Enfeksiyon
Enfeksiyon, bakteri, virüs, mantar veya parazit gibi patojenik mikroorganizmaların bir konakçı organizmayı istila etmesi ve çoğalarak hastalığa neden olması durumunda ortaya çıkar. İnsanlık tarihi boyunca enfeksiyonlar, şiddetli hastalığa en duyarlı bireyleri tarihsel olarak ortadan kaldırarak genomlarımız üzerinde güçlü seçici baskılar uygulayarak insan evrimini şekillendiren baskın bir güç olmuştur.[1] Bununla birlikte, zorunlu aşılamaların, iyileştirilmiş hijyen koşullarının, daha iyi patojen kontrolünün ve daha etkili klinik tedavilerin ortaya çıkmasıyla, son nesiller bu baskılarda bir kayma görmüştür. Bu, popülasyonlar içinde belirli hastalıkla ilişkili genetik varyantların tutulmasına ve birikmesine yol açmıştır.[1] Enfeksiyona yatkınlığın genetik temelini anlamak, bireysel riski tahmin etmek ve hedeflenmiş müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Duyarlılığın Biyolojik Temeli
Section titled “Duyarlılığın Biyolojik Temeli”Bir bireyin enfeksiyona duyarlılığı, konakçı ve istilacı patojen arasındaki karmaşık etkileşimi belirleyen konakçı genetik faktörlerinden önemli ölçüde etkilenir.[1] Araştırmalar, enfeksiyona duyarlılığın altında yatan genetik yapının büyük ölçüde poligenik olduğunu, yani birden fazla genin birlikte çalıştığını göstermektedir.[1]Hem yaygın hem de nadir genetik varyantlar bu duyarlılığa katkıda bulunur. Özellikle nadir varyantlar, birikimlerine bağlı olarak bireyselleştirilmiş enfeksiyon hastalığı riskini tahmin etme potansiyeli taşır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli yaygın enfeksiyonlara duyarlılıkla ilişkili belirli genetik lokusları ortaya çıkarmada etkili olmuştur. Örneğin, çalışmalar, bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynayan İnsan Lökosit Antijeni (HLA) bölgesi içindekiler de dahil olmak üzere çok sayıda genom çapında anlamlı bölge tanımlamıştır.[2] İlişkili belirli genler arasında solunum yolu enfeksiyonlarında IL4 bulunmaktadır.[3] Ayrıca, hem bağışıklıkta hem de nörogelişimde rolleriyle bilinen SLIT2genindeki intronik bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs6447952 de tanımlanmıştır.[3] Bu bulgular, bireylerin enfeksiyöz ajanlara nasıl yanıt verdiğini belirlemede genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Klinik ve Sosyal Önemi
Section titled “Klinik ve Sosyal Önemi”Enfeksiyon duyarlılığı ile bağlantılı genetik varyantların tanımlanması, önemli klinik ve sosyal öneme sahiptir. Klinik olarak, güçlü etkilere sahip nadir varyantların belirlenmesi, bir bireyin belirli patojenlerle enfekte olma riskini tahmin etmek için paha biçilmez bir araç haline gelebilir.[1]Bu, bireyselleştirilmiş enfeksiyon hastalığı riskinin tahmin edilmesini sağlayarak, potansiyel olarak önleyici tedbirlere, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine veya yüksek riskli bireyler için daha yakın takibe rehberlik edebilir. Ülke çapındaki popülasyon tabanlı kayıtları kullananlar gibi büyük ölçekli çalışmalar, bu genetik keşiflerin gücünü ve geçerliliğini artırarak, çeşitli enfeksiyonlara duyarlılık için genel genetik yolları anlamak için sağlam bir temel sağlar.[3]Toplumsal bir bakış açısıyla, enfeksiyon duyarlılığının genetik yapısını anlamak, halk sağlığı için hayati öneme sahiptir. Elde edilen içgörüler, özellikle (yeniden) ortaya çıkan salgınların benzer duyarlılık mekanizmalarından yararlanma potansiyeli göz önüne alındığında, mevcut ve gelecekteki salgınları yönetme stratejilerine bilgi sağlayabilir.[1]Araştırmalar, suçiçeği, uçuk, mononükleoz, hepatit B, plantar siğiller, pozitif TB testleri, beta enfeksiyonu, kızıl ve bakteriyel menenjit dahil olmak üzere çok çeşitli yaygın enfeksiyonlar için duyarlılık lokuslarını tanımlamıştır.[2] Ayrıca, yeni araştırmalar ayrıca enfeksiyona duyarlılık ile ruhsal bozukluklar gibi diğer sağlık koşulları arasındaki potansiyel genetik bağlantıları da araştırmakta ve bulaşıcı hastalıkların genel sağlık ve esenlik üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[3]
Metodolojik Kısıtlamalar ve Doğruluk
Section titled “Metodolojik Kısıtlamalar ve Doğruluk”Genotip belirleme doğruluğu, enfeksiyonu araştıranlar da dahil olmak üzere, geniş ölçekli genetik çalışmalarda önemli bir sınırlama sunmaktadır. Veri setlerindeki küçük sistematik farklılıklar, gerçek ilişkileri maskeleyebilecek etkilere kolayca yol açabilir ve bu da deneysel varyasyonları en aza indirmek ve sağlam bulgular sağlamak için kapsamlı kalite kontrol önlemleri gerektirmektedir.[4] Gelişmiş genotip belirleme algoritmalarının uygulanmasına rağmen, hatalı genotip belirlemelerinin kusursuz tespiti hala ulaşılamaz durumdadır ve katı kriterler (yanlışlıkla gerçek sinyalleri atabilecek) ve hoşgörü (kötü genotip belirleme nedeniyle sahte sonuçlarla gerçek bulguları boğma riski taşıyan) arasında dikkatli bir uzlaşma gerektirmektedir.[4] Sonuç olarak, enfeksiyonla bağlantılı genetik varyantların yorumları, gerçek biyolojik sinyalleri teknik artefaktlardan ayırmadaki bu doğal zorlukları dikkate almalıdır ve bu da keşfedilen ilişkilerin güvenilirliğini ve tekrarlanabilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.
