İzobütirilglisin
İzobütirilglisin, bir açil grubu ve glisin aminoasidinden oluşan bir organik bileşik türü olan bir açilglisindir. Bir metabolit olarak, vücudun metabolik yollarında rol oynar ve sıkça bir metabolomik profilin parçası olarak ölçülür.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İzobütirilglisin, başlıca dallı zincirli amino asitlerin, özellikle valinin metabolizması sırasında oluşur. Bu amino asitlerin yıkımını etkileyen genetik bozukluklar için tanısal bir belirteç görevi görür. İzobütiril-KoA dehidrogenaz (IBD) enzimi eksik veya işlevsiz olduğunda, vücut izobütiril-KoA’yı düzgün bir şekilde metabolize edemez ve bu da onun birikmesine yol açar. Bu birikimi detoksifiye etmek için, izobütiril-KoA glisin ile konjuge edilerek izobütirilglisin oluşturulur ve bu da daha sonra atılır. Metabolomik alanının hızla gelişmesi, vücut sıvılarındaki endojen metabolitlerin kapsamlı bir şekilde ölçülmesini hedefler ve fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısını sağlar.[1] Önemli lipitlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkilendirilen genetik varyantların bu bağlamda bir önem taşıması beklenmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kanda veya idrarda yüksek izobütirilglisin seviyeleri, nadir görülen otozomal resesif bir metabolik bozukluk olan izobütiril-CoA dehidrogenaz eksikliğinin önemli bir göstergesidir. Bu tür durumların erken teşhisi, zamanında müdahale ve yönetim için çok önemlidir. Belirli doğuştan metabolizma hatalarının ötesinde, izobütirilglisin gibi metabolitlerin varlığı ve konsantrasyonu genetik varyantlardan etkilenebilir ve daha geniş metabolik sağlık veya hastalık durumlarıyla ilişkili olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolit seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunan genetik varyantları tanımlamak için insan serumundaki metabolit profillerini inceler.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”İzobütirilglisin gibi metabolitlerin ölçümü, özellikle yenidoğan tarama programlarında büyük sosyal öneme sahiptir. Bu programlar, açilglisin profilleri ile belirlenebilenler de dahil olmak üzere bir dizi metabolik bozukluğu rutin olarak tarar. Erken teşhis, etkilenen bebeklerde ciddi gelişimsel gecikmeleri, nörolojik hasarı veya hayatı tehdit eden krizleri önleyebilen acil diyetetik veya tıbbi müdahaleye olanak tanır ve böylelikle bireyler ve aileleri için uzun vadeli sağlık sonuçlarını ve yaşam kalitesini iyileştirir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasında olduğu gibi, izobütirilglisin gibi özelliklere yönelik araştırmalar genellikle orta düzey örneklem büyüklükleriyle sınırlıdır; bu durum istatistiksel gücü azaltabilir ve yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[2] Bu sınırlama, gerçek genetik ilişkilendirmelerin, özellikle de küçük etki büyüklüğüne sahip olanların, tespit edilemeden kalabileceği anlamına gelmektedir; bu da kapsamlı gen keşfi ve daha sağlam doğrulama için daha büyük kohortlara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.[3] Ayrıca, ilk keşif aşamalarında bildirilen etki büyüklükleri abartılı olabilir; bu da bulguları doğrulamak için bağımsız örneklemlerde tekrarlamanın kritik önemini vurgulamaktadır.[4]İzobütirilglisin gibi özelliklerin genetik çalışmalarındaki temel bir zorluk, ilk ilişkilendirmeleri doğrulamak ve gerçek pozitifleri istatistiksel artefaktlardan ayırmak için harici replikasyon ihtiyacıdır.[2] Replikasyon eksikliği, ilk yanlış pozitif raporlar, genetik etkileri değiştiren kohort özelliklerindeki ince farklılıklar veya replikasyon kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güç gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[2]Dahası, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) dizilimlerinin kullanımı, ki bunlar mevcut tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini kapsar, yeni genlerin tanımlanmasını sınırlayabilir veya izobütirilglisin ile ilişkili bilinen aday genlerin kapsamlı değerlendirmesini engelleyebilir.[5] İmputasyon yöntemleri tiplendirilmemiş SNP’leri çıkarım yapmak için kullanılsa da, imputasyon kalitesi değişebilir ve çok düşük doğruluk oranlarına sahip durumlar olabilir; bu da bu tür impute edilmiş varyantlara ilişkin bulguları güvenilmez hale getirebilir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”İzobütirilglisini araştıran çalışmalar için önemli bir sınırlılık, katılımcı kohortların çoğunun ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşması nedeniyle bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir.[7]Bu demografik homojenlik, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin, genetik arka planların, çevresel maruziyetlerin ve yaşam tarzı faktörlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer ırksal veya etnik gruplara doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelir.[2] Ek olarak, büyük ölçüde orta yaşlı ila yaşlı olan kohortlar veya DNA gibi biyolojik örneklerin daha sonraki muayenelerde toplandığı durumlar, yaşla ilişkili veya hayatta kalma yanlılıklarını ortaya çıkarabilir, bu da bulguların daha genç veya daha sağlıklı popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[2]İzobütirilglisin de dahil olmak üzere karmaşık kantitatif özelliklerin doğru ölçümü ve hassas karakterizasyonu doğal zorluklar içermektedir. Normal dağılım göstermeyen fenotipik verileri yönetmek için sağlam istatistiksel dönüşümler sıklıkla kullanılsa da, doğal çarpıklık analiz ve yorumlamaya karmaşıklık katabilir.[7] Bazı çalışmalar, doğrudan veya kapsamlı değerlendirmelerin mevcut olmadığı durumlarda belirli biyolojik işlevler için vekil ölçümlere güvenebilir, bu da kesin biyolojik korelasyon hakkında bir derece belirsizlik yaratır.[8]Dahası, izobütirilglisin gibi ölçülen bir özellik, birincil tanımının ötesinde daha geniş fizyolojik süreçleri veya hastalık risklerini yansıtabilir, bu da potansiyel karıştırıcı faktörler veya pleiotropik etkiler için kapsamlı ayarlama yapılmaksızın belirli genetik etkileri izole etmeyi zorlaştırır.[8]
Keşfedilmemiş Genetik Karmaşıklık ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik Karmaşıklık ve Karıştırıcı Faktörler”İsobütirilglisin üzerine yapılan çalışmalar, özellikle aditif genetik modelleri önceliklendirenler, dominant veya resesif kalıtım modları ya da karmaşık gen-gen etkileşimleri gibi önemli non-aditif etkileri tam olarak yakalayamayabilir.[9] Alternatif genetik modeller sıklıkla araştırılsa da, bu modeller altında ek tanımlanmış lokusların bulunmaması, özelliğin varyansına katkıda bulunan genetik karmaşıklığın daha derin bir katmanının gözden kaçırılmış olabileceğini düşündürmektedir.[9] Dahası, çoklu test yükünü azaltmak amacıyla analizlerde cinsiyetlerin bir araya getirilmesi (havuzlanması) yaygın uygulaması, isobütirilglisin gibi özellikler üzerinde etkilerini cinsiyete özgü bir şekilde gösteren SNP’lerin tespit edilemeyen ilişkisine yol açabilir.[5] İsobütirilglisin için genetik ilişkilendirmeler, karıştırıcı faktör olarak işlev gören çok çeşitli çevresel ve klinik faktörlerden önemli ölçüde etkilenebilir.[7] Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), diyabet durumu, sigara alışkanlıkları ve ilaç kullanımı (örn. steroidler veya lipid düşürücü tedaviler) gibi kovaryatlara kapsamlı ayarlama hayati önem taşır; zira bu faktörlerin genetik etkileri değiştirmeye veya gizlemeye yönelik önemli potansiyelleri vardır.[7]Farklı çalışma kohortlarındaki bu temel faktörlerdeki değişkenlik, replikasyon bulgularındaki tutarsızlıklara katkıda bulunabilir; isobütirilglisin gibi karmaşık kantitatif özelliklerin şekillenmesinde genetik, çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı arasındaki karmaşık etkileşimi vurgular.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, metabolik yolları, özellikle amino asit yıkımı ve yağ asidi oksidasyonunda yer alanları etkilemede çok önemli bir rol oynar ve bu durum izobütirilglisin gibi açilglisin seviyelerini etkileyebilir.ACAD8, ACADS ve ETFA gibi genlerdeki varyantlar, bu metabolik süreçleri anlamak için merkezi öneme sahiptir. ACAD8geni, dallı zincirli amino asit valinin metabolizması için gerekli bir enzim olan izobütiril-CoA dehidrojenazı kodlar.[1] ACAD8aktivitesindeki bir eksiklik, doğrudan izobütiril-CoA birikimine yol açar; bu da daha sonra glisin ile konjuge edilerek bu metabolik bozukluk için önemli bir biyobelirteç olan izobütirilglisini oluşturur.ACAD8 içindeki rs113488591 varyantı bu nedenle valin katabolizmasının verimliliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak izobütirilglisin seviyelerini değiştirebilir. Benzer şekilde,ACADS geni, kısa zincirli yağ asitlerinin yıkımında rol oynayan bir enzim olan kısa zincirli açil-CoA dehidrojenazı kodlar ve rs34673751 gibi varyantları, insan serumundaki değişmiş metabolit profilleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] ACADS, izobütiril-CoA’nın işlenmesinden doğrudan sorumlu olmasa da, genel açil-CoA metabolizmasındaki rolü, varyasyonların genel açil-CoA havuzunu ve glisin konjugasyon yollarını dolaylı olarak etkileyebileceği anlamına gelir. Ek olarak,ACAD8 ve GLB1L3 arasında yer alan rs7111570 varyantı, ACAD8’in düzenleyici bölgesini etkileyebilir, böylece ekspresyonunu veya aktivitesini modüle edebilir ve izobütirilglisin seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.
