Bağırsak Geçirgenliği
Bağırsak geçirgenliği, maddelerin bağırsak duvarından ne kadar kolay geçebildiğinin bir ölçüsünü ifade eder. Sağlıklı bir durumda, bağırsak astarı, temel besin maddelerinin kan dolaşımına girmesine izin verirken zararlı maddelerin, toksinlerin ve sindirilmemiş besin parçacıklarının geçişini engelleyen yüksek derecede seçici bir bariyer görevi görür. Bu hassas ayarlı bariyer fonksiyonu, genel fizyolojik dengenin korunması ve vücudun bağırsaktan kaynaklanan potansiyel tehditlerden korunması için hayati öneme sahiptir.
Bu bariyerin biyolojik temeli, gastrointestinal sistemi döşeyen epitel hücrelerini birbirine bağlayan sıkı bağlantıların karmaşık ağında yatmaktadır. Bu sıkı bağlantılar, klaudinler, okklüdin ve zonula oklüdens (ZO) proteinleri dahil olmak üzere çeşitli proteinlerden oluşan dinamik yapılardır. Hücreler arası molekül hareketini kontrol eden paraselüler yolu düzenlerler. Bu sıkı bağlantılar bozulduğunda, bağırsak geçirgenliği artabilir, bu da daha büyük veya istenmeyen moleküllerin bariyeri geçerek sistemik dolaşıma girmesine izin verir.
Sıklıkla “sızdıran bağırsak” olarak adlandırılan değişmiş bağırsak geçirgenliği, çok çeşitli sağlık koşullarının patogenezinde veya şiddetlenmesinde rol oynamıştır. Bunlar arasında inflamatuar bağırsak hastalıkları (Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi), çölyak hastalığı, irritabl bağırsak sendromu, gıda hassasiyetleri ve bazı otoimmün bozukluklar bulunmaktadır. Gelişen araştırmalar ayrıca metabolik durumlar, alerjiler ve hatta nörolojik bozukluklarla potansiyel bağlantılar olduğunu düşündürmekte, sağlığa olan geniş etkisini vurgulamaktadır.
Bağırsak geçirgenliği kavramı önemli sosyal bir önem kazanmış, bağırsak sağlığına ve bunun sistemik etkilerine yönelik önemli bir halk ilgisini tetiklemiştir. Birçok kişi, bağırsak bariyer fonksiyonunu desteklemek ve restore etmek için diyet, yaşam tarzı ve takviye edici müdahaleler aramaktadır; bu da bütünsel sağlık, koruyucu hekimlik ve kişiselleştirilmiş sağlıklı yaşam stratejilerine yönelik artan toplumsal vurguyu yansıtmaktadır. Devam eden bilimsel araştırmalar, bağırsak geçirgenliği ile ilgili genetik yatkınlıkları, çevresel tetikleyicileri ve terapötik hedefleri keşfetmeye devam etmekte, bunun hem klinik pratikte hem de halk sağlığı girişimlerindeki önemini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Bağırsak geçirgenliği gibi karmaşık özellikler üzerine yapılan mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçten kaynaklanan sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma nispeten küçük örneklem boyutlarıyla yürütülmekte olup, bu durum mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamak için yetersiz güce yol açabilir ve yanlış negatif bulguların olasılığını artırabilir.[1] Dahası, GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, katı anlamlılık eşiklerini gerektirmektedir; bu eşikler, yanlış pozitifleri azaltırken, aşırı muhafazakar olabilir ve potansiyel olarak gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir.[2]Eski genotipleme dizilerine güvenilmesi, genomun eksik kapsanmasına da yol açabilir; bu da, bağırsak geçirgenliğini etkileyen bazı nedensel genetik varyantların, hatta tüm genlerin, incelenen tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) eksikliği veya genotiplenmiş belirteçlerle yetersiz bağlantı dengesizliği nedeniyle gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[1] Tekrarlanabilirlik, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamada kritik bir adım olmaya devam etmektedir, ancak tekrarlanamama yaygın bir zorluktur. Çalışma tasarımındaki, güçteki, popülasyon özelliklerindeki veya hatta farklı kohortlardaki bir gen içindeki belirli nedensel varyantlardaki farklılıklar, bulgulardaki tutarsızlıklara katkıda bulunabilir.[3] Meta-analizler, istatistiksel gücü artırmak için birden fazla çalışmadan elde edilen verileri birleştirirken, bu tür analizlerde sıklıkla kullanılan sabit etkili modeller, çalışmalar arasında heterojenite eksikliği olduğunu varsayar; bu durum her zaman geçerli olmayabilir ve potansiyel olarak birleştirilmiş etki büyüklüğü tahminini etkileyebilir.[4]Bu metodolojik yönler, bağırsak geçirgenliği ile ilgili genetik bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini toplu olarak etkilemektedir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının sınırlı çeşitliliğidir; özellikle Kafkasyalılar gibi belirli atasal gruplardan katılımcıların baskın olmasıdır.[1] Bu demografik yanlılık, bulguların, farklı genetik mimarilerin veya allel frekanslarının bağırsak geçirgenliğini farklı şekilde etkileyebileceği diğer ırksal veya etnik gruplara geniş ölçüde genellenebilir olmayabileceği anlamına gelmektedir. Popülasyon stratifikasyonunun etkisini en aza indirmek için aile temelli ilişkilendirme testleri veya genomik kontrol gibi sağlam yöntemler kullanılsa da, atadan kaynaklanan kalıntı karıştırıcılık potansiyeli her zaman tamamen dışlanamaz.[5] Karmaşık bir fenotip olan bağırsak geçirgenliğinin kesin tanımı ve ölçümü de zorluklar teşkil etmektedir. Bu özelliğin çalışmalar arasında veya hatta bir çalışma içinde (örn. birden fazla gözlemin ortalamasını veya monozigotik ikizlerden alınan gözlemleri kullanma gibi) nicelleştirilmesi için kullanılan yöntemlerdeki farklılıklar, heterojeniteye yol açabilir ve tahmini genetik etki büyüklüklerinin doğruluğunu etkileyebilir.[5] Dahası, daha liberal bir çağrı oranını kabul etmek gibi genotipleme kalite kontrol eşikleriyle ilgili kararlar, tespit edilen ilişkilendirmelerin spektrumunu etkileyebilir; bu da potansiyel olarak daha fazla yanlış pozitif veya daha zayıf kanıta sahip varyantları içerebilir.[6] Örneğin, yalnızca cinsiyet-birleşik analizler yapma tercihi, bağırsak geçirgenliğiyle ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik etkileri de gizleyebilir.[1]
Keşfedilmemiş Faktörler ve Bilgi Açıklıkları
Section titled “Keşfedilmemiş Faktörler ve Bilgi Açıklıkları”Genetik çalışmalar tipik olarak yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara içme durumu ve diğer yaşam tarzı faktörleri dahil olmak üzere bilinen bir dizi kovaryantı ayarlasa da, çevresel faktörlerin veya gen-çevre etkileşimlerinin intestinal geçirgenlik üzerindeki karmaşık etkisi genellikle eksik karakterize edilmiş olarak kalmaktadır.[6]Bu durum, ölçülmemiş çevresel maruziyetlerin veya bunların bireyin genetik arka planı ile karmaşık etkileşimlerinin, özelliğin mevcut genetik modeller tarafından yakalanamayan varyansının önemli bir kısmını açıklayabileceğini ima etmekte ve bilimsel araştırmanın devam eden bir alanını temsil etmektedir. İntestinal geçirgenliğin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu karmaşık çevresel ve yaşam tarzı bileşenlerinin genetik verilerle birlikte entegre edilmesini gerektirir.