Popülasyon Yapısı ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Yapısı ve Genellenebilirlik”Enfeksiyonla genetik ilişkileri yorumlamadaki önemli bir sınırlama, popülasyon yapısının vaka-kontrol ilişkilendirme çalışmalarındaki çıkarımları zayıflatma potansiyelinden kaynaklanmaktadır.[4]Çalışma katılımcıları arasındaki atalardan kalma kökenlerdeki farklılıklar, çok küçük olsa bile, sahte ilişkilere yol açabilir veya gerçek genetik etkileri maskeleyerek kohort yanlılığına neden olabilir. Bu tabakalaşma, bir popülasyonda tanımlanan genetik varyantların başka bir popülasyonda aynı etki büyüklüğünü veya sıklığını göstermeyebileceği için, enfeksiyon riskiyle ilgili bulguları farklı popülasyonlara genellemeyi zorlaştırmaktadır. Bu nedenle, enfeksiyona ilişkin gözlemlenen genetik bağlantıların uygulanabilirliği, incelenen spesifik popülasyonun dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini ve daha geniş bir alaka düzeyi sağlamak için daha geniş, etnik açıdan çeşitli kohortlarda doğrulanmasını gerektirir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu ve hücresel süreçleri etkileyerek, bireyin enfeksiyon hastalıkları da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Bunlar arasında, kromatin yeniden şekillenmesini, sinyalizasyonu ve gen regülasyonunu etkileyen varyantlar özellikle önemlidir. Örneğin,RSF1 (Yeniden Şekillendirme ve Aralama Faktörü 1), kromatin yapısını değiştirerek gen ekspresyonunu düzenlemeye yardımcı olan bir kromatin yeniden şekillendirme kompleksinin kritik bir bileşenidir. RSF1’deki rs146072725 gibi bir varyant, bu hassas süreci potansiyel olarak değiştirebilir, DNA’nın transkripsiyon mekanizmasına erişilebilirliğini etkileyebilir ve böylece bağışıklık yanıtları ve inflamasyonda yer alan genlerin ekspresyonunu modüle edebilir. Benzer şekilde, MACROD2 (MACRO Alanı İçeren 2) ve PPIAP17 (Peptidilprolil İzomeraz A Psödogeni 17)‘yi kapsayan bölge de ilgi çekicidir; MACROD2, ADP-riboz metabolizması ve DNA onarımında rol oynarken, PPIAP17’nin düzenleyici rolleri olabilir. Bu genlere yakın olan rs142441889 gibi bir varyant, aktivitelerini veya düzenleyici elementlerini etkileyebilir ve potansiyel olarak hücresel stres yanıtlarını veya bağışıklık sisteminin patojenlerle savaşma yeteneğini etkileyebilir, çünkü genetik varyasyonların hastalık duyarlılığını etkilediği yaygın olarak kabul edilmektedir.[5] Bu tür genetik etkiler, konak genetiği ve enfeksiyöz sonuçlar arasındaki karmaşık etkileşimi anlamak için çok önemlidir.[1] PRR16 (Prolinden Zengin 16)‘daki rs76931343 gibi diğer varyantlar, protein fonksiyonunu veya hücresel sinyal yollarını etkileyebilir. PRR16’nın çeşitli hücresel etkileşimlerde yer aldığı düşünülmektedir ve genetik kodundaki bir değişiklik, stabilitesini, lokalizasyonunu veya diğer proteinlerle etkileşim yeteneğini etkileyebilir, böylece bağışıklık veya inflamatuar süreçleri dolaylı olarak modüle edebilir. Ek olarak, ZNF541 (Çinko Parmak Proteini 541), DNA’ya bağlandığı ve gen transkripsiyonunu düzenlediği bilinen bir protein ailesine aittir. ZNF541 içindeki rs58219087 gibi varyantlar, DNA’ya bağlanma özgüllüğünü veya transkripsiyonel düzenleyici kapasitesini değiştirebilir ve potansiyel olarak bağışıklık hücresi gelişimi, fonksiyonu veya vücudun enfeksiyona yanıtı için kritik olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Bu tür genetik değişiklikler, ince varyasyonların bireyin immünolojik profiline ve patojenlere karşı etkili bir savunma oluşturma yeteneğine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.[1]Bu genetik temelleri anlamak, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak ve belirli durumlar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek için hayati öneme sahiptir.