Böbrek Nakli
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Böbrek nakli, böbrekleri artık düzgün çalışmayan bir kişiye ölen veya canlı bir donörden sağlıklı bir böbreğin yerleştirilmesi için yapılan cerrahi bir işlemdir. Bu hayat kurtaran tedavi, öncelikle böbreklerin kalıcı olarak iflas ettiği bir durum olan son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan kişiler için gerçekleştirilir. Prosedür, kandan atık ürünleri filtreleme, elektrolit dengesini koruma ve hormon üretme gibi temel böbrek fonksiyonlarını geri kazanmayı amaçlar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Böbrek naklinin başarısı, alıcının bağışıklık sistemi ile allogreft olarak bilinen nakledilen organ arasındaki karmaşık etkileşime bağlıdır. Bağışıklık sistemi doğal olarak donör böbreğini yabancı olarak tanımlar ve bu da organ reddine neden olabilecek bir bağışıklık yanıtına yol açar. İmmünosupresan ilaçlar, bu yanıtı baskılamak ve reddi önlemek için çok önemlidir, ancak etkinlikleri ve yan etkileri bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir. Genetik faktörler bu değişkenlikte önemli bir rol oynar. Örneğin, CYP3A4 ve CYP3A5 gibi genlerdeki genetik varyantların, takrolimus gibi kritik immünosupresanların farmakokinetiğini (vücudun ilaçları nasıl işlediği) etkilediği, ilaç dip konsantrasyonlarını etkilediği ve kişiselleştirilmiş dozlama stratejileri gerektirdiği bilinmektedir.[1]Diğer genetik varyantlar, mikofenolat ile ilişkili anemi ve lökopeni[2] veya transplantasyon sonrası yeni başlayan diyabet (NODAT) dahil olmak üzere immünosupresanların yan etkileriyle ilişkilendirilmiştir.[3] Çalışmalar ayrıca, alıcı genotipinin orta vadeli böbrek allogreft fonksiyonu üzerindeki etkisini araştırmış ve transplantasyondan beş yıl sonra böbrek fonksiyonu ile ilişkili genetik varyasyonları incelemiştir.[4] Kalp transplantasyonu gibi diğer organ transplantasyonlarında bile transplantasyon sonrası böbrek fonksiyonundaki değişiklikler, genetik bir yatkınlığı olabilecek bireyler arası değişkenlik göstermektedir.[5] Donör ve alıcının ortak genetik varyasyonları, transplantasyon sonrası tahmini glomerüler filtrasyon hızını (eGFR) etkileyebilir ve bazı çalışmalar CSMD1 gibi genlerde potansiyel sinyaller tespit etmiştir.[6] rs776746 , rs10264272 ve rs41303343 gibi varyantlar, immünosupresan farmakokinetiği ve advers olaylarla ilişkili olarak tanımlanmıştır.[1] ve rs3761548 ve rs3761549 gibi FOXP3 polimorfizmleri sırasıyla takrolimus kaynaklı akut nefrotoksisite ve uzun süreli böbrek allogreft fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Böbrek nakli, son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastaların yaşam kalitesini ve sağkalım oranlarını uzun dönem diyalize kıyasla önemli ölçüde iyileştirir. Bununla birlikte, klinik sonuçlar oldukça değişkendir ve akut rejeksiyon, kronik allogreft disfonksiyonu ve ilaçlarla ilişkili toksisiteler gibi faktörlerden etkilenir. Bu sonuçların ardındaki genetik temeli anlamak, hasta bakımını optimize etmek için klinik olarak önemlidir. Farmakogenomik, genlerin bir kişinin ilaçlara yanıtını nasıl etkilediğinin incelenmesi, immünosupresif rejimleri uyarlamak için giderek daha fazla uygulanmakta ve etkinliği en üst düzeye çıkarırken olumsuz etkileri en aza indirmeyi amaçlamaktadır. Örneğin, takrolimus konsantrasyonlarını tahmin eden genetik varyantların belirlenmesi, daha hassas doz ayarlamalarına olanak tanıyarak potansiyel olarak nefrotoksisite veya rejeksiyon riskini azaltır.[1] Araştırmalar, renal allogreftlerdeki uzun ve kısa dönemli sonuçların genetik belirleyicilerini[7] ve hem donör hem de alıcının genetik varyasyonlarının allogreft fonksiyonu üzerindeki etkisini araştırmaya devam etmektedir.[6]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Böbrek nakli, alıcıları diyalizin zorlu programından kurtararak ve daha aktif ve tatmin edici yaşamlara dönmelerini sağlayarak yaşamlarını dönüştüren derin bir sosyal öneme sahiptir. Kronik diyaliz tedavisiyle ilişkili sağlık sistemleri üzerindeki yükü azaltır. Bununla birlikte, donör organların kıtlığı, prosedürün yüksek maliyeti ve ömür boyu immünosupresyon ve nakle erişimde eşitsizlikler dahil olmak üzere önemli zorluklar devam etmektedir. Genetik araştırmalar, daha kişiselleştirilmiş bir tıbbı mümkün kılarak nakil sonuçlarını iyileştirme, potansiyel olarak daha uzun greft sağkalımı, daha az komplikasyon ve alıcılar için daha iyi bir yaşam kalitesi sağlayarak böbrek naklinin genel toplumsal faydasını artırma vaadini taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Böbrek nakli sonuçlarını etkileyen genetik faktörlere yönelik araştırmalar, tarihsel olarak örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç ile sınırlanmıştır. Erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla anlamlı genetik ilişkileri tespit etme ve bulguları tutarlı bir şekilde tekrarlama yeteneklerini kısıtlayan, 326 birey kadar küçük kohortlar gibi sınırlı sayıda katılımcıdan mustaripti.[4] Binlerce donör-alıcı çiftini içeren daha kapsamlı işbirlikçi çabalarla bile, çalışmalar, çeşitli nakil sonrası zaman noktalarında tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki (eGFR) sonuç varyansının nispeten küçük bir yüzdesini (örneğin, %0,67 ila %2,49) açıklayan genetik varyantları belirlemek için yalnızca %80 güce sahip olabilir, bu da daha ince etkilere sahip birçok varyantın tespit edilemeyebileceğini düşündürmektedir.[6] Önemli bir zorluk, iyi bilinen insan lökosit antijeni (HLA) sistemi dışında tanımlanan genetik ilişkiler için sık sık replikasyon eksikliğidir ve bu da daha sağlam ve bağımsız doğrulama çalışmalarına duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.[6] İlk GWAS bulguları, sonraki bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmamıştır; bu da potansiyel yanlış pozitifler veya belirli çalışma popülasyonlarına özgü ilişkiler hakkında endişelere yol açmaktadır.[4] Ayrıca, yaygın genetik varyasyon graft sonucunu gözle görülür şekilde etkilerken, saptanan etki büyüklüğü genellikle çeşitli klinik değişkenlerin etkisiyle karşılaştırıldığında sınırlıdır ve bu da bireysel yaygın varyantların nakil sonuçlarında gözlenen genel değişkenliğe yalnızca mütevazı bir şekilde katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Mevcut bulguların genellenebilirliğine ilişkin önemli bir sınırlama, büyük ölçekli genetik çalışmaların ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasından kaynaklanmaktadır.[1] Bu demografik kısıtlama, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntülerinin farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişebileceği göz önüne alındığında, Avrupa kökenli olmayan popülasyonlardaki genetik varyasyonun tek varyant ve poligenik etkilerini araştırmak için daha fazla araştırmanın gerekli olduğu anlamına gelmektedir.[6] Sonuç olarak, Avrupa kohortlarından geliştirilen genetik ilişkiler ve öngörü modelleri, diğer atalardan gelen bireyler için doğrudan uygulanamayabilir veya yeterince öngörücü olmayabilir ve bu da bunların daha geniş klinik yararını sınırlar.