Tanımlanan genetik varyantların intestinal geçirgenlik üzerindeki etkilerini hangi kesin biyolojik mekanizmalar aracılığıyla gösterdiğini tam olarak açıklamakta önemli bir bilgi açığı devam etmektedir. Birçok genetik ilişkilendirme şu anda net bir fonksiyonel açıklamadan yoksundur; bu da bulguları biyolojik yollara veya klinik müdahalelere dönüştürmeyi zorlaştırmaktadır.[7] Ayrıca, daha az yaygın genetik varyantların, kopya sayısı varyantları gibi yapısal varyantların veya trans-etkili genetik etkilerin intestinal geçirgenliğe olan katkısı, deney tasarımındaki sınırlamalar, istatistiksel güç veya çoklu test düzeltmesi için uygulanan muhafazakar eşikler nedeniyle mevcut çalışmalarda eksik tahmin edilmiş veya tespit edilememiş olabilir.[7] Bu boşlukları gidermek, istatistiksel ilişkilendirmeden intestinal geçirgenliğin kapsamlı bir biyolojik anlayışına ilerlemek için çok önemlidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileridir ve MIR3667HG’deki rs9616637 gibi içlerindeki varyasyonlar, hücresel homeostazı ve bağırsaktaki bariyer fonksiyonunu sürdürmek için hayati öneme sahip yolları etkileyebilir. MIR3667HG, sıkı bağlantı bütünlüğünde veya inflamatuar yanıtlarda rol oynayan genlerin ekspresyonunu modüle edebilir, böylece bağırsak geçirgenliğini etkileyebilir. Benzer şekilde, LYZL1 ve SVIL-AS1’i kapsayan bölgedeki rs73596019 gibi varyantlar, doğuştan gelen bağışıklığı ve hücre yapısını etkileyebilir. LYZL1, bağırsağın antimikrobiyal savunmasına katkıda bulunurken, SVIL-AS1 ise hücre adezyonu ve motilitesi için kritik olan bir aktin bağlayıcı protein olan SVIL’i düzenleyebilir; her ikisi de bağırsağın fiziksel bariyeriyle doğrudan ilişkilidir.[2] Ayrıca, NMDA reseptörlerinin bir alt birimini kodlayan GRIN3A, hücre sinyalizasyonu ve inflamasyonda rol oynar ve varyantı rs10119861 , bağırsak hücrelerindeki reseptör fonksiyonunu değiştirerek potansiyel olarak immün yanıtları ve epitel bariyer bütünlüğünü etkileyebilir.
LINC00540 - FTH1P7 lokusundaki rs7337023 gibi diğer kodlamayan RNA varyasyonları, hücresel stres yanıtlarını ve demir homeostazını etkileyebilir. LINC00540, düzenleyici fonksiyonlara sahip bir lncRNA’dır; FTH1P7ise bağırsaktaki oksidatif stresi yönetmek için önemli olan fonksiyonel ferritin ağır zincirinin ekspresyonunu modüle edebilen bir psödogendir.U6 küçük nükleer RNA’sı ve HSP90AB2P psödogeninin yakınında bulunan diğer bir varyant olan rs4834946 , RNA eklenmesi (splicing) ve ısı şoku yanıtı gibi temel hücresel süreçleri etkileyebilir. Etkin RNA eklenmesi (splicing) ve güçlü stres yanıtları, bağırsak epitel hücrelerinin sağlığı ve onarımı için elzemdir ve bağırsak bariyer fonksiyonunu doğrudan etkiler.[1] Ek olarak, CYYR1 - ADAMTS1 bölgesindeki rs9967959 , hücre proliferasyonu ve hücre dışı matris yeniden yapılanmasında rol oynayan genleri vurgular. ADAMTS1, doku yapısını korumaya ve inflamasyonu düzenlemeye yardımcı olan bir enzimdir; bu da uygun fonksiyonunu sağlıklı bir bağırsak astarı için kritik kılar ve artan geçirgenliği önler.[3] LINC00709 ve HSP90AB7P içeren bölge, rs75673924 gibi varyasyonların hücresel esnekliği ve gen düzenlemesini etkileyebileceği başka bir alandır. LINC00709 muhtemelen düzenleyici bir RNA olarak işlev görürken, HSP90AB7P ise hücreleri hasardan koruyan ve protein kalitesini sürdüren ısı şoku proteinlerinin ekspresyonunu modüle edebilen bir psödogendir, böylece bağırsak hücre bütünlüğünü destekler. Apoptozla ilişkili bir tirozin kinaz olan AATK geni, varyantı rs11650927 ile hücre sağkalımını ve stres yanıtlarını düzenleyen sinyal iletim yollarında rol oynar. Uygun hücre sağkalımı ve düzenlenmiş apoptoz, hızlı epitel hücre döngüsü ve sağlam bir bağırsak bariyerini sürdürmek için hayati öneme sahiptir.