gelmektedir.[5] Bu durum, genotipten fenotipe giden yolları tam olarak aydınlatma ve değiştirilebilir risk faktörlerini tanımlama yeteneğini sınırlamakta olup, sadece genotipleri klinik sonuçlarla ilişkilendirerek, hastalığa neden olan mekanizmaların kendisi hakkında çok az çıkarım yapılabilmektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, çeşitli metabolik yolları etkilemede kritik bir rol oynamaktadır; bu da sitrik asit döngüsü ve glukoneogenezde anahtar bir ara ürün olan L-malik asidin konsantrasyonlarını ve kullanımını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu varyantlar genellikle lipid, glukoz veya amino asit metabolizmasında yer alan enzimleri veya taşıyıcıları etkiler, böylece hücrenin genel metabolik manzarasını modüle eder.
Yağ asidi desatüraz 1 (FADS1) geni içindeki varyasyonlar, yağ asidi delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliğiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve araşidonik asit ve çeşitli fosfatidilkolinler gibi çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) konsantrasyonlarını etkiler.[1] Örneğin, belirli FADS1 genotipleri, PC aa C34:2 ve PC ae C34:2 gibi fosfatidilkolinlerle pozitif ilişkilere yol açabilirken, sfingomiyelinlerle negatif bir ilişki gösterir.[1] Yağ asidi metabolizması, asetil-CoA aracılığıyla sitrik asit döngüsüyle yakından entegre olduğundan, değişmiş yağ asidi sentezi veya yıkımı, döngü üzerindeki metabolik talepleri değiştirebilir ve potansiyel olarak L-malik asit seviyelerini etkileyebilir. Benzer şekilde, hepatik lipazı kodlayan LIPC geni de metabolik özellikleri etkiler, lipid işlenmesine ve enerji dengesine katkıda bulunur.[1] APOA5 gibi genlerdeki varyantların (rs6589566 ve rs17482753 ile ilişkili olanlar) lipoprotein ve trigliserit seviyelerini etkilediği bilinmektedir ve HMG-CoA redüktazı kodlayanHMGCR geni, LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.[8] MLXIPL geni de plazma trigliseritleri ile ilişkilidir.[9] Bu lipidle ilişkili genetik etkiler, asetil-CoA’nın mevcudiyetini ve hücrenin genel enerji durumunu değiştirerek L-malik asidi dolaylı olarak etkileyebilir.
Glukoz metabolizması da L-malik asitle sıkı bir şekilde bağlantılıdır ve GCKRgeni bir glukokinaz regülatörü olarak önemli bir rol oynamaktadır.GCKR’deki rs780094 varyantı, genin işleviyle ilişkilidir; glukoz fosforilasyonunu ve ardından glikolizi etkiler, bu da pirüvat—L-malik asidin oluştuğu sitrik asit döngüsünün temel bir bileşeni olan oksaloasetatın bir öncüsü—üretir.[8] Ayrıca, GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını önemli ölçüde etkileyen, genellikle cinsiyete özgü etkileri olan kritik bir ürat taşıyıcısıdır.[2] SLC2A9 içindeki rs6855911 varyantı, ürik asit seviyeleriyle korelasyon göstermiştir veSLC2A9 kolaylaştırıcı bir glukoz taşıyıcısı olduğundan, aktivitesi hücresel glukoz mevcudiyetini ve ardından sitrik asit döngüsü dahil olmak üzere metabolik yollara girişini etkileyebilir.[10]Amino asit metabolizması da sitrik asit döngüsüyle kesişir, bu da amino asit profillerini etkileyen varyantları L-malik asitle ilgili hale getirir. Örneğin,PARK2 genindeki bir polimorfizm olan rs992037 , birkaç amino asidin değişmiş konsantrasyonlarıyla ilişkilidir; bunlardan bazıları doğrudan üre döngüsüyle bağlantılıdır.[1] PARK2, protein yıkımında rol alan bir ubikuitin ligaz olan parkini kodlar. Amino asit mevcudiyetindeki ve metabolizmasındaki değişiklikler, sitrik asit döngüsü için anaplerotik substratların tedarikini etkileyebilir, bu yolaktaki akışı ve sonuç olarak L-malik asit gibi ara ürünlerin seviyelerini doğrudan etkiler. L-malik asidi içeren malat-aspartat mekiği de, genetik varyasyonların metabolik dengeleri hassas bir şekilde değiştirebildiği amino asit ve enerji metabolizması arasındaki karşılıklı bağlantıyı vurgular.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr16:72979896 | N/A | L-Malic acid measurement |
| chr16:72993924 | N/A | L-Malic acid measurement |
References
Section titled “References”[1] Gieger C, et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, Nov. 2008, p. e1000282.
[2] Doring A, Gieger C, Mehta D, Gohlke H, Prokisch H, et al. “SLC2A9 Influences Uric Acid Concentrations with Pronounced Sex-Specific Effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, Apr. 2008, pp. 430–36.
[3] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 521–531.
[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.
[6] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S1.
[7] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394–1402.
[8] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[9] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008.
[10] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.