ETFA geni, alfa alt birimi aracılığıyla, ACAD8 ve ACADS dahil olmak üzere çeşitli mitokondriyal açil-CoA dehidrojenazları için önemli bir elektron alıcısı olarak işlev gören elektron transfer flavoproteinin (ETF) hayati bir bileşenidir.[7]Bu elektron transfer sistemi, yağ asidi beta-oksidasyonunun ve dallı zincirli amino asit katabolizmasının düzgün çalışması için esastır.ETFA’daki rs3759853 gibi varyantlar, elektron transferinin bozulmasına yol açarak, izobütiril-CoA dahil olmak üzere çeşitli açil-CoA’ların biriktiği Çoklu Açil-CoA Dehidrojenaz Eksikliği (MADD) olarak bilinen bir duruma neden olabilir. Sonuç olarak, ETFA fonksiyonu bozulmuş bireyler, metabolik yollardaki birikim nedeniyle yüksek izobütirilglisin seviyeleri sergileyebilirler.[1] Bu tür varyantları anlamak, artmış açilglisin atılımı ile ortaya çıkan metabolik bozuklukların genetik temelini aydınlatmaya yardımcı olur.
Diğer genetik varyantlar, açil-CoA dehidrojenazlar kadar doğrudan izobütirilglisin ile ilişkili olmasalar da, daha geniş metabolik sağlıkta rol oynayabilirler. CPS1geni, amonyağın detoksifikasyonu için hayati önem taşıyan üre döngüsünün ilk taahhütlü adımını katalize eden mitokondriyal bir enzim olan karbamoil-fosfat sentaz 1’i kodlar.[10] CPS1’deki rs1047891 varyantı, üre döngüsünün verimliliğini etkileyebilir ve izobütirilglisin oluşumuyla doğrudan bağlantılı olmasa da, mitokondriyal enerji metabolizmasındaki veya azot atılımındaki dengesizlikler, amino asit katabolizması ve metabolik ara ürünlerin mevcudiyeti üzerinde zincirleme etkilere sahip olabilir.[1] Ayrıca, PPM1K-DT (rs17014016 ), dallı zincirli amino asit yıkımının düzenlenmesinde rol oynayan bir gen olanPPM1K’nın yakınında bulunan farklı bir transkripttir. PPM1K-DT’deki varyasyonlar, valin ve diğer dallı zincirli amino asitlerin genel metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir, böylece açilglisin profillerini etkileyebilir. Son olarak,rs199698901 varyantına sahip PDLIM5 geni, hücresel sinyalizasyon ve yapısal organizasyonda rol oynar ve izobütirilglisin ile ilgili doğrudan metabolik rolü daha az tanımlanmış olsa da, hücresel fonksiyon üzerindeki pleiotropik etkileri, metabolik fenotipleri etkileyen genetik faktörlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1047891 | CPS1 | platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels |
| rs113488591 | ACAD8 | isobutyrylcarnitine measurement isobutyrylglycine measurement serum metabolite level carnitine measurement |
| rs34673751 | ACADS | butyrylcarnitine (C4) measurement butyrylglycine measurement isobutyrylglycine measurement |
| rs7111570 | ACAD8 - GLB1L3 | isobutyrylglycine measurement metabolite measurement isobutyrylcarnitine measurement |
| rs3759853 | ETFA | isobutyrylglycine measurement |
| rs17014016 | PPM1K-DT | 2-aminobutyrate measurement isobutyrylcarnitine measurement isobutyrylglycine measurement |
| rs199698901 | PDLIM5 | isobutyrylglycine measurement |
Doğası ve Biyokimyasal Sınıflandırması