[7] Ayrıca, PCBP3 - COL6A1 lokusundaki rs1883048 , RNA işlenmesi ve yapısal hücre dışı matris bileşenlerinde rol oynayan genlere işaret eder. PCBP3, gen ekspresyonunu transkripsiyon sonrası düzeyde düzenlerken, COL6A1 ise bağırsak duvarının yapısal bütünlüğüne katkıda bulunur; varyantlar potansiyel olarak fiziksel bariyeri tehlikeye atabilir ve geçirgenliği artırabilir.[2] Son olarak, STAB2 genindeki rs1993919 gibi varyasyonlar, immün düzenlemeyi ve lenfatik fonksiyonu etkileyebilir; her ikisi de bağırsak sağlığı için kritiktir. STAB2, başlıca karaciğer ve lenfatik endotel hücrelerinde bulunan bir çöpçü reseptörü olan Stabilin 2’yi kodlar. Atık ürünleri temizlemedeki ve immün yanıtları düzenlemedeki rolü, özellikle lenfatik drenajda, dolaylı ancak önemli ölçüde sağlıklı bir bağırsak ortamını sürdürmekle bağlantılıdır. STAB2 fonksiyonundaki değişiklikler, inflamatuar mediyatörlerin temizlenmesini veya lenfatik damarların bütünlüğünü etkileyerek inflamasyona ve artan bağırsak geçirgenliğine katkıda bulunabilir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Bağırsak geçirgenliği, bağırsak lümeni ile kan dolaşımı arasındaki maddelerin geçişini düzenleyen kritik bir savunma mekanizması olan gastrointestinal bariyerin bütünlüğünü ifade eder. Bu bariyer bozulduğunda, genellikle “sızdıran bağırsak” olarak adlandırılan durumda, toksinlerin, patojenlerin ve sindirilmemiş gıda parçacıklarının kontrolsüz girişine yol açabilir; bu da immün yanıtları tetikler ve çeşitli sağlık durumlarına katkıda bulunur. Bu bariyerin sürdürülmesi, moleküler, hücresel ve genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir.
Hücre Adezyonu ve İmmün Sinyalleşme Bariyer Fonksiyonunda
Section titled “Hücre Adezyonu ve İmmün Sinyalleşme Bariyer Fonksiyonunda”Biyolojik bariyerlerin, bağırsak ve ilişkili vaskülatürü de dahil olmak üzere, bütünlüğü hassas hücreden-hücreye adezyona ve güçlü immün regülasyona büyük ölçüde bağlıdır. Hücrelerarası Adezyon Molekülü-1 (ICAM-1), immünoglobulin süperailesinin bir üyesi olup, endotel hücrelerinde bulunan kritik bir adezyon reseptörüdür. Birincil rolü, LFA-1 ve Mac-1 gibi lökosit integrinleri için bir reseptör görevi görerek, lenfositler ve makrofajlar gibi lökositlerin endotel boyunca adezyonunu ve ardından migrasyonunu kolaylaştırmaktır.[8]Bu migrasyon süreci, immün hücrelerin enfeksiyon veya yaralanma bölgelerine toplandığı vücudun inflamatuar yanıtları için temeldir.[9] ICAM-1 ekspresyonunun veya fonksiyonunun düzensizliği bu nedenle immün hücre trafiğini önemli ölçüde etkileyebilir ve kronik inflamasyona katkıda bulunarak, sağlıklı bariyer fonksiyonunu sürdürmek için gereken hassas dengeyi etkileyebilir.[8] ICAM-1’in ekstraselüler alanlarından oluşan çözünür bir formu (sICAM-1) plazmada dolaşır.[8] sICAM-1’in yükselmiş seviyeleri, tip 1 diyabet ve periferik arter hastalığı dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar ve vasküler durumlarla ilişkilendirilmiştir.[10] Kromozom 19’da yer alan ICAM-1 geni, dolaşımdaki sICAM-1seviyelerini etkileyebilen polimorfizmler sergiler ve inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ile diyabetik nefropatiye duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir.[11] Bu genetik varyasyonlar, mRNA ekleme paternlerini ve hücresel fonksiyonları etkileyebilir; bu da bağırsak sağlığı için ayrılmaz olan inflamatuar yanıtları yöneten karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.[8]