Transplantasyon sonuçlarının kesin tanımı ve ölçümü de sınırlamalar getirmektedir. Genel akut rejeksiyon ile daha spesifik T-hücresi aracılı rejeksiyon arasındaki ayrım gibi fenotiplerin karakterizasyonundaki tutarsızlıklar, farklı çalışmalar arasında uyumsuz bulgulara yol açabilir ve replikasyon çabalarını zorlaştırabilir.[6] Dahası, daha etkili immünosupresyon rejimleri ve tercihli HLA tiplemesi dahil olmak üzere klinik uygulamalardaki gelişmeler, HLA uyuşmazlıkları gibi belirli genetik faktörlerin etkilerini istemeden maskeleyebilir; bu faktörler, bu hafifletici müdahaleler olmasaydı daha belirgin bir etki gösterebilir.[6] eGFR gibi sürekli değişkenlerin kullanımı, artan istatistiksel güç sağlayabilse de, greft fonksiyonu veya sağkalımının diğer kritik, potansiyel olarak kategorik yönlerinin karmaşıklığını tam olarak yakalamayabilir.[6]
Hesaplanmamış Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaplanmamış Faktörler ve Bilgi Boşlukları”Bazı klinik ve genetik faktörlerin tanımlanmasına rağmen, böbrek nakli sonuçlarındaki değişkenliğin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır; bu da önemli ölçüde eksik kalıtılabilirliği ve ölçülmemiş karıştırıcı faktörlerin etkisini düşündürmektedir. Hasta komorbiditeleri ve spesifik cerrahi prosedürler dahil olmak üzere klinik değişkenler ve çevresel faktörlerin, çalışma kohortları arasında farklılık gösterdiği ve genetik analizlerde her zaman kapsamlı bir şekilde hesaba katılmayan güçlü karıştırıcılar olarak hareket ederek sonuçları önemli ölçüde etkileyebileceği gösterilmiştir.[8]Hasta yönetim stratejileri, yaşam tarzı ve diğer nakil sonrası maruziyetleri kapsayan genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşim, sonuç değişkenliğine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır, ancak bu karmaşık gen-çevre etkileşimleri mevcut genetik çalışmalarda genellikle tam olarak araştırılmamaktadır.
Genetik varyasyonun, iyi bilinen HLA sisteminin ötesinde transplant sonuçları üzerindeki etkisi hala büyük ölçüde belirsizdir ve bu da geniş kalan bilgi boşluklarına işaret etmektedir.[6] Bazı çalışmalar CSMD1 ve OSBP2 gibi genlerde potansiyel olarak ilgili sinyallere işaret etmiş olsa da, allogreft fonksiyonundaki spesifik rolleri daha fazla validasyon ve mekanistik deşifre gerektirmektedir.[6] Gelecekteki araştırmalar, renal disfonksiyona ve transplantasyon sonrası diğer sonuçlara genetik yatkınlığı tam olarak anlamak için kodlama yapmayan RNA’ları veya diğer yeterince incelenmemiş genetik unsurları içerebilecek yeni biyolojik yolları araştırmalıdır.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Böbrek hastalığını ve transplant sonuçlarını etkileyen genetik yapı karmaşıktır ve çok sayıda varyant yatkınlığa ve ilerlemeye katkıda bulunur. Bunlar arasında, APOL1 geni içindeki varyantlar, özellikle Afrika kökenli popülasyonlarda böbrek sağlığının önemli belirleyicileri olarak ortaya çıkmıştır. APOL1 içinde bulunan rs73885319 varyantı, doğuştan gelen bağışıklıkta ve hücresel savunmada kritik bir rol oynayan Apolipoprotein L1 proteininin işlevini etkileyebilir. G1 ve G2 gibi spesifik APOL1 risk genotipleri, fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), HIV ile ilişkili nefropati (HIVAN) ve lupus nefriti dahil olmak üzere çeşitli böbrek hastalıkları için artmış risk ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve odds oranları spesifik duruma bağlı olarak önemli ölçüde değişmektedir.[9]Bu risk allelleri, Son Dönem Böbrek Yetmezliği (ESRD) gelişiminde önemli bir genetik faktör olarak kabul edilir ve böbrek transplantı alıcılarının yaşadığı uzun vadeli başarıyı ve komplikasyonları etkileyebilir.[9] Protein kodlayan genlerin ötesinde, kodlamayan RNA genleri ve yalancı genler de genetik yatkınlığa katkıda bulunur. RNA5SP182 ve RNU6-1060P, gen düzenlemesi ve RNA eklenmesi gibi temel hücresel süreçlerde yer alan küçük RNA genleridir. Benzer şekilde, tipik olarak kodlamayan KATNBL1P4 ve SPTLC1P2 gibi yalancı genler, fonksiyonel gen karşılıklarının ekspresyonunu etkileyerek hücresel yolları etkileyebilir. Örneğin, KATNBL1P4’teki rs373906611 varyantı ve SPTLC1P2’deki rs189512721 , bu düzenleyici mekanizmaları hafifçe değiştirebilir. Kodlamayan bölgelerde bile bu tür varyasyonlar, diğer genlerin stabilitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyerek, böbrek fonksiyonu ve transplante edilmiş bir böbreğin sonucu için çok önemli olan bağışıklık yanıtlarını, inflamasyonu veya hücresel stres yollarını potansiyel olarak etkileyebilir.