[6]Temel hücresel mekanizmaları ve sinyal yollarını etkileyen daha fazla genetik varyasyon, enfeksiyon yanıtındaki bireysel farklılıklara da katkıda bulunur.USP39 (Ubiquitin Spesifik Peptidaz 39), RNA’yı olgun haberci RNA’ya işlemek için gerekli olan spliceozomun ayrılmaz bir bileşenidir. USP39’daki rs192437130 gibi bir varyant, potansiyel olarak ekleme verimliliğini bozabilir ve bağışıklık sistemi bütünlüğü için kritik olanlar da dahil olmak üzere değişmiş veya işlevsel olmayan proteinlerin üretimine yol açabilir. SHIP1 olarak da bilinen INPP5D(İnositol Polifosfat-5-Fosfataz D), özellikle hematopoetik sistem hücrelerinde bağışıklık hücresi sinyalinin önemli bir negatif düzenleyicisidir.INPP5D’deki rs138336976 varyantı, enzimatik aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyebilir, böylece bağışıklık hücresi aktivasyonunu, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını yöneten ve doğrudan konağın enfeksiyonlarla savaşma ve inflamasyonu yönetme yeteneğini etkileyen önemli sinyal kaskadlarını değiştirebilir. Son olarak, ZNF785 ve ZNF689, gen regülasyonunda olası rolleri olan diğer çinko parmak proteinleridir. Bu genleri kapsayan bölgedeki rs6565193 varyantı, düzenleyici fonksiyonlarını modüle edebilir ve potansiyel olarak bağışıklık sistemi gelişimi veya fonksiyonu için hayati olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, bir bireyin bağışıklık aracılı hastalıklara duyarlılığını ve enfeksiyöz ajanlara yanıtını modüle edebilir.[2]Bu genetik faktörler, insan bağışıklık yanıtlarındaki ve hastalık sonuçlarındaki gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunur.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Enfeksiyonun Manifestasyonları ve Fenotipleri
Section titled “Enfeksiyonun Manifestasyonları ve Fenotipleri”Enfeksiyonlar, su çiçeği, uçuk, mononükleoz, streptokok boğaz enfeksiyonu ve kızıl gibi yaygın durumlardan tüberküloz, pnömoni, hepatit ve menenjit gibi daha ciddi hastalıklara kadar çok çeşitli klinik fenotiplerle kendini gösterir.[2] Bu belirtiler, plantar siğillerde görüldüğü gibi lokalize veya birden fazla vücut sistemini etkileyen sistemik olabilir.[1]Ayrıntılı, evreye özgü fenotipik profilleme, enfeksiyon hastalıklarının ilerlemesini anlamak ve farklı aşamalarda kesin biyolojik hedefleri ve patojenik mekanizmaları belirlemek için çok önemlidir.[8]Enfeksiyonun şiddeti, soğuk algınlığı gibi hafif, kendiliğinden iyileşen hastalıklardan yaşamı tehdit eden durumlara kadar büyük ölçüde değişir. Belirti kalıpları akut atakları, tekrarlayan enfeksiyonları veya kronik durumları içerebilir. Örneğin, yıllık soğuk algınlığı veya grip sıklığı kataloglanabilir ve aynı enfeksiyon hastalığını birden çok kez yaşayanlar gibi tekrarlayan enfeksiyonları olan bireylerin genellikle daha yüksek bir enfeksiyon yüküne sahip olduğu düşünülür, bu da artan duyarlılığa işaret eder.[1] HIV-1 gibi bazı enfeksiyonlar, edinme ve kontrolün farklı aşamalarını içerebilir.[9]
Tanısal Değerlendirme ve Biyobelirteçler
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Biyobelirteçler”Enfeksiyon tanısı genellikle objektif ve subjektif ölçümlerin bir kombinasyonuna dayanır. Objektif tanı araçları arasında,C. pneumoniae, H. pylori, CMV, T. gondii, VZV, influenza A ve B, HSV-1 ve HSV-2, HAV ve HHV-6 gibi belirli patojenlere karşı IgG antikor seviyelerini ölçen, ticari olarak temin edilebilen ELISA testleri gibi serolojik testler bulunur.[10] Kantitatif antikor seviyelerini temsil eden bu testlerin optik yoğunluk değerleri, istatistiksel analiz için ters normalleştirilebilir.[10] Mycobacterium tuberculosis gibi spesifik enfeksiyonlar için tanı kriterleri, enfeksiyonu tanımlamak için pozitif TST (Tüberkülin Cilt Testi) ve QFT-GIT (QuantiFERON-TB Gold In-Tube) test sonuçlarının varlığını içerirken, negatif sonuçlar direnci gösterir.[7]Subjektif ve geçmişe dönük veriler de hayati öneme sahiptir ve katılımcıların hastalık ve hastaneye yatış öyküsünü kataloglayan kapsamlı anketler aracılığıyla toplanır ve mevcut tıbbi kayıtlarla desteklenir.[1]Bu kayıtlar tüberküloz, pnömoni, hepatit veya menenjit gibi spesifik tanıları belirleyebilir ve solunum yolu enfeksiyonları, gastrointestinal enfeksiyonlar veya sistemik enfeksiyonlar gibi daha geniş kategoriler elde etmek için kullanılabilir.[1]Bildirilen enfeksiyon hastalıkları ve hastaneye yatışların toplamına dayalı olarak, tekrarlayan enfeksiyonlar ve apendektomi veya tonsillektomi gibi heterojen kökenli olabilen ancak genellikle enfeksiyonla ilişkili olan durumlar için ayarlamalar yapılarak bir “enfeksiyöz yük” skoru hesaplanabilir.[1]
Heterojenite ve Klinik Önemi