Mukozal Bütünlüğün ve Salgının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Mukozal Bütünlüğün ve Salgının Genetik Belirleyicileri”Genetik varyasyonlar, özellikle gastrointestinal sistemde, mukozal bariyerin bileşimini ve işlevini şekillendirmede önemli bir rol oynar. Örneğin, FUT2 (Fucosyltransferase 2) geni, çeşitli hücrelerin yüzeyinde ifade edilen ve vücut sıvılarına salgılanan ABO kan grubu antijenlerinin bir öncüsü olan H-antijeninin sentezi için kritik öneme sahiptir.[12] FUT2 geni içindeki yaygın varyantlar, bir bireyin “salgılayıcı durumunu” etkileyerek bu antijenlerin salgılanıp salgılanmadığını belirler. Bu salgılayıcı durumu, mide mukozasının Helicobacter pylori ataşmanına karşı duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir; bu enfeksiyonun atrofik gastrite neden olduğu bilinmektedir.[12]Atrofik gastrit ise, B12 vitamini emilimi için gerekli bir glikoprotein olan intrinsik faktörün salgılanmasını bozabilir, bu da malabsorpsiyona ve sistemik eksikliklere yol açar.[12] ABOhisto-kan grubu antijenlerinin kendileri de sistemik biyolojik süreçlerle ilişkilidir. Bunlar, alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktörü gibi çeşitli plazma proteinlerine kovalent olarak bağlı halde bulunur ve yaygın biyolojik etkilerini gösterir.[13] Ayrıca, ABO kan grubu antijeni, çözünür ICAM-1 plazma seviyeleri ile spesifik olarak ilişkilendirilmiştir.[8] Bu genetik ve moleküler bağlantılar, kalıtsal özelliklerin mukozal yüzeylerin bütünlüğünü ve dış faktörlerle etkileşimlerini nasıl etkileyebileceğini, nihayetinde gastrointestinal sistemdeki besin emilimini ve enflamatuar potansiyeli nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Metabolik Transport ve Sistemik Homeostaz
Section titled “Metabolik Transport ve Sistemik Homeostaz”Yapısal bütünlük ve immün sürveyansın ötesinde, bağırsak ortamı çeşitli transport mekanizmaları aracılığıyla sistemik metabolik homeostaz ile yakından ilişkilidir. GLUT9, aynı zamanda SLC2A9olarak da bilinen, önemli bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmış anahtar bir glukoz taşıyıcı benzeri proteindir.[14]Bu protein, serum ürik asit seviyelerini ve renal ürat atılımını düzenlemede kritik bir rol oynar, vücudun genel ürik asit dengesini etkiler.[15] GLUT9’daki yaygın bir nonsinonim varyant, serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, metabolik süreçler üzerindeki genetik etkisini vurgulamaktadır.[16] GLUT9’un işlevi, hücresel trafiğini ve dolayısıyla substratları taşıma yeteneğini değiştirebilen bir süreç olan alternatif ekleme (alternative splicing) ile daha da modüle edilir.[17] Yapısındaki yüksek oranda korunmuş hidrofobik bir motif de substrat seçiciliğini belirlemede kritik öneme sahiptir ve işlevini yöneten karmaşık moleküler detayları vurgular.[16] GLUT9aracılı ürat transportundaki aksaklıklar, hiperürisemi ve gut gibi sistemik sonuçları olan metabolik bozukluklara yol açabilir.[14] Bu durum, spesifik taşıyıcıların, doğrudan fiziksel bağırsak bariyerinin bir parçası olmasalar da, genel fizyolojik dengeyi etkileyebilecek ve dolaylı olarak bağırsak yolunun ortamını da etkileyerek organ sistemlerini etkileyebilecek metabolik yollara nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Bariyer Disregülasyonunun Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Bariyer Disregülasyonunun Patofizyolojik Sonuçları”Bağırsak geçirgenliğini yöneten karmaşık biyolojik süreçlerdeki bozulmalar, bağırsağın kendisinin ötesine uzanan bir dizi patofizyolojik duruma yol açabilir. Örneğin, ICAM-1’in disregülasyonu ve immün hücre trafiğindeki rolü, kronik inflamatuar hastalıklara önemli ölçüde katkıda bulunur. ICAM-1genindeki genetik polimorfizmler, otoimmün bir bozukluk olan tip 1 diyabet ve sindirim sisteminin kronik inflamasyonunu içeren inflamatuar bağırsak hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilidir.[10] Çözünür ICAM-1 formlarının immün yanıtları etkilediği ve değişmiş seviyelerinin doku homeostazını bozan temel inflamatuar durumları gösterebileceği gösterilmiştir.[18] Benzer şekilde, FUT2 genotiplerinin H. pylorienfeksiyonuna yatkınlık üzerindeki etkisi, genetik yatkınlık, mukozal bütünlük ve hastalık gelişimi arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[12]Ortaya çıkan atrofik gastrit ve B12 vitamini malabsorpsiyonu, gastrointestinal sistemin sağlıklı bir bariyeri sürdürme ve temel besinleri absorbe etme yeteneğinde bir bozulmayı temsil ederek sistemik sağlık sorunlarına yol açar. Ayrıca,GLUT9’un ürik asit taşınmasındaki rolü, hiperürisemi gibi metabolik bozuklukların nasıl gut gibi durumlara yol açabileceğini ve daha geniş metabolik sendrom ve böbrek hastalığı ile bağlantılı olduğunu vurgulamaktadır.[19] Bu örnekler toplu olarak, bağırsakta ve ilişkili sistemlerde hücre adezyonunu, sekresyonunu ve taşınmasını etkileyen moleküler ve genetik faktörlerin yaygın patofizyolojik süreçleri ve hastalığı nasıl hızlandırabileceğini göstermektedir.
Enflamatuar Hücre Adezyonu ve Sinyalizasyonunun Düzenlenmesi
Section titled “Enflamatuar Hücre Adezyonu ve Sinyalizasyonunun Düzenlenmesi”Bağırsak bariyerinin bütünlüğü, sıklıkla hücre adezyon moleküllerini içeren karmaşık sinyal yolları aracılığıyla gerçekleşen enflamatuar süreçlerden derinden etkilenir. Önemli bir bileşen, immün hücre toplanması ve enflamatuar yanıtlarda kilit rol oynayan bir hücre yüzeyi glikoproteini olan İntersellüler Adezyon Molekülü-1 (ICAM-1)‘dir.[9] ICAM-1reseptörlerinin aktivasyonu, enflamasyona, yani sıklıkla artmış bağırsak geçirgenliği ile ilişkili bir duruma katkıda bulunan hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.[11] Gen regülasyonu ve protein modifikasyonu gibi düzenleyici mekanizmalar hayati öneme sahiptir; örneğin, ICAM-1 genindeki (g.1548G > A (E469K)) bir tek nükleotid polimorfizmi, mRNA ekleme (splicing) paternlerini etkileyerek proteinin işlevini veya ekspresyonunu potansiyel olarak değiştirebilir ve böylece enflamatuar yanıtları etkileyebilir.[20] Dahası, ICAM-1’in çözünür formları insüliti ve otoimmün diyabetin başlangıcını modüle edebilir; bu durum, ICAM-1’in doğrudan hücre-hücre adezyonunun ötesinde yolak çapraz konuşmasına katıldığı daha geniş bir sistem düzeyinde entegrasyonu vurgulamaktadır.[18] ICAM-1’in disregülasyonu, değişmiş ekspresyonu veya işlevinin, bağırsak bariyer fonksiyonunun bozulmasıyla karakterize bir durum olan enflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ile ilişkili olması nedeniyle hastalıkla ilişkili bir mekanizmadır.[11] Enflamasyonun bir diğer önemli düzenleyicisi, enflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak tanımlanan Karboksipeptidaz N’dir.[4] Bu enzim, enflamatuar sinyalleri modüle ederek, epitelyal bariyer bütünlüğünü etkileyen genel enflamatuar ortama katkıda bulunabilir. Bu tür moleküllerin, spesifik sinyal kaskadları ve düzenleyici kontrolleri aracılığıyla koordineli eylemleri, bağırsak geçirgenliğinin hassas dengesini ya sürdürebilen ya da bozabilen enflamatuar yanıtların derecesini belirler.