Diğer varyantlar, böbrek sağlığı için kritik olan çeşitli hücresel fonksiyonlarda yer alan genleri etkiler. NAALADL2’deki (N-asetillenmiş alfa-bağlantılı asidik dipeptidaz benzeri 2) rs564279849 varyantı, böbrek içindeki hücresel homeostazı korumak için gerekli olan peptit metabolizması veya sinyalizasyonundaki rolünü değiştirebilir. Benzer şekilde,CEP41’deki (Sentrozomal Protein 41) rs376434190 önemlidir çünkü CEP41, sili oluşumu ve fonksiyonunda hayati bir rol oynar ve silideki kusurların, topluca siliyopatiler olarak bilinen çeşitli böbrek hastalıklarına neden olduğu bilinmektedir. Buradaki bozukluklar, bireyleri böbrek hastalığı ilerlemesine veya transplantasyondan sonraki komplikasyonlara yatkın hale getirebilir. Ayrıca, hücre adezyonunda ve proteolizde yer alan bir gen olanADAM29’daki (ADAM Metallopeptidaz Alanı 29) rs558277096 ve membran trafiğini düzenleyebilen TBC1D22A’daki (TBC1 Alan Aile Üyesi 22A) rs16995924 gibi varyantlar, bu temel hücresel süreçlerdeki ince genetik değişikliklerin, hem doğal böbrek hastalığını hem de böbrek allogreftlerinin uzun vadeli başarısını etkileyerek böbreğin genel sağlığını ve direncini toplu olarak nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs73885319 | APOL1 | chronic kidney disease focal segmental glomerulosclerosis glomerular filtration rate Proteinuria serum creatinine amount |
| rs373906611 | RNA5SP182 - KATNBL1P4 | kidney transplant |
| rs564279849 | NAALADL2 | kidney transplant |
| rs376434190 | CEP41 | kidney transplant |
| rs558277096 | ADAM29 | kidney transplant |
| rs189512721 | RNU6-1060P - SPTLC1P2 | kidney transplant |
| rs16995924 | TBC1D22A | kidney transplant |
Böbrek Fonksiyonunun ve Hastalık Durumlarının Tanımlanması
Section titled “Böbrek Fonksiyonunun ve Hastalık Durumlarının Tanımlanması”Böbrek sağlığının değerlendirilmesi öncelikle, böbrek fonksiyonunun önemli bir ölçüsü olan tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızına (eGFR) dayanır. Kronik Böbrek Hastalığı (CKD), Ulusal Böbrek Vakfı-Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi kılavuzları tarafından yaygın olarak benimsenen ve önerilen bir kriter olan 60 ml min‑1 1,73 m‑2’den daha düşük bir eGFR olarak kesin olarak tanımlanır.[10] CKD’nin CKD45 gibi daha şiddetli evreleri, eGFRcrea 45 ml/dak/1,73 m2’nin altına düştüğünde tanımlanır.[11] eGFR, Modifiye Diyetin Böbrek Hastalığındaki (MDRD) Çalışması’nın değiştirilmiş bir versiyonundan türetilen basitleştirilmiş tahmin denklemi veya genellikle yaş, serum kreatinin ve cinsiyet gibi faktörleri içeren CKD-EPI denklemi dahil olmak üzere çeşitli denklemler kullanılarak tahmin edilebilir.[10]Akut Böbrek Hasarı (AKI), böbrek fonksiyonunda ani bir düşüşü temsil eder ve Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçları İyileştirme (KDIGO) AKI Evresi, Akut Böbrek Hasarı Ağı (AKIN) ve RIFLE (risk, yaralanma, yetmezlik, kayıp, son dönem böbrek hastalığı) kriterleri gibi standart sistemler kullanılarak sınıflandırılır.[8] Operasyonel olarak, AKI, serum kreatininde önemli bir artış, özellikle başlangıca veya hastane içi en düşük seviyeye göre en az %25, %50 veya %100’lük bir artış ile tanımlanabilir.[12] Bazı çalışmalar, AKI’yi yalnızca serum kreatinin değişikliklerine dayanarak tanımlayabilir ve oligüri kriterlerini dışarıda bırakabilir.[8] Serum kreatinin gibi biyobelirteçler rutin olarak ölçülür ve laboratuvarlar arasında tutarlılığı sağlamak için genellikle ulusal standartlara göre kalibre edilir.[11] Alternatif bir biyobelirteç olan sistatin C, eGFR’yi tahmin etmek için de kullanılabilir; eGFRcys, serum sistatin C konsantrasyonunun -1,19 kuvvetine yükseltilmesiyle 76,76 ile çarpılarak hesaplanır.[11]
Böbrek Naklinde Terminoloji ve Sınıflandırma
Section titled “Böbrek Naklinde Terminoloji ve Sınıflandırma”Böbrek allogreft alıcısı, genellikle allogreft olarak adlandırılan, böbrek nakli yapılmış bir bireydir.[4] Naklin zamanlaması, örneğin, diyaliz başlamadan önce yapılan nakli ifade eden “önleyici nakil” olarak sınıflandırılabilir.[1]Diğer nakil sınıflandırmaları arasında eş zamanlı pankreas böbrek nakli bulunur.[1] Araştırma çalışmalarındaki alıcı popülasyonları genellikle Avrupa kökenli Amerikalılar (EA) ve Afrika kökenli Amerikalılar (AA) gibi soylara göre kategorize edilir ve bu, Genom Çapında İlişkilendirme Çalışması (GWAS) genotiplerine dayalı temel bileşen analizi kullanılarak belirlenir.[1] İmmünosupresif rejimler nakil sonrası kritiktir ve yaygın türleri arasında Siklosporin ve Takrolimus (TAC) gibi kalsinörin inhibitörleri bulunur.[1] TAK farmakokinetiği çalışması, ilacın nasıl emildiğini, dağıldığını, metabolize edildiğini ve atıldığını anlamak için yetişkin alıcılarda Takrolimus seviyelerinin ölçülmesini içerir.[1] Son dönem böbrek hastalığı(ESKD), genellikle böbrek nakli ihtiyacından önce gelen şiddetli bir böbrek yetmezliği şeklidir ve AKI için RIFLE sınıflandırmasında da bulunan bir terimdir.[13] Nakil sonuçlarıyla ilgili diyaliz, panel reaktif antikorları ve HLA uyumsuzlukları gibi klinik bilgiler, nakil sırasında ve tüm süreci boyunca sistematik olarak toplanır.[1]
İlişkili Metabolik ve Kardiyovasküler Durumlar
Section titled “İlişkili Metabolik ve Kardiyovasküler Durumlar”Böbrek sağlığı ve transplantasyonu bağlamında çeşitli komorbiditeler sıklıkla tanımlanmakta ve değerlendirilmektedir. Hipertansiyon, klinik olarak ≥140 mmHg sistolik kan basıncı (KB), ≥90 mmHg diyastolik KB veya mevcut antihipertansif ilaç kullanımı ile karakterizedir.[10] Kan basıncı ölçümleri tipik olarak, denek beş dakikadan uzun süre dinlendikten sonra eğitimli personel tarafından en az iki kez yapılır.[10] Benzer şekilde, diabetes mellitus, açlık plazma glikoz seviyeleri ≥6,93 mmol/l, kan hemoglobin A1c içeriği ≥%6,5 olduğunda veya birey antidiyabetik ilaç kullandığında teşhis edilir.[10]Diyabet için alternatif bir tanım, açlık glikoz seviyeleri ≥126 mg/dl, diyabet için farmakolojik tedavi veya öz bildirim içerir.[11] Dislipidemi, serum trigliserit konsantrasyonu ≥1,65 mmol/l, serum HDL‑kolesterol <1,04 mmol/l veya serum LDL‑kolesterol ≥3,64 mmol/l veya anti‑dislipidemik ilaç kullanımı dahil olmak üzere spesifik serum lipid konsantrasyonları ile tanımlanır.[10] Obezite, ≥25 kg/m2 vücut kitle indeksi (BMI) ile tanımlanır.[10] Ayrıca, hiperürisemi, >416 µmol/l serum ürik asit konsantrasyonu veya ürik asit düşürücü ilaç alımı ile karakterizedir.[10] Bu kesin tanımlar ve ölçüm kriterleri, böbrek transplantasyonu geçiren veya geçirmeyi düşünen hastaların tutarlı teşhisi, araştırması ve klinik yönetimi için çok önemlidir.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Böbrek nakli gerekliliği veya nakil sonrası başarı ve komplikasyonlar, genetik, farmakogenetik ve klinik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir. Bu unsurlar toplu olarak allogreftin uzun ömürlülüğünü ve alıcılar için genel sağlık sonuçlarını belirler.
