İzovalerat

Giriş

Arka Plan

İzovalerat, doğal olarak bulunan dallı zincirli bir yağ asididir. Vücutta çeşitli metabolik süreçlerde rol oynayan organik bir bileşiktir.

Biyolojik Temel

Bir metabolit olarak izovalerat, biyolojik yollarda yer alır. Metabolomik alanındaki araştırmalar, “metabolit profilleri” oluşturan bu tür metabolitlerin seviyelerinin genetik faktörlerden nasıl etkilendiğini ve insanlarda farklı “metabolik fenotiplere” nasıl katkıda bulunduğunu inceler.^[1]

Klinik Önemi

İzovalerat gibi bileşikleri içeren metabolit profillerinin incelenmesi, genetik ve insan sağlığı arasındaki karmaşık etkileşimi anlamak için klinik olarak önemlidir. Bu profillerdeki varyasyonlar, farklı metabolik durumlarla ilişkilendirilebilir ve potansiyel olarak altta yatan fizyolojik durumları gösterebilir.^[1]

Sosyal Önem

Metabolit profillerinin, izovalerat içerenler de dahil olmak üzere, genetik temelini anlamak, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığını ilerletmek için sosyal açıdan önemlidir. Bu bilgi, bireysel farklılıkların genetik ve metabolik temellerini aydınlatarak çeşitli sağlık durumları için erken teşhis, risk değerlendirmesi ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Çalışmalar genellikle, genetik varyasyonun kısmi bir kapsamını sağlayan Affymetrix 100K veya HumanHap300-Duo gibi önceki nesil SNP dizilerini kullanmıştır. Bu sınırlı SNP yoğunluğu, tüm nedensel varyantların saptanmasını veya belirli gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde incelenmesini engellemiş olabilir, bu da potansiyel olarak gözden kaçan ilişkilendirmelere yol açmıştır.^[2] Dahası, eksik genotipleri HapMap’tekiler gibi referans panelleri kullanarak impute etme süreci, belirli bir tahmin hatası derecesi getirir; bazı analizlerde allel başına hata oranları %1,46 ila %2,14 arasında bildirilmiştir.^[3] İmputasyon kalitesi değişebilir ve imputasyon güveninin düşük olduğu durumlarda, bu impute edilmiş SNP’lerden türetilen ilişkilendirmelerin güvenilirliği tehlikeye girebilir.^[4] Bazı çalışmalar, fenotipik varyasyonun önemli bir oranını açıklayan ilişkilendirmeleri saptamak için yüksek istatistiksel güç göstermiş olsa da (örn., %4 veya daha fazlasını açıklayan SNP’ler için >%90 güç), daha küçük etki boyutlarına sahip varyantları tanımlama veya farklı kohortlarda bulguları tutarlı bir şekilde replike etme yeteneği bir zorluk olmaya devam etmektedir.^[5] Replikasyondaki farklılıklar, gerçek ilişkilendirmeler için bile ortaya çıkabilir; zira farklı çalışmalar ayrı ancak güçlü bir şekilde bağlantılı varyantları etiketleyebilir veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant bulunabilir.^[6] Bu durum, ilişkilendirmelerin, özellikle orta güçte olanların, yanlış pozitifler içerebileceğini ve ek popülasyonlarda bağımsız doğrulama ve replikasyonun kritik ihtiyacını vurgulamaktadır.^[5]

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu

Katkıda bulunan bazı çalışmalardaki önemli bir kısıtlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.^[7] Bazı kohortlar Hint Asyalı kökenden bireyleri içermesine rağmen, birincil analizlerden Avrupalı olmayan kökenden katılımcıların sistematik olarak dışlanması, bulguların daha geniş bir küresel bağlama genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.^[7] Genetik mimari, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modelleri farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğerlerinde doğrudan aktarılabilir veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir.

Fenotipik ölçüm yaklaşımı da belirli nüanslar sunmaktadır. Bazı durumlarda, özellikler birden fazla incelemede ortalaması alınarak belirlenmiştir; bu da ölçüm hatasını etkili bir şekilde azaltabilir ve istatistiksel gücü artırabilir.^[5] Ancak, bu yöntem, zamanla veya belirli çevresel koşullar altında ortaya çıkan genetik varyantların dinamik veya bağlama özgü etkilerini istemeden gizleyebilir. Ek olarak, bazı çalışmalarda, öncelikli olarak çoklu test yükünü azaltmak amacıyla yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş (sex-pooled) analizler yapma kararı, potansiyel olarak önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmış olabileceği ve bu durumun özelliğin genetik etkileri hakkında eksik bir anlayışa yol açtığı anlamına gelmektedir.^[2]

Açıklanamayan Çevresel ve Genetik Karmaşıklık

Mevcut araştırmalardaki önemli bir eksiklik, gen-çevre etkileşimlerine yönelik sınırlı incelemedir. Genetik varyantlar genellikle diyet veya yaşam tarzı gibi dış çevresel faktörler tarafından modüle edilir ve bu etkileşimleri inceleyen kapsamlı analizlerin olmaması, genetik ilişkilendirmelerin eksik veya potansiyel olarak yanıltıcı yorumlanmasına yol açabilir.^[5] Bu nedenle, tanımlanan ilişkilendirmeler, fenotipik değişkenliğe toplu olarak katkıda bulunan çevresel karıştırıcı faktörlerle olan karmaşık etkileşimi tam olarak aydınlatmadan, büyük ölçüde ana genetik etkileri temsil etmektedir.