İyon Kanal Dinamiği ve Epitelyal Bariyer Homeostazı
Section titled “İyon Kanal Dinamiği ve Epitelyal Bariyer Homeostazı”İyon kanalları, epitelyal bariyer fonksiyonu için gerekli olan elektrokimyasal gradyanları ve sıvı dengesini sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve doğru düzenlenmeleri bağırsak geçirgenliği için elzemdir. Kistik Fibrozis Transmembran İletkenlik Regülatörü (CFTR), epitelyal yüzeyler boyunca sıvı salgısını sürdürmek için aktivitesi hayati öneme sahip, iyi karakterize edilmiş bir klorür kanalıdır.[21]Fare aort düz kas hücreleri üzerindeki çalışmalarda gösterildiği gibi,CFTR klorür kanalının bozulması hem mekanik özellikleri hem de cAMP’ye bağımlı Cl- taşınımını değiştirir.[22] Bu durum, kanalın fonksiyonunun hücresel mekaniklere ve sinyal yollarına, özellikle cAMP içerenlere, nasıl entegre olduğunu vurgulamaktadır.
CFTR’nin fonksiyonel önemi sistemik epitelyal bütünlüğe kadar uzanır, zira ekspresyonu ve klorür kanal aktivitesi çeşitli endotellerde karakterize edilmiştir.[21] Verilen bağlam CFTR’yi öncelikli olarak bağırsak dışı dokularda tartışsa da, iyon kanalı disregülasyonunun değişmiş hücresel özelliklere ve taşıma mekanizmalarına yol açması temel prensibi bağırsak epitelinde doğrudan uygulanabilir. Bu tür bozulmalar sıkı bağlantıları ve genel bariyer fonksiyonunu tehlikeye atabilir; bu durum, bozulmuş iyon taşınımının artan geçirgenliğe katkıda bulunduğu hastalıkla ilişkili bir mekanizmayı temsil eder. Fonksiyonel bir epitelyal bariyerin ortaya çıkan özellikleri, CFTR gibi iyon kanallarının hassas düzenlenmesine ve aktivitesine büyük ölçüde bağlıdır.
Bariyerle İlişkili Proteinlerin Genetik ve Post-Translasyonel Kontrolü
Section titled “Bariyerle İlişkili Proteinlerin Genetik ve Post-Translasyonel Kontrolü”Bağırsak bariyer fonksiyonu için kritik proteinlerin karmaşık düzenlemesi, ifadelerini, yapılarını ve aktivitelerini etkileyerek çok sayıda genetik ve post-translasyonel kontrol katmanını içerir. Gen düzenlemesi, tek nükleotid polimorfizmlerinin varlığı da dahil olmak üzere, bu proteinlerin nasıl üretildiğini ve işlev gördüğünü önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, birICAM-1 gen polimorfizminin (*g.1548G > A (E469K)*) mRNA ekleme (splicing) paternlerini etkilediği gösterilmiştir, bu da değişmiş protein izoformlarına veya ifade seviyelerine yol açabilir.[20] Bu alternatif ekleme, tek bir genden protein repertuvarını çeşitlendiren, potansiyel olarak ICAM-1’in bağlanma afinitesini veya fonksiyonel özelliklerini ve dolayısıyla inflamasyon ve hücre adezyonundaki rolünü etkileyen kritik bir post-translasyonel düzenleyici mekanizmadır.
Bu tür genetik varyasyonlar, DNA seviyesindeki ince değişikliklerin gen düzenlemesi ve protein modifikasyonu aracılığıyla yayılarak bağırsak geçirgenliği gibi karmaşık özellikleri etkilediği bir sistem düzeyinde entegrasyonu temsil eder. Ortaya çıkan değişmiş protein fonksiyonu veya lokalizasyonu, aşağı akış sinyal yollarını ve epitelyal tabaka içindeki ağ etkileşimlerini etkileyebilir. Bu düzenleyici mekanizmalar hastalıklarla oldukça ilişkilidir, çünkü belirliICAM-1allelleri gibi genetik yatkınlıklar, bozulmuş bariyer fonksiyonunun ayırt edici bir özellik olduğu inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlarla ilişkilidir.[11]
Sistemik Enflamasyon ve Bariyer Düzenlemesi Üzerindeki Metabolik Etkiler
Section titled “Sistemik Enflamasyon ve Bariyer Düzenlemesi Üzerindeki Metabolik Etkiler”Metabolik yollar, sistemik sağlıkla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve enflamasyon üzerindeki etkileri aracılığıyla bağırsak da dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik bariyerlerin bütünlüğünü dolaylı olarak etkileyebilir. Glikoz taşıyıcı benzeri protein 9 (GLUT9), diğer adıyla SLC2A9, ürik asit ve fruktoz metabolizmasında önemli bir rol oynar ve varyantları serum ürik asit seviyelerini ve atılımını etkiler.[17]Yüksek ürik asit seviyeleri, sistemik enflamasyon ile karakterize bir durum olan metabolik sendrom ile ilişkilidir.[19] Metabolik disregülasyonun ortaya çıkan bir özelliği olan bu sistemik enflamasyon, epitelyal bariyerlerin bütünlüğünü modüle edebilir.