Section titled “Heterojenite ve Klinik Önemi”Enfeksiyona klinik başvuru ve yatkınlık, yaş, cinsiyet ve bireysel genetik yapı gibi faktörlerden etkilenen önemli heterojenite sergilemektedir. Örneğin, bazı araştırmalarda incelenen yaş grupları nispeten genç olabilir ve bu da enfeksiyonların gözlemlenen yaşam boyu prevalansını etkileyebilir.[1]Enfeksiyon fenotipleri oldukça spesifik olabilse de (örneğin, bireysel ICD-10 kodları), çalışmalar ayrıca bulaşıcı hastalık sunumlarının çeşitli doğasını kabul ederek, herhangi bir enfeksiyon türüne yatkınlık için genel genetik yolları da araştırabilir.[1] Bu fenotipik çeşitlilik, patojenik mekanizmaları etkili bir şekilde çözümlemek için genetik çalışmalarda kesin fenotip tanımlarının gerekliliğinin altını çizmektedir.[8]Enfeksiyon belirti ve semptomlarının, objektif ölçümlerle birlikte tanısal önemi, klinik yönetim ve prognoz için çok önemlidir. Yüksek kantitatif IgG antikor seviyeleri veya çoklu patojenlere karşı seropozitif reaksiyonların toplamı olarak hesaplanan yüksek “patojen yükü”, geçmiş veya kronik maruziyetin ve potansiyel yatkınlığın göstergesi olabilir.[10]Tekrarlayan enfeksiyonların değerlendirilmesi de dahil olmak üzere ayrıntılı fenotipik profilleme, yüksek derecede duyarlı bireyleri belirleyebilir ve risk faktörlerini tespit etmek ve hastalık ilerlemesini anlamak için genetik çalışmalarda avantajlar sunabilir.[1]Özellikle ulusal sağlık kayıtlarından elde edildiğinde, enfeksiyon teşhislerinin geçerliliği yüksek kabul edilir ve bu da onların büyük ölçekli epidemiyolojik ve genetik araştırmalardaki yararlılığını güçlendirir.[1]
Enfeksiyon Nedenleri
Section titled “Enfeksiyon Nedenleri”Enfeksiyon, patojenlerin konakçı içinde istilası ve çoğalması sonucu ortaya çıkan karmaşık bir fizyolojik durumdur ve çok yönlü genetik, çevresel ve konakçıya özgü faktörlerden etkilenir. Enfeksiyon hastalıklarının küresel sağlık üzerindeki derin etkisi göz önüne alındığında, bu altta yatan nedenleri anlamak çok önemlidir. İçeri girdikten sonra, konakçı hücreler, otofaji gibi çeşitli savunma mekanizmaları kullanır; buradaPNPLA5, otofagozom fonksiyonunda ve mikrobiyal temizlemede önemli bir rol oynar.[11] Ayrıca, konakçı hücreler, memeli konakçıların serbest çinko seviyelerini düşürmesi gibi, patojen büyümesini aktif olarak sınırlayabilir ve bu da SLC39A8 gibi çinko taşıyıcılarının beslenme bağışıklığındaki rolünü düşündürmektedir.[12] Viral patojenler ise, DAPK3 ve XRN1 gibi genlerin bu istilacılar tarafından başlatılan konakçı mRNA yıkımını aracılık ettiği düşünüldüğünde, konakçı hücresel mekanizmasını manipüle edebilir.[13]
Bağışıklık Yanıtı ve Enflamatuvar Yollar
Section titled “Bağışıklık Yanıtı ve Enflamatuvar Yollar”Konakçının bağışıklık sistemi, enfeksiyonla mücadelede merkezi bir rol oynar ve sinyal yollarının ve temel biyomoleküllerin koordineli bir ağını içerir. Enflamatuvar yanıtlar kritiktir ve bakteri kaynaklı enflamasyonda rol oynayan PDE4B gibi enzimler tarafından düzenlenir.[14] MACROD2’nin ARTD10 ile etkileşimi yoluyla güçlendirilen NF-κβsinyal yolu, enflamasyonu, doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını artırmak ve enfeksiyon sırasında hücre sağkalımını ve çoğalmasını teşvik etmek için hayati öneme sahiptir.[1] Ek olarak, INPPD5 (aynı zamanda SHIP1 olarak da bilinir) gibi genler, S. aureus gibi patojenlerin temizlenmesini toplu olarak etkileyen IL10’u içerenler de dahil olmak üzere bağışıklık yanıtı yollarıyla yakından bağlantılıdır.[1] Adaptif bağışıklık sistemi de önemli bir rol oynar; burada HLA sınıf I molekülleri, fagositoz veya endositoz yoluyla içselleştirilen ekzojen proteinlerden elde edilen bakteriyel peptitleri bağlar ve T hücrelerine sunarak hedeflenmiş bir bağışıklık yanıtı başlatır.[2]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleme
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleme”Konak genetiği, bir bireyin enfeksiyona yatkınlığını ve hastalığın şiddetini önemli ölçüde etkiler. Çok sayıda çalışma, konak genetik faktörlerinin çoğu bulaşıcı hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynadığını ve belirli gen fonksiyonları ile düzenleyici elementlerin bağışıklık yeterliliğini etkilediğini göstermektedir.[2] Örneğin, IL4geni, solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkili önemli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) tanımlanmıştır.[1] Majör histokompatibilite kompleks proteinlerini kodlayan HLAbölgesindeki genetik varyantlar, enfeksiyon sonuçlarını belirlemede spesifik amino asit polimorfizmlerinin önemli rollerini göstermektedir.[2] Doğrudan bağışıklık genlerinin ötesinde, T-hücresi gelişiminde yer alan BCL11B ve ekspresyonu transkripsiyonel olarak düzenlenen MACROD2 gibi transkripsiyonel baskılayıcılar, bağışıklık hücresi fonksiyonu ve viral yaşam döngüleri üzerindeki karmaşık genetik kontrolü vurgulamaktadır.[1] Bulaşıcı hastalıklar da insan genomları üzerinde seçici bir baskı uygulayarak genetik adaptasyonu yönlendirir; bu durum, bağışıklık sisteminin Neandertal karışımıyla şekillenmesiyle kanıtlanmıştır.[1]