Section titled “Doğası ve Biyokimyasal Sınıflandırması”İzobütirilglisin, insan serumunda bulunan endojen bir metabolit olarak kesin olarak tanımlanmıştır.[1] Bu, detaylı metabolomik çalışmalarda nicelendirilen, 363’e kadar çıkan çeşitli endojen metabolit grubunun bir parçası olan ‘asilkarnitinler’ daha geniş kategorisine aittir.[1]Varlığı, belirli metabolik yollardaki katılımını gösterir ve şeker molekülleri, biyojenik aminler, prostaglandinler ve amino asitler gibi diğer metabolitlerle birlikte sınıflandırılması, insan vücudunun karmaşık biyokimyasal ortamındaki rolünü vurgular.[1] Anlık bağlam tespit edilebilirliğine ve nicelendirilmesine odaklanırken, bir asilkarnitin olarak kimliği onu yağ asidi metabolizması ve enerji üretimi için kritik öneme sahip bir molekül sınıfına yerleştirir.
Ölçüm ve Operasyonel Tanım
Section titled “Ölçüm ve Operasyonel Tanım”Araştırmalardaki isobutyrylglycine’in operasyonel tanımı, biyolojik örneklerde, özellikle açlık serumunda yapılan kantitatif ölçümünden türetilmiştir.[1] Bu niceleme, elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) gibi ileri analitik teknikleri kullanan “hedefe yönelik kantitatif metabolomik platformu” aracılığıyla sağlanır.[1] Bu yöntem, serum konsantrasyonunun kesin olarak belirlenmesine olanak tanıyarak, genetik araştırmalarda ölçülebilir bir özellik olarak kullanılmasına imkan verir. İsobutyrylglycine konsantrasyonlarının doğru ve standartlaştırılmış ölçümü, genetik varyasyonları metabolik profillerle ilişkilendirmeyi amaçlayan büyük ölçekli çalışmalara dahil edilmesinin temelini oluşturur.[1]
Genetik Araştırmalarda Bağlam ve Önemi
Section titled “Genetik Araştırmalarda Bağlam ve Önemi”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS), izobütirilglisin bir “metabolik özellik” olarak işlev görür; burada serum konsantrasyonları genetik varyantlarla ilişkili olarak analiz edilir.[1] Bu çalışmaların kavramsal çerçevesi, metabolit düzeylerini metabolik yolları etkileyen genetik lokusları belirlemek için kantitatif fenotipler olarak ele almayı içerir.[1] Genetik varyasyonlar ile endojen metabolit konsantrasyonları arasındaki ilişkilendirmeleri aydınlatarak, araştırmalar insan metabolizmasının genetik temelleri ve sağlıkla olan ilişkisi hakkındaki anlayışı geliştirmeyi amaçlamaktadır. Bu nedenle, izobütirilglisin gibi metabolitlerin incelenmesi, metabolik özelliklerin genetik mimarisinin haritalandırılmasına katkıda bulunur ve potansiyel olarak klinik parametrelere dair içgörüler sunabilir.[1]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Metabolit profillerine ilişkin daha geniş anlayışla tutarlı olarak, insan vücudundaki izobütirilglisin düzeyleri, genetik faktörler, çevresel maruziyetler ve bunların etkileşimlerinin karmaşık bir bileşimi tarafından etkilenir. Bu nedensel yollara dair bilgiler, genetik olarak belirlenmiş metabolik özellikleri ve genel insan metabolik ağını araştıran çalışmalardan elde edilir.
Genetik Yatkınlık ve Metabolik Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Metabolik Yollar”Genetik varyasyonlar, izobütirilglisininki de dahil olmak üzere, bir bireyin metabolit profilini şekillendirmede temel bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan vücudundaki anahtar metabolitlerin homeostazını değiştirebilen ve belirgin “genetik olarak belirlenmiş metabotiplere” yol açan spesifik genetik varyantları tanımlamada etkilidir.[1] Bu genetik yatkınlıklar, çeşitli metabolik yollarda yer alan enzimlerin ve taşıyıcıların işlevini etkileyerek, belirli bileşiklerin sentezini, yıkımını veya atılımını etkileyebilir.