Transplant Sonuçları Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Transplant Sonuçları Üzerindeki Genetik Etkiler”Hem donör hem de alıcının genetik varyasyonları, böbrek transplantasyon sonuçlarını ve transplantasyon sonrası böbrek fonksiyon bozukluğu riskini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), transplantasyondan sonra böbrek fonksiyonundaki değişikliklerle ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamış ve değişen böbrek sağlığı yörüngelerine genetik bir yatkınlığın altını çizmiştir.[5] Örneğin, alıcı genotipindeki yaygın genetik varyasyonlar, orta vadeli böbrek allogreft fonksiyonu ile ilişkileri açısından araştırılmıştır.[4] Bazı erken çalışmalar, 14 ve 18 numaralı kromozomlardaki belirli lokusların 5 yıllık serum kreatinin ve uzun süreli greft sağkalımını etkileyebileceğini öne sürse de, yaygın genetik varyasyonun daha geniş etkisi, genel popülasyonlarda daha iyi tahmini glomerüler filtrasyon hızını (eGFR) öngören allellerin daha yüksek yükünün transplantasyon sonrası iyileşmiş eGFR ile ilişkili olduğu poligenik risk skorları (PRS) aracılığıyla giderek daha iyi anlaşılmaktadır.[6] Geleneksel insan lökosit antijeni (HLA) uyuşmazlıkları başlangıç uyumluluğu için önemli olsa da, uzun vadeli eGFR’yi tahmin etmedeki önemi modern immünosupresyon gelişmelerinin gölgesinde kalabilir.[6] Daha ileri araştırmalar, genetik varyasyonun, kalp transplantasyonu gibi diğer organ transplantasyonlarından sonra bile, yerleşik risk faktörlerinden bağımsız olarak böbrek fonksiyonunu etkileyebileceğini göstermektedir.[5] Bu, transplantasyon sonrası böbrek fonksiyon bozukluğunun gelişiminde uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar (lncRNA’lar) dahil olmak üzere potansiyel olarak yeni biyolojik yolların rol oynadığını düşündürmektedir.[5] Ek olarak, CSMD1 (Cub and Sushi Multiple domains 1 geni) gibi belirli genler, uzun vadeli eGFR ile potansiyel ilişkileri için donör genotip GWAS’larında sinyaller göstermiştir, ancak daha fazla validasyona ihtiyaç vardır.[6] Bu bulgular, transplantasyon sonuçlarının karmaşık poligenik doğasının altını çizmektedir; burada birden fazla genetik faktör, transplante edilen böbreğin genel riskine ve dayanıklılığına katkıda bulunmaktadır.
Farmakogenetik Değişkenlik ve İmmünosupresyon
Section titled “Farmakogenetik Değişkenlik ve İmmünosupresyon”Transplant sonrası böbrek sağlığının kritik bir belirleyicisi, bireyin immünosupresif ilaçlara verdiği yanıttır ve bu yanıt genetik faktörler tarafından önemli ölçüde düzenlenir. Farmakogenomik çalışmalar, genetik varyantların hem farmakokinetiği (vücudun ilaçları nasıl işlediği) hem de yaygın olarak kullanılan immünosupresanların yan etkilerini etkilediğini ortaya koymuştur.[1] Örneğin, CYP3A4 ve CYP3A5 gibi genlerdeki varyasyonların, böbrek transplantı alıcılarında kalsinörin inhibitörü olan takrolimusun minimum konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir.[1] Bu genetik farklılıklar, ilaç seviyelerinde bireyler arası değişkenliğe yol açarak, ilaçla ilişkili toksisite riskini potansiyel olarak artırabilir.
Genetik polimorfizmler, siklosporin ve takrolimus ile ilişkili nefrotoksisite dahil olmak üzere spesifik advers olaylarla ilişkilendirilmiştir ve bu durum greft fonksiyonunu tehlikeye atabilir.[1] Ayrıca, FOXP3, KCNJ11 gibi genlerdeki ve mTORsinyallemesinde yer alan genlerdeki varyasyonlar, transplantasyon sonrası yeni başlayan diyabet (NODAT) ve mikofenolat ile ilişkili anemi ve lökopeni gibi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Bu genetik yatkınlıkların varlığı, zararlı yan etkileri en aza indirirken etkinliği optimize etmek için ilaç dozajlarında veya seçimlerinde ayarlamalar yapılmasını gerektirebilir, böylece bir böbrek transplantının uzun vadeli başarısını ve komplikasyonlarını doğrudan etkileyebilir.
Greft Fonksiyonunu Etkileyen Klinik ve Edinilmiş Faktörler
Section titled “Greft Fonksiyonunu Etkileyen Klinik ve Edinilmiş Faktörler”Genetiğin ötesinde, bir dizi klinik ve edinilmiş faktör, tahmini glomerüler filtrasyon hızını (eGFR) ve nakledilen bir böbreğin genel fonksiyonunu önemli ölçüde etkiler. Bu faktörler, hem donörün hem de alıcının özelliklerini ve ayrıca transplantasyon prosedürü sırasında ve sonrasında meydana gelen olayları kapsar.[6] Transplantasyondan sonraki bir ve beşinci yıllarda eGFR için temel klinik belirteçler arasında donör yaşı, donör tipi (kadavra veya canlı), gecikmiş greft fonksiyonu ve akut rejeksiyon gibi komplikasyonların meydana gelmesi yer alır.[6] Bu değişkenler toplu olarak uzun vadeli greft fonksiyonundaki varyansın önemli bir bölümünü açıklar.
Transplantasyon sırasındaki yaş ve diyabet gibi önceden var olan komorbiditeler gibi alıcıya özgü faktörler de önemli bir rol oynar.[1] Özellikle mikofenolat mofetil olmak üzere immünosüpresif ilaçlara kümülatif maruziyet, zamanla eGFR’deki değişikliklerin önemli bir belirteci olarak tanımlanmıştır.[6] Cinsiyet, kilo ve steroidler, kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri ve antiviral ajanlar gibi eş zamanlı ilaçların kullanımı dahil olmak üzere diğer klinik hususlar, transplantasyon sonuçlarının önemli modülatörleridir ve genellikle hasta yönetim stratejilerinde dikkate alınır.[1] Birlikte, bu klinik ve edinilmiş unsurlar, transplantasyondan sonra böbrek fonksiyonunun karmaşık yörüngesine katkıda bulunur.
İmmünosupresanların Farmakokinetiği: Metabolizma ve Transport
Section titled “İmmünosupresanların Farmakokinetiği: Metabolizma ve Transport”İmmünosupresif ilaçların, özellikle takrolimus gibi kalsinörin inhibitörlerinin farmakokinetiği, böbrek nakli alıcıları arasında büyük ölçüde değişkendir; bunun nedeni büyük ölçüde ilaç metabolizmasını ve transportunu etkileyen genetik polimorfizmlerdir. Sitokrom P450 enzimlerindeki, özellikleCYP3A4 ve CYP3A5’deki varyantlar, takrolimus çukur konsantrasyonlarının önemli belirleyicileridir. Örneğin, CYP3A5’teki (rs776746 ) ve CYP3A4’teki ( rs10264272 ve rs41303343 dahil olmak üzere veya bir intron 6 polimorfizmi) yaygın varyantlar, takrolimus maruziyetini önemli ölçüde etkileyerek, terapötik seviyelere ulaşmak ve toksisiteyi önlemek için bireyselleştirilmiş dozlama stratejileri gerektirmektedir.[14] Bu genetik değişkenlik, belirli genotiplere sahip hastaların takrolimusu daha hızlı veya yavaş metabolize edebileceği ve ilaç etkinliğini optimize etmek ve olumsuz reaksiyonları en aza indirmek için doz ayarlamaları gerektirdiği anlamına gelir.