Sistemik Etkiler ve Hastalık Patofizyolojisi
Section titled “Sistemik Etkiler ve Hastalık Patofizyolojisi”Enfeksiyonlar, yaygın patofizyolojik süreçlere yol açarak birden fazla doku ve organı etkileyebilir ve sistemik sonuçlara neden olabilir. Staphylococcus aureus’un nazal kolonizasyonu gibi lokalize etkilerin ötesinde, enfeksiyonlar pnömoni, bakteriyel menenjit veya hepatit gibi farklı hücresel ve moleküler temellere sahip çeşitli durumlar olarak ortaya çıkabilir.[15]Birbiriyle bağlantılı mikroRNA, serbest radikal, sitokin vep53yolları tarafından yönlendirilen inflamasyon, birçok enfeksiyonda ortak bir patofizyolojik işarettir ve daha geniş hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabilir.[16] Kritik olarak, enfeksiyonlar diğer karmaşık durumları da tetikleyebilir veya şiddetlendirebilir; örneğin, çapraz reaktif self-epitoplara karşı immün yanıtlar oluşturarak otoimmün bozukluklara katkıda bulundukları ve bir hasar döngüsü başlattıkları varsayılmaktadır.[2] Ayrıca, şiddetli enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklar, zihinsel bozukluklar için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır ve bu da enfeksiyöz süreçlerin genel insan sağlığı üzerindeki derin ve birbirine bağlı sistemik etkisini vurgulamaktadır.[17]
Bağışıklık Sinyalizasyon ve Yanıt Yolları
Section titled “Bağışıklık Sinyalizasyon ve Yanıt Yolları”Konakçının enfeksiyona karşı ilk yanıtı, spesifik hücresel savunmaları aktive eden karmaşık bağışıklık sinyalizasyon basamaklarını içerir. Örneğin, MACROD2, ARTD10 ile etkileşime girer ve bu da daha sonra inflamasyonun, doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının, hücre sağkalımının ve proliferasyonun merkezi düzenleyicisi olan NF-κβ sinyal yolunu güçlendirir.[1] Benzer şekilde, SHIP1 olarak da bilinen INPPD5, bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynar ve fonksiyonu IL10 ve diğer önemli yollarla yakından bağlantılıdır ve Staphylococcus aureus’un temizlenmesi gibi süreçleri etkiler.[1] T-hücresi sinyal yolları da bağışıklık yanıt ağlarında önemli ölçüde zenginleşmiştir ve çeşitli enfeksiyonlara karşı etkili savunmalar oluşturmadaki önemlerini vurgulamaktadır.[1] Hücre içi sinyalizasyon ayrıca bağışıklık hücresi davranışını ve doku yanıtlarını düzenler. Mitojenle aktive olan protein kinazların (MAPK’lar) fosforilasyonu, Mycobacterium tuberculosis’e yanıt olarak interferon γ üretimine katkıda bulunur ve anti-mikobakteriyel bağışıklıkta önemli bir düzenleyici adımı gösterir.[18] IL-9gibi sitokinler, insan hava yolu düz kas hücrelerindeSTAT3 sinyalini aktive ederek CCL11 ekspresyonuna yol açar ve solunum epitel hücrelerinde müsin transkripsiyonunu doğrudan uyarır; bunlar mukozal savunma için çok önemlidir.[19] Ayrıca, PDE4B bakteri kaynaklı inflamasyonu düzenlemede rol oynarken, NOD2 mikroglia ve astrositlerin inflamatuar yanıtlarında önemli bir rol oynar ve toplu olarak konakçı-patojen etkileşimlerini yöneten çeşitli sinyal yollarını gösterir.[20]
Metabolik Adaptasyon ve Besinsel Savunma
Section titled “Metabolik Adaptasyon ve Besinsel Savunma”Konak metabolik yolları, hem bağışıklık yanıtlarını desteklemek hem de besinsel bağışıklık gibi stratejilerle patojen büyümesini sınırlamak için enfeksiyon sırasında önemli değişikliklere uğrar. Konak savunmasının önemli bir yönü, patojen proliferasyonunu engellemek için serbest çinko gibi temel mikro besinlerin mevcudiyetini azaltmayı içerir.[12] Bu bağlamda, bir çinko taşıyıcısı olan SLC39A8, istilacı patojenler için çinko mevcudiyetini kontrol ederek konak yanıtlarını düzenlemede makul bir şekilde rol oynar.[21] Patojenler ise, besin açısından kısıtlı konak ortamında gelişmek için enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizma dahil olmak üzere kendi metabolik süreçlerini uyarlamak zorundadır.