Bu nedenle, fruktoz ve ürik asit gibi metabolitlerin akış kontrolü de dahil olmak üzere metabolik düzenleme, bariyer fonksiyonunu ya destekleyebilecek ya da zorlayabilecek sistemik bir ortamın oluşturulmasında rol oynar. Sunulan bağlamSLC2A9’u bağırsak geçirgenliği ile doğrudan ilişkilendirmese de, ürik asit, metabolik sendrom ve sistemik enflamasyon arasındaki kanıtlanmış ilişki, metabolik disregülasyonun bariyer bütünlüğünü dolaylı olarak etkileyebileceği potansiyel bir yol çapraz konuşmasını vurgulamaktadır.[19] Sistemik metabolik durumların lokal enflamatuar süreçlere nasıl katkıda bulunduğunu veya bunları nasıl şiddetlendirdiğini göz önünde bulundurarak, bu daha geniş metabolik etkileri anlamak, bağırsak geçirgenliğine kapsamlı bir bakış açısı için çok önemlidir.
References
Section titled “References”[1] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[3] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S8.
[4] Yuan, X., et al. (2008). Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes. Am J Hum Genet, 83(4), 520–528.
[5] Benyamin, Beben. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[6] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[7] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[8] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[9] Camacho, S. A., et al. “A key role for ICAM-1 in generating effector cells mediating inflammatory responses.” Nat Immunol, vol. 2, 2001, pp. 523–529.
[10] Nejentsev, S., et al. “Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes.” Lancet, vol. 362, 2003, pp. 1723–1724.
[11] Matsuzawa, J., et al. “Association between K469E allele of intercellular adhesion molecule 1 gene and inflammatory bowel disease in a Japanese population.”Gut, vol. 52, 2003, pp. 75–78.
[12] Hazra, A., et al. “Common variants of FUT2 are associated with plasma vitamin B12 levels.”Nat Genet, 2008.
[13] Matsui, T., et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993, pp. 27–34.
[14] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.
[15] Anzai, N., et al. “New insights into renal transport of urate.”Curr Opin Rheumatol, vol. 19, no. 2, 2007, pp. 151–7.
[16] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008.
[17] Augustin, R., Carayannopoulos, M. O., Dowd, L. O., Phay, J. E., Moley, J. F., & Moley, K. H. (2004). Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.J Biol Chem, 279(16), 16229–16236.
[18] Martin, S., et al. “Soluble forms of intercellular adhesion molecule-1 inhibit insulitis and onset of autoimmune diabetes.” Diabetologia, vol. 41, 1998, pp. 1298–1303.
[19] Cirillo, P., et al. “Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.”J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.
[20] Iwao, M., Morisaki, H., & Morisaki, T. (2004). Single-nucleotide polymorphism g.1548G . A (E469K) in human ICAM-1 gene affects mRNA splicing pattern and TPA-induced apoptosis.Biochem Biophys Res Commun, 317(3), 729–735.
[21] Tousson, A., Van Tine, B. A., Naren, A. P., Shaw, G. M., & Schwiebert, L. M. (1998). Characterization of CFTR expression and chloride channel activity in human endothelia. Am J Physiol Cell Physiol, 275(6), C1555–C1564.
[22] Robert, R., Norez, C., & Becq, F. (2005). Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl- transport of mouse aortic smooth muscle cells.J Physiol (Lond), 568(2), 483–495.