CYP3A enzimlerinin ötesinde, diğer genetik faktörler de immünosupresanların karmaşık farmakokinetik profiline katkıda bulunur. P450 oksidoredüktaz (POR)‘daki polimorfizmler de takrolimus ve siklosporinin farmakokinetiğinde rol oynayarak, ilaç eliminasyonu üzerindeki çok faktörlü genetik etkileri daha da vurgulamaktadır.[15] İlaç emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımının bu genetik belirleyicilerini anlamak, böbrek naklinde kişiselleştirilmiş tıp için çok önemlidir, çünkü ilaçla ilişkili komplikasyon riskini azaltırken yeterli immünosupresyonu sürdürme yeteneğini doğrudan etkiler.
İmmünosupresan Yan Etkilere Genetik Yatkınlık
Section titled “İmmünosupresan Yan Etkilere Genetik Yatkınlık”İmmünosupresif rejimler, allogreft reddini önlemek için gerekli olmakla birlikte, bir dizi yan etkiyle ilişkilidir ve genetik varyantlar, bir bireyin bu komplikasyonlara yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir. Transplantasyon sonrası yeni başlayan diyabet (NODAT), takrolimus kaynaklı NODAT için risk faktörleri olarak tanımlanan CYP3A4 ve GCK’daki polimorfizmlerle ciddi bir endişe kaynağıdır.[3] Ek olarak, ADCY5, KCNJ11, Adiponectin, Leptin, P450 oxidoreductase, PPARA gibi genlerdeki ve mTOR sinyal yollarında yer alan genlerdeki varyantlar NODAT gelişiminde rol oynamıştır.[16]Mikofenolat ile ilişkili yan etkiler, özellikle anemi ve lökopeni, genetik belirleyicilerden de etkilenir, ancak bunlar, her biri küçük etkilere sahip birçok genetik varyanttan kaynaklanan karmaşık fenotiplerdir.[2] Ayrıca, rs3761548 gibi FOXP3 genindeki belirli polimorfizmler, takrolimus kaynaklı akut nefrotoksisite riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[17] Başka bir FOXP3 varyantı, rs3761549 , siklosporin bazlı immünosupresif rejimler alan hastalarda uzun vadeli böbrek allogreft fonksiyonunu öngörebilir ve genetik faktörlerin hem ilaca özgü toksisitelerdeki hem de genel transplant sonuçlarındaki rolünü vurgular.[18]
Farmakogenetiği Klinik Uygulamaya Entegre Etme
Section titled “Farmakogenetiği Klinik Uygulamaya Entegre Etme”Farmakogenetik etkilerin giderek artan anlaşılması, özellikle immünosupresan dozajı ve seçimi için kişiselleştirilmiş tıbbı böbrek nakli bakımına entegre etmek için sağlam bir temel sağlar.CYP3A4 ve CYP3A5 gibi temel metabolik enzimler için genetik test, başlangıçtaki takrolimus dozajını bilgilendirebilir ve ampirik yaklaşımların ötesine geçerek daha hassas, genotip güdümlü stratejilere yönelir. Hem genetik varyantları hem de klinik faktörleri içeren dozaj denklemleri, tedavinin başlangıcından itibaren ilaç maruziyetini optimize etmeyi amaçlayarak takrolimus çukur konsantrasyonlarını tahmin etmek için geliştirilmiş ve doğrulanmıştır.[19]Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, ilaç yanıtındaki ve advers etkilerdeki önemli bireyler arası değişkenliği en aza indirmek için çok önemlidir. Genotip güdümlü takrolimus dozajı, genetik farklılıkların ilaç metabolizmasını önemli ölçüde etkileyebileceği Afrikalı-Amerikalı böbrek nakli alıcıları da dahil olmak üzere çeşitli hasta popülasyonlarında fayda sağlamıştır.[20] Bir hastanın genetik profiline göre ilaç dozlarını proaktif olarak ayarlayarak, klinisyenler immünosupresan etkinliğini artırabilir, nefrotoksisite ve NODAT gibi komplikasyonların insidansını azaltabilir ve sonuç olarak uzun vadeli allogreft sağkalımını ve genel hasta yaşam kalitesini iyileştirebilir.
Transplantasyonda Genetik Araştırmanın Etik Temelleri
Section titled “Transplantasyonda Genetik Araştırmanın Etik Temelleri”Genetik bilginin böbrek transplantasyonuna entegrasyonu, bireysel özerklik ve gizlilikle ilgili temel etik kaygıları gündeme getirmektedir. Araştırma çalışmaları, katılımcıların genetik testlerin ve veri toplamanın sonuçlarını tam olarak anlamalarını sağlamak için, her katılımcı merkezdeki Kurumsal İnceleme Kurullarından onay alınarak imzalı bilgilendirilmiş onam almanın kritik önemini açıkça vurgulamaktadır.[1] Bilgilendirilmiş onama olan bu bağlılık, derinden kişisel bilgiler içeren genetik veriler kullanıldığında bireysel hakları korumak için hayati öneme sahiptir. Ayrıca, genetik verilerin hassas yapısı, “gizlilik veya etik kısıtlamalar” nedeniyle ham verilere halkın erişimini kısıtlayan çalışmaların kanıtladığı gibi, sıkı gizlilik protokolleri gerektirmektedir.[6] Bu, bilimsel ilerlemeyi, hasta gizliliğini koruma ve genetik bilginin kötüye kullanılmasını önleme zorunluluğu ile dengeleme konusundaki devam eden zorluğun altını çizmektedir.
Araştırmada Eşitlik, Eşitsizlikler ve Genetik Köken
Section titled “Araştırmada Eşitlik, Eşitsizlikler ve Genetik Köken”Böbrek naklinde genetik çalışmaların tasarımı ve odak noktası, doğası gereği sağlıkta eşitlik ve eşitsizlik konularını gündeme getirmektedir. Araştırmalar genellikle “Avrupalı Amerikalı (EA) ve Afrikalı Amerikalı (AA) alıcılar” veya “Avrupa kökenli” bireyler gibi belirli popülasyonları analiz ederek nakil sonuçlarını etkileyen genetik varyantları belirlemeye çalışır.[1] Bu tür odaklı araştırmalar gerekli olmakla birlikte, bulguların farklı popülasyonlar genelinde nasıl genellenebileceğinin ve araştırma faydalarının eşit olarak dağıtılmaması veya belirli popülasyon verilerinin yeterince temsil edilmemesi durumunda mevcut sağlık eşitsizliklerini artırma potansiyelinin dikkatlice değerlendirilmesi gerektiğinin altını çizmektedir. Sağlıkta eşitliği ele almak, bakıma erişimi ve araştırmaya katılımı etkileyen sosyoekonomik ve kültürel faktörleri kabul etmeyi, transplantasyondaki ilerlemelerin evrensel olarak faydalı olmasını ve istemeden yeni savunmasızlık biçimleri yaratmamasını sağlamayı gerektirir.