Genetik lokusların tanımlanmasındaki gelişmelere rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karmaşık özelliklerin kalıtımını tam olarak açıklamada hala zorluklarla karşılaşmaktadır. Kullanılan SNP dizileri, özellikle nadir varyantlar veya ince etkilere sahip olanlar için ilgili tüm genetik varyasyonu tam olarak yakalayamayabilir, bu da birçok altta yatan nedensel faktörün tespit edilemeyebileceğini düşündürmektedir.^[8] İstatistiksel olarak anlamlı ilişkilendirmeleri fonksiyonel takip için önceliklendirme konusundaki devam eden zorluk, bu bulguları biyolojik mekanizmalara çevirme ve özelliklerin poligenik doğasını tam olarak karakterize etme konusunda daha geniş bir bilgi boşluğunu vurgulamaktadır.^[9]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, biyolojik yolları derinlemesine etkileyerek çok çeşitli insan özelliklerini ve metabolik süreçleri etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme yaklaşımlarını kullanan çalışmalar, çeşitli biyobelirteçler ve fizyolojik ölçümlerle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamış, genotip ve fenotip arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamıştır.^{[9], [10]}Bu varyantların işlevsel sonuçlarını, özellikle izovalerat gibi metabolik bozukluklar bağlamında anlamak, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak için hayati öneme sahiptir.

Bu varyantlardan biri olan rs10433674 , MOB1B (MOB Kinaz Aktivatörü 1B) geni ile ilişkilidir. MOB1B, organ boyutu, hücre proliferasyonu ve apoptozun düzenlenmesinde temel bir rol oynayan Hippo sinyal yolunun kritik bir bileşenidir. MOB1B’deki varyantlar, bu yolun verimliliğini veya aktivitesini değiştirerek potansiyel olarak hücre büyümesi ve doku homeostazisinin düzensizliğine yol açabilir. ^[10]Uygun hücresel işlev metabolik düzenleme için ayrılmaz bir parça olduğundan, bu tür hücresel bozukluklar, izovalerat gibi dallı zincirli amino asit metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir.^[6] Benzer şekilde, küçük nükleer RNA (snRNA) bileşenlerini içeren RNU6-891P lokusu, mRNA eklenmesinde rol oynamaktadır. Bu bölgedeki varyasyonlar, RNA’nın hassas işlenmesini etkileyerek protein sentezinde veya stabilitesinde değişikliklere yol açabilir; bu da metabolik enzim fonksiyonu ve genel hücresel metabolizma üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olarak potansiyel olarak izovalerat seviyelerini etkileyebilir.

Başka bir varyant grubu CD4 ve NMT2-FAM171A1 ile ilgilidir. rs61916275 varyantı, esas olarak bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen ve T-hücresi aktivasyonu ile bağışıklık yanıtlarında anahtar rol oynayan bir glikoprotein olanCD4 ile bağlantılıdır. Genetik varyantlara bağlı olarak CD4 ifadesindeki veya işlevindeki değişiklikler, bağışıklık sistemini modüle ederek metabolik sağlığı etkilediği bilinen sistemik inflamatuar yanıtlara yol açabilir. ^[11] Bu sırada, rs4750603 NMT2-FAM171A1 gen bölgesi ile ilişkilidir. NMT2 (N-Miristoiltransferaz 2), proteinlere bir yağ asidi olan miristat eklemekten sorumlu bir enzim olup, bu modifikasyon protein lokalizasyonu ve işlevi için esastır. NMT2aktivitesindeki değişiklikler, protein miristoylasyonuna dayanan çok sayıda hücresel süreci bozarak, lipid ve amino asit metabolizmasında yer alan metabolik enzimlerin veya sinyal yollarının aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir.^[4] Bu tür yaygın hücresel etkiler, izovalerat gibi metabolitlerdeki dengesizliklere dolaylı olarak katkıda bulunabilir.

Diğer varyantlar arasında USH2A (Usher Sendromu Tip 2A) ile ilişkili rs7519354 , PPIAP82-NPTX2 (Nöronal Pentraksin 2) ile bağlantılı rs2161 ve PRRT1B (Prolin Zengini Transmembran Protein 1B) ile rs10117759 yer almaktadır. USH2A, iç kulak ve retinanın yapısı ve işlevi için kritik bir protein olan usherini kodlar; esas olarak duyusal bozukluklarla bilinmekle birlikte, yapısal bütünlükteki rolü daha geniş hücresel çıkarımlara sahip olabilir. ^[8] NPTX2, sinaptik plastisitede yer alan nöronal salgılanan bir proteindir ve varyantlar, genel metabolik düzenlemeyle yakından ilişkili olan nöronal sinyalleşmeyi ve beyin işlevini etkileyebilir. PRRT1B, hücre adezyonu veya sinyal yollarında rol alan transmembran bir protein olup, varyantları hücresel iletişimi etkileyebilir. Bu varyantlar aracılığıyla potansiyel olarak ortaya çıkan nörolojik işlev veya hücresel sinyalleşmedeki bozukluklar, sinir sistemi ile metabolik homeostazi arasındaki güçlü etkileşim göz önüne alındığında, dallı zincirli amino asitlerin ve izovalerat gibi türevlerinin değişen işlenmesi dahil olmak üzere sistemik metabolik düzensizliğe yol açabilir. ^[12]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10433674	RNU6-891P - MOB1B	isovalerate measurement type 2 diabetes mellitus
rs61916275	CD4	lipid measurement Methionine sulfoxide measurement amino acid measurement isovalerate measurement
rs4750603	NMT2 - FAM171A1	isovalerate measurement
rs7519354	USH2A	isovalerate measurement
rs2161	PPIAP82 - NPTX2	isovalerate measurement
rs10117759	PRRT1B	isovalerate measurement

References

[1] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, 2008.

[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[4] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-28.

[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[6] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1386-90.

[7] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.

[8] O’Donnell CJ, et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[9] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[10] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[11] Reiner AP, et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.

[12] Hwang SJ, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.