Mikro besin sekestrasyonunun ötesinde, otofaji gibi hücresel katabolik süreçler mikrobiyal temizlik için hayati öneme sahiptir. Örneğin, PNPLA5, konakçının doğuştan gelen bağışıklık yanıtının bir parçası olarak hücre içi mikropların yıkımını kolaylaştıran otofagozom fonksiyonları için kritiktir.[11] Konağın metabolik akışı ve kaynak tahsisini hassas bir şekilde düzenleme yeteneği, enfeksiyonun başarısını veya başarısızlığını belirleyen dinamik bir savaş alanını temsil eder. Bu metabolik adaptasyonlar, konak savunması ve hücresel homeostazi arasında uygun bir denge sağlayan düzenleyici mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.
Konak-Patojen Etkileşimlerinin Moleküler Regülasyonu
Section titled “Konak-Patojen Etkileşimlerinin Moleküler Regülasyonu”Konak duyarlılığı ve enfeksiyona direnci, gen ekspresyon kontrolü ve protein modifikasyonları dahil olmak üzere karmaşık moleküler düzenleyici mekanizmalardan derinden etkilenir. Örneğin, BCL11B, T hücresi gelişimi için çok önemli olan bir transkripsiyonel baskılayıcıyı kodlar ve transkripsiyonel düzeyde gen regülasyonunun bağışıklık repertuvarını nasıl şekillendirebileceğini vurgular.[21] Dahası, patojenler konak düzenleyici mekanizmalarını ele geçirebilir veya manipüle edebilir; örneğin virüsler, konak mRNA yıkımını başlatır; XRN1 ve DAPK3 gibi genler bu sürecin tamamlanmasında rol oynar, bu da S. aureus gibi bakteriyel enfeksiyonlara duyarlılıkta rollerini gösterir.[13] CpG metilasyonu ve histon lizin trimetilasyonunun tersine çevrilmesi gibi genetik faktörler de gen ekspresyonunun kontrolünde ve enfeksiyonlara duyarlılığı veya yanıtı etkilemede rol oynar.[22]Proteinlerin post-translasyonel modifikasyonları, enfeksiyon sırasında hücresel yanıtların ince ayarında çok önemlidir.E3 ubikitin ligaz NEDD4, patojen temizliği için kritik bir katabolik süreç olan otofajiyi teşvik ederek, membranı bozan hücre içi bakterilerin öldürülmesini artırır.[23] Tersine, Grb14’ün patojenik bakterilerin CEACAM3-aracılı fagositozunun negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görmesi gibi negatif düzenleyici mekanizmalar da mevcuttur ve bu da konak savunmalarını yöneten aktive edici ve inhibe edici sinyallerin karmaşık dengesini gösterir.[24] Bu moleküler anahtarlar, bağışıklık efektör fonksiyonları ve patojen temizliği üzerinde kesin kontrol sağlar.
Entegre Hücresel Ağlar ve Hastalık Duyarlılığı
Section titled “Entegre Hücresel Ağlar ve Hastalık Duyarlılığı”Enfeksiyonun sonucu genellikle, çoklu yolların sistem düzeyinde entegrasyonu ile belirlenir; burada çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri karmaşık, hiyerarşik düzenleyici yapılar oluşturur. Protein-protein etkileşimi (PPI) ağları, çeşitli gen ürünlerinin enfeksiyon duyarlılığını etkilemek için nasıl işbirliği yaptığını vurgular.[1] Örneğin, RSF1, hücre içi patojenlere karşı bağışıklık yanıtını düzenlemedeki önemli rolüyle bilinen bir protein olan SP100 ile etkileşime girer ve bu etkileşim, HBV gibi virüsler tarafından transkripsiyonlarını artırmak için de kullanılabilir.[1] İnsan lökosit antijeni (HLA) sistemi, geniş varyasyonu ile antijen işleme ve sunumunda merkezi bir rol oynar, adaptif bağışıklık yanıtını ve bireysel olarak çok çeşitli enfeksiyon hastalıklarına duyarlılığı temelden şekillendirir.[25] Yolak düzensizliği ve telafi mekanizmaları, hastalığa ilişkin sonuçlar için merkezi öneme sahiptir ve potansiyel terapötik hedefleri belirler. APOBEC1 gibi genler hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklıkta rol oynar ve pnömokokal pnömoninin temizlenmesine katkıda bulunur, bu da onun terapötik bir hedef olarak potansiyelini düşündürür.[1] İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) tarafından Bcl-2’nin ikili düzenlenmesi, CD4+ T hücrelerinin veya monositik hücre hatlarının kalıcı enfeksiyonuna yol açabilir ve bu da bir patojenin konakçı hücre sağkalım yollarını manipüle etmesini gösterir.[26] Ek olarak, IL-7 ile tedavi, akut SIV enfeksiyonu sırasında dolaşımdaki CD4+ T hücrelerinin azalmasını önleyebilir ve bu da terapötik olarak kullanılabilecek bir telafi mekanizmasını gösterir.[27]Çok sayıda nadir varyanttan etkilenen enfeksiyonlara genetik yatkınlık, bu entegre ağlardaki bireysel farklılıkların hastalık riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu ve hedeflenmiş müdahaleler için yollar sunduğunu göstermektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması”Bir bireyin enfeksiyona karşı genetik yatkınlığını anlamak, hastalık sonuçlarını ve ilerlemesini öngörmede önemli prognostik değere sahiptir. Araştırmalar, enfeksiyon için poligenik bir risk skorunun (PRS), varyansın mütevazı bir oranını açıklarken, enfeksiyon kapma riski farklı seviyelerde olan bireyleri belirleyebileceğini ve en düşük ve en yüksek PRS desilleri arasında enfeksiyon oranlarında önemli bir fark olduğunu göstermektedir.[1]Bu bulgu, erken risk sınıflandırması için bir potansiyel olduğunu ve yüksek riskli gruplarda hedeflenen önleyici stratejilere veya daha yakın takibe olanak sağladığını göstermektedir, ancak genetik katkı şiddetli enfeksiyon vakalarında daha belirgin olabilir.[1]Kişiselleştirilmiş tıbbı daha da ilerleterek, çalışmalar bireyselleştirilmiş enfeksiyon hastalığı riskini tahmin edebilen yeni nadir genetik varyantlar tanımlamıştır.[1] Güçlü klinik etkileri olabilecek bu nadir varyantlar, özellikle bulaşıcı ajanlar evrimleşmeye devam ederken, bir bireyin belirli patojenlerle enfekte olma olasılığını tahmin etmek için paha biçilmez araçlar olarak hizmet edebilir.[1] Bu tür genetik bilgiler, klinisyenlerin genel popülasyon risk değerlendirmelerinin ötesine geçmelerini sağlayarak, bir bireyin benzersiz genetik profiline göre uyarlanmış daha kesin müdahaleleri kolaylaştırır.