Veri Yönetimi ve Genetik Bilginin Geleceği
Section titled “Veri Yönetimi ve Genetik Bilginin Geleceği”Sağlam politika ve düzenleyici çerçeveler, böbrek naklinde genetik verilerin toplanması, depolanması ve uygulanmasının yönetimi için gereklidir. Araştırmalarda veri kullanılabilirliği üzerindeki “gizlilik veya etik kısıtlamaların” açıkça belirtilmesi, kapsamlı veri koruma politikaları için mevcut, ancak gelişen bir ihtiyaca işaret etmektedir.[6]Bu politikalar, bireylerin nakille ilgili testler yoluyla ortaya çıkan genetik yatkınlıklarına dayanarak istihdam veya sigorta gibi alanlarda olumsuz sonuçlarla karşılaşabileceği potansiyel genetik ayrımcılığı önlemek için kritik öneme sahiptir. Nakil uygulamasında genetik testlerin kullanımı için açık klinik kılavuzlar geliştirilmesi, güçlü araştırma etiği protokolleriyle birlikte, genetik bilginin sorumlu, etik bir şekilde ve böbrek nakli geçiren tüm hastaların nihai yararına kullanılmasını sağlamak için çok önemlidir.
Allograft Yanıtında Sinyalizasyon ve İmmünomodülasyon
Section titled “Allograft Yanıtında Sinyalizasyon ve İmmünomodülasyon”Böbrek naklinin karmaşık süreci, yabancı allograftın reddini önlemek için alıcının bağışıklık sisteminin etkili bir şekilde modüle edilmesine kritik olarak bağlıdır. Bu, öncelikle bağışıklık hücreleri, özellikle T lenfositleri içindeki karmaşık sinyalizasyon yollarını içerir. Donör antijenleriyle karşılaştığında, T-hücre reseptörü (TCR) aktive olur ve kalsinörin aktivasyonunu içeren bir dizi hücre içi sinyalizasyon olayını başlatır; kalsinörin, önemli bir fosfatazdır. Kalsinörinin aktivitesi, Aktive Edilmiş T-hücrelerinin Nükleer Faktörü (NFAT) transkripsiyon faktörünün defosforilasyonuna yol açar ve bu da çekirdeğe translokasyonunu sağlayarak, bağışıklık hücresi genişlemesi ve farklılaşması için hayati öneme sahip olan IL-2 gibi sitokinleri kodlayan genleri yukarı regüle eder.[21] Takrolimus ve siklosporin gibi immünosupresif ilaçlar özellikle kalsinörini hedef alır, böylece NFAT aktivasyonunu inhibe eder ve aksi takdirde allograft reddine yol açacak olan güçlü bağışıklık yanıtını önler.
Doğrudan immünosupresyonun ötesinde, spesifik sinyalizasyon yolları immünosupresanların olumsuz etkilerine ve uzun vadeli allograft sağlığına katkıda bulunur. Örneğin, TWEAK/Fn14 yolu, nakledilen böbreklerdeki kalsinörin inhibitörü toksisitesini aracı kılmada kritik bir rol oynar.[21] TWEAK (apoptozun TNF benzeri zayıf indükleyicisi), reseptörü Fn14’e (fibroblast büyüme faktörü ile indüklenebilir 14) bağlanması, hücresel hasara ve fibrozise yol açabilen ve bu hayati ilaçlarla ilişkili nefrotoksisiteye katkıda bulunan aşağı akış sinyalizasyon kaskadlarını aktive eder.[21] Bu reseptör-ligand etkileşimlerini ve bunların aşağı akış etkilerini anlamak, etkili immünosupresyonu sürdürürken ilaç kaynaklı hasarı azaltma stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Metabolik Düzenleme ve Transplantasyon Sonrası Komplikasyonlar
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Transplantasyon Sonrası Komplikasyonlar”Böbrek transplantasyonu, alıcının metabolik yapısını önemli ölçüde değiştirebilir ve sıklıkla transplantasyon sonrası yeni başlayan diyabete (NODAT) yol açabilir; bu, hem immünosupresif rejimlerden hem de genetik yatkınlıklardan etkilenen önemli bir komplikasyondur.[22]Başlıca metabolik yollar, özellikle glikoz homeostazını yönetenler, düzensizleşir.mTOR (memeli rapamisin hedefi) sinyal yolu, hücresel büyüme, metabolizma ve insülin duyarlılığında merkezi bir rol oynadığından NODAT gelişiminde rol oynar.[23] mTOR’un düzensizleşmesi, pankreas beta hücresi fonksiyonunu ve insülin salgılanmasını bozabilir ve ayrıca periferik insülin direncine katkıda bulunarak enerji metabolizmasının hassas dengesini bozabilir.
Genetik varyantlar, kritik metabolik bileşenleri ve düzenleyici mekanizmaları etkileyerek bir bireyin NODAT duyarlılığını daha da modüle eder. Pankreas beta hücrelerindeki ATP’ye duyarlı potasyum kanalının bir bileşenini kodlayanKCNJ11gibi genlerdeki polimorfizmler, insülin salınımını ve glikoz metabolizmasını etkileyebilir.[24] Benzer şekilde, genetik immün ve inflamatuvar belirteçler, solid organ transplant alıcılarında diyabetle ilişkilendirilmiştir ve bu da immün-metabolik etkileşimlere bağlı daha geniş bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir.[25]Bu genetik faktörler, immünosupresanların glikoz alımı ve insülin sinyali üzerindeki etkileriyle birlikte, NODAT’ta gözlemlenen karmaşık metabolik düzensizliğe topluca katkıda bulunur ve kalıtsal özellikler ile ilaç kaynaklı metabolik değişimler arasındaki etkileşimi vurgular.
İlaç Farmakokinetiği ve Allogreft Sonuçları Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “İlaç Farmakokinetiği ve Allogreft Sonuçları Üzerindeki Genetik Etki”İmmünosüpresif ilaçların etkinliği ve toksisitesi, farmakokinetiklerini ve farmakodinamiklerini etkileyen genetik varyasyonlardan derinden etkilenir. Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) gibi ilaç metabolizmasında rol oynayan enzimler, takrolimus gibi yaygın olarak kullanılan kalsinörin inhibitörlerinin katabolizması için kritiktir. CYP3A4’teki polimorfizmler, değişmiş enzim aktivitesine yol açabilir, bu da ilaç klirens oranlarını etkileyerek ilaç maruziyetini ve transplantasyondan sonra takrolimus kaynaklı yeni başlayan diyabet dahil olmak üzere advers etki riskini etkiler.[3] Enzimatik düzeydeki bu gen regülasyonu, ilaç metabolizmasının akışını belirler ve terapötik sonuçları optimize etmek ve toksisiteyi en aza indirmek için kişiselleştirilmiş dozlama stratejileri gerektirir.