Örneğin, yağ asidi metabolizmasında yer alan ACADM gibi genlerdeki varyasyonlar, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi durumlar için yenidoğan taramasında gözlemlenen biyokimyasal fenotiplerle ilişkilendirilmiştir.[11] Bu tür genetik değişiklikler, normal metabolik süreçleri bozarak, çeşitli açilglisinlerin ve diğer tanısal metabolitlerin değişmiş seviyelerine yol açabilir. Bu spesifik genetik etkileri anlamak, izobütirilglisin konsantrasyonlarını yöneten altta yatan mekanizmaları kavramak için çok önemlidir.
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Metabolit seviyelerinin düzenlenmesi yalnızca bireyin genetik yapısıyla belirlenmez; aynı zamanda genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerle de önemli ölçüde şekillenir. Metabolomik araştırmalar, GWAS çalışmalarıyla birleştirildiğinde, bu gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık hastalıkların etiyolojisindeki kritik rolünü işlevsel olarak araştırmaya yönelik yeni yollar sunmaktadır.[1] Bu durum, dış etkilerin metabolik sağlıkla ilişkili genetik risk veya koruyucu faktörlerin ifadesini nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır.
Açıklayıcı bir örnek olarak, yağ asidi metabolizmasındaki genetik varyasyonun, emzirme gibi erken yaşam çevresel faktörlerinin gelişimsel sonuçlar üzerindeki etkilerini nasıl dengeleyebileceği gösterilebilir.[12]Bu, beslenme düzenleri, yaşam tarzı seçimleri veya maruziyetlerin, bireyin genetik mimarisiyle etkileşime girerek metabolik yolları ve sonuç olarak isobutyrylglycine de dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin dolaşımdaki seviyelerini nasıl etkileyebileceğini ortaya koymaktadır. Bu etkileşimler, popülasyonlar arasında gözlenen metabolik profillerdeki değişkenliğe katkıda bulunur.
Poligenik ve Karmaşık Metabolik Etkiler
Section titled “Poligenik ve Karmaşık Metabolik Etkiler”Birçok karmaşık metabolik özellik gibi, izobütirilglisin seviyeleri de muhtemelen poligenik bir mimariden etkilenmektedir; yani, tek bir gen yerine birden fazla genetik lokus, onun kantitatif varyasyonuna katkıda bulunmaktadır. Dislipidemi ve lipit konsantrasyonları gibi diğer metabolik özellikler üzerine yapılan çalışmalar, bu fenotipleri topluca etkileyen çok sayıda lokusta yaygın genetik varyantları başarıyla tanımlamıştır.[3] Bu durum, izobütirilglisinin bir parçası olduğu daha geniş insan metabolik ağının karmaşık poligenik kontrol altında olduğunu göstermektedir.
Bu yaygın genetik varyantların her birinin tipik olarak küçük bir etki göstermesine rağmen kümülatif etkisi, bir popülasyon içinde geniş bir metabolit seviyesi spektrumuna yol açabilir. Bu varyantların farklı kombinasyonları, izobütirilglisin gibi bileşiklerin biyosentezi, katabolizması veya atılımından sorumlu metabolik yolların verimliliğini ve düzenlenmesini etkileyebilir. Bu nedenle, izobütirilglisin seviyelerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, çevresel ve gelişimsel etkilerin yanı sıra birden fazla genetik faktörün toplam etkisinin göz önünde bulundurulmasını gerektirir.
Sağlanan kaynak materyal, ‘izobütirilglisin’ ile ilgili özel bilgi içermemektedir. Bu nedenle, bu bileşik için bir Klinik İlişki bölümü, yalnızca verilen bağlama dayanarak, bilgi uydurmadan veya eksik veriden bahsetmekten kaçınma talimatını ihlal etmeden oluşturulamaz.
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.
[3] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 10–12.
[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 16–22.
[5] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S10.
[6] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-61.
[7] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[8] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S12.
[9] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[10] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[11] Maier, E. M., et al. “Population spectrum of ACADM genotypes correlated to biochemical phenotypes in newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.” Hum Mutat, vol. 25, no. 5, 2005, pp. 443–452.
[12] Caspi, A., et al. “Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, no. 47, 2007, pp. 18860–18865.