Tanı ve İzleme Uygulamaları
Section titled “Tanı ve İzleme Uygulamaları”Sağlam enfeksiyon fenotiplemesinin klinik kullanışlılığı, tanı ve izleme stratejilerine kadar uzanır. Tüberküloz, pnömoni ve hepatit gibi spesifik tanıları ve solunum, gastrointestinal veya sistemik enfeksiyonlar gibi daha geniş kategorileri kapsayan kapsamlı özellik tanımları, risk değerlendirmesi ve tedavi seçiminin hassasiyetini artırır.[1]Bu detaylı sınıflandırma, farklı enfeksiyon türleri ve bunların altında yatan nedenler arasında ayrım yapılmasına yardımcı olur ki bu, etkili hasta yönetimi için çok önemlidir.
Dahası, bir bireyin enfeksiyon geçmişini ölçmek için “enfeksiyöz yük” skoru gibi yenilikçi yaklaşımlar, değerli bir izleme stratejisi sağlar.[1]Çeşitli enfeksiyon hastalıklarının kümülatif sayısını ve tekrarlanmasını hesaba katan bu skor, yoğun gözetim veya profilaktik önlemlerden yararlanabilecek yüksek derecede duyarlı bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir.[1] Ek olarak, C. pneumoniae, H. pylori ve CMV gibi bir dizi enfeksiyöz ajana yönelik kantitatif IgG antikor seviyelerinin ölçülmesi, patojen yükünün objektif bir ölçüsü olarak hizmet eder ve devam eden hasta bakımı için ilgili geçmiş maruziyetler ve bağışıklık yanıtları hakkında bilgiler sunar.[10]
Enfeksiyonla İlişkili Komorbiditeler ve Fenotipler
Section titled “Enfeksiyonla İlişkili Komorbiditeler ve Fenotipler”Enfeksiyonlar, sıklıkla çeşitli komorbiditeler ve örtüşen fenotiplerle ilişkilidir ve hasta bakımını önemli ölçüde etkiler. Enfeksiyona yatkınlık ve zihinsel bozukluklar arasında güçlü bir epidemiyolojik ve genetik korelasyon gözlemlenmiştir; psikiyatrik tanıları olan bireylerde enfeksiyonların belirgin şekilde artmış bir prevalansı görülmektedir.[1] Bu ilişki, çeşitli spesifik psikiyatrik durumlar için de geçerlidir ve entegre bakım yaklaşımları gerektiren karmaşık bir etkileşimi vurgulamaktadır.[1]Zihinsel sağlığın ötesinde, spesifik genetik faktörler, enfeksiyon duyarlılığını daha geniş fizyolojik süreçlere bağlamaktadır. Örneğin, enfeksiyonla ilişkiliSLIT2 genindeki rs6447952 varyantının hem bağışıklıkta hem de nörogelişimde rol oynadığı bilinmektedir ve bu da görünüşte farklı olan bu durumları etkileyen ortak genetik yolları düşündürmektedir.[1] Ayrıca, apendektomi ve tonsillektomi gibi durumlar, kökenleri heterojen olmasına rağmen, bulaşıcı süreçlerle olan yerleşik ilişkileri nedeniyle genellikle daha geniş enfeksiyonla ilgili özellik tanımlarına dahil edilmektedir ve bu da çeşitli klinik sunumların birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.[1]
Enfeksiyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Enfeksiyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak enfeksiyonun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden ben sürekli soğuk algınlığına yakalanırken, partnerim nadiren yakalanıyor?
Section titled “1. Neden ben sürekli soğuk algınlığına yakalanırken, partnerim nadiren yakalanıyor?”Bireysel genetik yapınız, soğuk algınlığı gibi enfeksiyonlara ne kadar yatkın olduğunuzu önemli ölçüde etkiler. Araştırmalar, birçok genin bağışıklık yanıtınızı belirlemek için birlikte çalıştığını ve bu da bazı insanların benzersiz genetik varyantları nedeniyle belirli patojenlere karşı doğal olarak daha dirençli olduğu anlamına geldiğini göstermektedir. Bu farklılıklar, vücudunuzun istilacı mikroorganizmalarla nasıl etkileşime girdiğini ve onlarla nasıl savaştığını belirler.