İlaç metabolizmasının ötesinde, alıcı ve donör genetik profilleri uzun dönem allogreft fonksiyonunu ve komplikasyonlara yatkınlığı etkiler. Örneğin, düzenleyici T-hücresi gelişiminde önemli bir transkripsiyon faktörü olan FOXP3gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), takrolimus kaynaklı akut nefrotoksisite ve uzun dönem böbrek allogreft fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[17] Bu genetik varyantlar, protein fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece allogreft içindeki immün regülasyonu veya hücresel yanıtları modüle edebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem alıcılarda hem de donörlerde tahmini glomerüler filtrasyon hızını (eGFR) etkileyen varyantlar gibi yeni genetik lokusları tanımlamıştır ve kalıtsal düzenleyici mekanizmaların allogreft sağlığı ve fonksiyonunun ortaya çıkan özelliklerine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[4]
Allogreft Homeostazının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu
Section titled “Allogreft Homeostazının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu”Bir böbrek allogreftinin sürekli fonksiyonu, çok sayıda moleküler yolun karmaşık sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanan karmaşık bir özelliği temsil eder. İmmünolojik yanıtlar, metabolik homeostaz ve farmakogenetik profiller izole bir şekilde çalışmaz, ancak kapsamlı yol etkileşimlerine ve ağ etkileşimlerine girer. Örneğin, mTOR yolu, metabolik düzenleme ve NODAT için merkezi öneme sahipken, aynı zamanda immün sinyal yollarıyla da etkileşime girer, T hücresi aktivasyonunu ve farklılaşmasını etkiler, böylece immünosupresyon etkinliğini metabolik yan etkilerle ilişkilendirir.[23] Bu hiyerarşik düzenleme, metabolik bir enzimde ilaç kaynaklı değişiklikler gibi bir sistemdeki bozuklukların, birbirine bağlı ağlar aracılığıyla bağışıklık toleransı veya uzun vadeli organ fonksiyonu gibi görünüşte farklı sonuçları nasıl etkileyebileceğini vurgular.
Reddetme riski, ilaç toksisitesi ve uzun süreli greft sağkalımı dahil olmak üzere böbrek naklinin genel başarısı, bu etkileşimli sistemlerin dinamik dengesinden kaynaklanır. Genetik varyantlar, bu ağlar içinde kritik düğümler olarak işlev görebilir ve aynı anda birden fazla aşağı akış yolunu etkileyebilir. Örneğin, immünosupresan farmakokinetiğini etkileyen polimorfizmler, ilaç konsantrasyonlarını doğrudan etkiler, bu da immün sinyali modüle eder ve allogreft içindeki metabolik yolları veya hücresel stres yanıtlarını dolaylı olarak etkileyebilir.[4] Bu karmaşık karşılıklı bağımlılıkları ve düzenlemelerinin hiyerarşik yapısını anlamak, transplantasyon sonuçlarını tahmin etmek ve allogreft fonksiyonunu sürdürmenin çok yönlü zorluklarını ele alan entegre terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Böbrek Nakli Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Böbrek Nakli Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak böbrek naklinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Reddedmeyi önleyici ilaçlarımın benim için neden bu kadar spesifik dozlarda olması gerekiyor?
Section titled “1. Reddedmeyi önleyici ilaçlarımın benim için neden bu kadar spesifik dozlarda olması gerekiyor?”Genleriniz, vücudunuzun bu ilaçları nasıl işlediğinde büyük rol oynar. Örneğin, CYP3A4 ve CYP3A5 gibi genlerdeki varyasyonlar, takrolimus gibi ilaçları ne kadar hızlı parçaladığınızı değiştirebilir, bu da ilaç seviyelerinizi tam olarak doğru tutmak için başka birinden çok farklı bir doza ihtiyacınız olabileceği anlamına gelir. Bu kişiselleştirilmiş dozaj, yan etkileri en aza indirirken reddedilmeyi önlemeye yardımcı olur.
2. Yeni böbreğim başka birinin böbreği kadar uzun süre dayanacak mı?
Section titled “2. Yeni böbreğim başka birinin böbreği kadar uzun süre dayanacak mı?”Bu, sizin benzersiz genetiğiniz ve hatta böbrek donörünüzün genetiği dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlıdır. Hem sizdeki hem de donördeki genetik varyasyonlar, nakledilen böbreğin yıllar içinde ne kadar iyi çalıştığını etkileyebilir; bazı varyantlar daha iyi veya daha kötü uzun vadeli sonuçlarla ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile bağlantılıdır.
3. Neden ben transplant ilaçlarımdan ciddi yan etkiler alıyorum da başkaları almıyor?
Section titled “3. Neden ben transplant ilaçlarımdan ciddi yan etkiler alıyorum da başkaları almıyor?”Genetik yapınız, sizi belirli yan etkilere karşı daha duyarlı hale getirebilir. Örneğin, bazı kişilerin mikofenolattan anemi veya lökopeni gelişme riskini artıran genetik varyantları veya aynı ilacı kullanan diğer kişilerde böyle bir sorun yaşanmazken takrolimustan transplantasyon sonrası yeni başlayan diyabet (NODAT) riskini artıran genetik varyantları vardır.
4. Bir DNA testi, doktorlarıma hangi anti-rejeksiyon ilaçlarının benim için en iyi olduğunu söyleyebilir mi?
Section titled “4. Bir DNA testi, doktorlarıma hangi anti-rejeksiyon ilaçlarının benim için en iyi olduğunu söyleyebilir mi?”Evet, bir DNA testi farmakogenomik yoluyla değerli bilgiler sağlayabilir. CYP3A4 veya CYP3A5’teki gibi spesifik genetik varyantları belirleyerek, doktorlar takrolimus gibi belirli ilaçları nasıl işleyeceğinizi daha iyi tahmin edebilir ve böylece immünosupresif rejimini maksimum etkinlik ve daha az yan etki için uyarlamalarına yardımcı olabilir.
5. Arkadaşım böbrek nakli oldu ve aktif, ama ben daha kısıtlı hissediyorum. Neden?
Section titled “5. Arkadaşım böbrek nakli oldu ve aktif, ama ben daha kısıtlı hissediyorum. Neden?”Nakil sonrası iyileşme ve uzun dönemli sağlık durumunda önemli bireysel farklılıklar vardır ve genetiğiniz buna katkıda bulunur. İlaç yanıtlarının ötesinde, genetik faktörler genel greft fonksiyonunuzu ve vücudunuzun nasıl adapte olduğunu etkileyebilir, bu da nakil sonrası farklı fiziksel yeteneklere ve yaşam kalitesine yol açar.
6. Böbrek vericimin geçmişi uzun vadeli sağlığım için önemli mi?
Section titled “6. Böbrek vericimin geçmişi uzun vadeli sağlığım için önemli mi?”Kesinlikle. Hem sizin genetik yapınız hem de vericinizin genetik varyasyonları, nakledilen böbreğinizin uzun vadeli fonksiyonunu etkileyebilir. Çalışmalar, sizin genetik faktörlerinizle birlikte belirli verici genetik faktörlerinin, nakilden yıllar sonra tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) gibi sonuçları etkileyebileceğini göstermiştir.
7. Bazı insanlar böbrek naklinden sonra neden diyabet geliştirir?
Section titled “7. Bazı insanlar böbrek naklinden sonra neden diyabet geliştirir?”Bazı genetik varyasyonlar, nakilden sonra yeni başlayan diyabet geliştirme riskinizi artırabilir (NODAT). Örneğin, CYP3A4 ve GCK gibi genlerdeki varyantlar, özellikle takrolimus gibi immünosupresanlar alırken bu durumla ilişkilendirilmiştir ve bu da bazı bireyleri diğerlerinden daha yatkın hale getirir.
8. Vücudumun yeni böbreği sonunda reddedeceğinden endişeleniyorum. Bu benim için daha mı olası?
Section titled “8. Vücudumun yeni böbreği sonunda reddedeceğinden endişeleniyorum. Bu benim için daha mı olası?”İmmünosupresanlar hayati öneme sahip olsa da, standart HLA eşleşmesinin ötesindeki genetik faktörler, bağışlanan böbreğe karşı bağışıklık sisteminizin yanıtını etkileyebilir. Bu bireysel genetik farklılıklar, değişen akut reddetme risklerine katkıda bulunabilir ve sonuç olarak nakledilen organınızın uzun vadeli sağkalımını etkileyebilir.
9. Genlerim hayatım boyunca ne kadar anti-rejeksiyon ilacına ihtiyacım olduğunu etkileyebilir mi?
Section titled “9. Genlerim hayatım boyunca ne kadar anti-rejeksiyon ilacına ihtiyacım olduğunu etkileyebilir mi?”Evet, benzersiz genetik yapınız, vücudunuzun immünsüpresif ilaçları nasıl işlediğini etkiler ve bu zamanla değişebilir. Bu, optimal dozunuzun diğerlerinden farklı olabileceği ve terapötik ilaç seviyelerini korumak, komplikasyonları önlemek ve böbreğinizin sağlıklı kalmasını sağlamak için sürekli ayarlamalar gerektirebileceği anlamına gelir.
10. Bazı insanların böbrek fonksiyonları neden transplantasyondan sonra daha hızlı düşer?
Section titled “10. Bazı insanların böbrek fonksiyonları neden transplantasyondan sonra daha hızlı düşer?”Transplante edilmiş bir böbreğin fonksiyonlarının düşme hızı, bireysel genetik varyasyonlardan etkilenebilir. Hem sizin genleriniz hem de donörünüzün genleri, böbreğin tahmini glomerüler filtrasyon hızını (eGFR) yıllar içinde ne kadar iyi koruduğunda rol oynayabilir ve uzun vadeli sonuçlardaki gözlemlenen farklılıklara katkıda bulunabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Oetting WS, Dorr C, Remmel RP, Matas AJ, Israni AK, Jacobson PA, et al. “Genetic Variants Associated with Immunosuppressant Pharmacokinetics and Adverse Effects in the DeKAF Genomics Genome Wide Association Studies.” Transplantation, vol. 103, no. 7, 2019, pp. 1364-1372.
[2] Jacobson, P. A., et al. “Genetic determinants of mycophenolate-related anemia and leukopenia after transplantation.”Transplantation, vol. 91, no. 3, 2011, pp. 309–316.
[3] Shi, D., et al. “CYP3A4 and GCK genetic polymorphisms are the risk factors of tacrolimus-induced new-onset diabetes after transplantation in renal transplant recipients.” Eur J Clin Pharmacol, vol. 74, no. 6, 2018, pp. 723–729.
[4] O’Brien, R. P., et al. “A genome-wide association study of recipient genotype and medium-term kidney allograft function.” Clin Transplant, vol. 27, no. 3, 2013, pp. 379-387.
[5] Asleh, Rabea, et al. “Genome Wide Association Study Reveals Novel Genetic Loci Associated With Change in Renal Function in Heart Transplant Recipients.” Clin Transplant, vol. 32, no. 10, Oct. 2018, p. e13395.
[6] Stapleton CP, Borrows R, Byrne C, Cavalleri G, Clarke B, Conlon PJ, et al. “The impact of donor and recipient common clinical and genetic variation on estimated glomerular filtration rate in a European renal transplant population.” Am J Transplant, vol. 19, no. 8, 2019, pp. 2251-2264.
[7] Hernandez-Fuentes, M. P., et al. “Long- and short-term outcomes in renal allografts with deceased donors: A large recipient and donor genome-wide association study.” Am J Transplant, vol. 18, no. 6, 2018, pp. 1370–1379.
[8] Stafford-Smith, M., et al. “Genome-wide association study of acute kidney injury after coronary bypass graft surgery identifies susceptibility loci.”Kidney Int, vol. 88, no. 5, 2015, pp. 1099-1108.
[9] Pattaro, C., et al. “Genome-wide association and functional follow-up reveals new loci for kidney function.” PLoS Genet, vol. 8, no. 4, 2012, e1002701.
[10] Yamada, Y., et al. “Identification of 13 novel susceptibility loci for early-onset myocardial infarction, hypertension, or chronic kidney disease.”Int J Mol Med, vol. 42, no. 5, 2018, pp. 2503-2514.
[11] Pattaro, C., et al. “Genetic associations at 53 loci highlight cell types and biological pathways relevant for kidney function.” Nat Commun, vol. 7, 2016, p. 10023.
[12] Zhao, B., et al. “A Genome-Wide Association Study to Identify Single-Nucleotide Polymorphisms for Acute Kidney Injury.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 194, no. 12, 2016, pp. 1497-1507.
[13] Guan, M., et al. “Genome-wide association study identifies novel loci for type 2 diabetes-attributed end-stage kidney disease in African Americans.”Hum Genomics, 2019.
[14] Oetting WS, Dorr C, Remmel RP, Matas AJ, Israni AK, Jacobson PA, et al. “Genome-wide association study identifies the common variants in CYP3A4 and CYP3A5responsible for variation in tacrolimus trough concentration in Caucasian kidney transplant recipients.”Pharmacogenomics J, vol. 18, no. 2, 2018, pp. 175-184.
[15] Elens, Laure, et al. “Single-nucleotide polymorphisms in P450 oxidoreductase and peroxisome proliferator-activated receptor-α are associated with the development of new-onset diabetes after transplantation in kidney transplant recipients treated with tacrolimus.”Pharmacogenetics and Genomics, vol. 23, no. 12, 2013, pp. 649–657.
[16] Lancia, P., et al. “Pharmacogenetics of post-transplant diabetes mellitus in children with renal transplantation treated with tacrolimus.”Pediatric Nephrology, vol. 33, no. 6, 2018, pp. 1045–1055.
[17] Wu, Z., et al. “FOXP3 rs3761548 polymorphism is associated with tacrolimus-induced acute nephrotoxicity in renal transplant patients.” European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 73, no. 1, 2017, pp. 39–47.
[18] Xu, Q. X., et al. “FOXP3 rs3761549 polymorphism predicts long-term renal allograft function in patients receiving cyclosporine-based immunosuppressive regimen.” Gene, vol. 644, 2018, pp. 93–100.
[19] Passey, C., et al. “Dosing equation for tacrolimus using genetic variants and clinical factors.” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 72, 2011, pp. 948–957.
[20] Sanghavi, K., et al. “Genotype-guided tacrolimus dosing in African-American kidney transplant recipients.”Pharmacogenomics Journal, vol. 17, 2017, pp. 61–68.
[21] Claus, M., et al. “The TWEAK/Fn14 pathway is required for calcineurin inhibitor toxicity of the kidneys.” Am J Transplant, vol. 18, no. 7, 2018, pp. 1636–1645.
[22] Montori, V. M., et al. “Posttransplantation diabetes: a systematic review of the literature.” Diabetes Care, vol. 25, no. 3, 2002, pp. 583–592.
[23] Chand, S, et al. “Analysis of single nucleotide polymorphisms implicate mTOR signalling in the development of new-onset diabetes after transplantation.”BBA Clin, vol. 5, 2016, pp. 41–45.
[24] Yalin, G. Y., et al. “Evaluation of Glutathione Peroxidase and KCNJ11 Gene Polymorphisms in Patients with New Onset Diabetes Mellitus After Renal Transplantation.”Exp Clin Endocrinol Diabetes, vol. 125, no. 6, 2017, pp. 408–413.
[25] Quteineh, L., et al. “Genetic immune and inflammatory markers associated with diabetes in solid organ transplant recipients.” American Journal of Transplantation, vol. 19, no. 1, 2018, pp. 238–246.