2. Ebeveynlerim sık sık hastalanıyorsa, ben de hastalanır mıyım?
Section titled “2. Ebeveynlerim sık sık hastalanıyorsa, ben de hastalanır mıyım?”Evet, bazı yatkınlıkları paylaşma olasılığınız yüksek. Ebeveynlerinizden kalıtılan konakçı genetik faktörleriniz, çeşitli enfeksiyonlara yakalanma riskinizi belirlemede önemli bir rol oynar. Bu bir garanti olmasa da, enfeksiyon riskiyle ilişkili genetik varyantlar aileler içinde birikebilir ve bağışıklık sisteminizin patojenlere nasıl yanıt vereceğini etkileyebilir.
3. Bir DNA testi hangi enfeksiyonlara yatkın olduğumu söyleyebilir mi?
Section titled “3. Bir DNA testi hangi enfeksiyonlara yatkın olduğumu söyleyebilir mi?”Evet, giderek daha fazla söyleyebilir. Özellikle nadir olanlar olmak üzere, belirli genetik varyantları belirlemek, belirli enfeksiyonlara karşı kişiselleştirilmiş riskinizi tahmin etmek için paha biçilmez bir araç olabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş önleyici tedbirlere veya sizin için daha yakın takibe potansiyel olarak rehberlik edebilir.
4. Kötü Genlerin Üstesinden Gelmek İçin Bağışıklığımı Yeterince Güçlendirebilir miyim?
Section titled “4. Kötü Genlerin Üstesinden Gelmek İçin Bağışıklığımı Yeterince Güçlendirebilir miyim?”Genetik önemli bir rol oynarken, yaşam tarzı ve çevre de çok önemlidir. Genetik yatkınlığınızı anlamak, hedeflenmiş müdahalelere ve önleyici tedbirlere rehberlik etmenize yardımcı olabilir. Örneğin, belirli enfeksiyonlara karşı daha yüksek risk altında olduğunuzu biliyorsanız, maruz kalmanızı azaltmak ve bağışıklık tepkinizi güçlendirmek için aşılara veya belirli hijyen uygulamalarına daha fazla odaklanabilirsiniz.
5. Ailemin geçmişi enfeksiyon riskimi etkiler mi?
Section titled “5. Ailemin geçmişi enfeksiyon riskimi etkiler mi?”Evet, atalardan gelen kökeniniz enfeksiyon riskinizi kesinlikle etkileyebilir. Genetik varyasyonlar popülasyonlar arasında eşit olarak dağılmamıştır; yani bir etnik grupta yaygın olan varyantlar başka bir grupta nadir olabilir. Bu nedenle, bir popülasyondaki enfeksiyon duyarlılığına ilişkin bulgular, sizin için tam olarak geçerli olmayabilir ve bu da çeşitli genetik çalışmaların önemini vurgulamaktadır.
6. Modern tıp, genlerimizi hastalıklara karşı daha mı zayıf hale getirdi?
Section titled “6. Modern tıp, genlerimizi hastalıklara karşı daha mı zayıf hale getirdi?”Bir bakıma, evet. Tarihsel olarak, şiddetli enfeksiyonlar güçlü seçici baskılar uygulayarak hastalığa en duyarlı bireyleri ortadan kaldırıyordu. Zorunlu aşılar, iyileştirilmiş sanitasyon ve daha iyi tedavilerle bu baskılar değişti. Bu durum, geçmişte aleyhine seçim yapılmış olabilecek, popülasyonlar içinde hastalık duyarlılığı ile ilişkili belirli genetik varyantların korunmasına ve birikmesine yol açmıştır.
7. Neden bende uçuk daha sık çıkıyor?
Section titled “7. Neden bende uçuk daha sık çıkıyor?”Genetik profiliniz, uçuk gibi belirli enfeksiyonlara yatkınlığınızı büyük olasılıkla etkiler. Çalışmalar, yaygın enfeksiyonlarla ilişkili çeşitli genetik bölgeler tanımlamıştır ve bu genlerdeki bireysel varyasyonlar, sizi başkalarına kıyasla sık sık nükslere daha yatkın hale getirebilir. Örneğin, İnsan Lökosit Antijeni (HLA) bölgesindeki belirli bölgelerin bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynadığı bilinmektedir.
8. Sık sık hastalanmak ruh sağlığımı etkileyebilir mi?
Section titled “8. Sık sık hastalanmak ruh sağlığımı etkileyebilir mi?”Yeni araştırmalar, enfeksiyona yatkınlık ile ruhsal bozukluklar da dahil olmak üzere diğer sağlık sorunları arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu göstermektedir. Kesin mekanizmalar hala araştırılmakta olsa da, bağışıklık tepkinizi ve enfeksiyon riskinizi etkileyen genetik faktörler, ruh sağlığı da dahil olmak üzere genel sağlığınız ve iyiliğinizde de rol oynayabilir.
9. Yüksek risk altındaysam, hastalanmaktan kaçınmak için ne yapabilirim?
Section titled “9. Yüksek risk altındaysam, hastalanmaktan kaçınmak için ne yapabilirim?”Genetik riskinizi belirlemek, önleyici tedbirleri uyarlamanıza yardımcı olabilir. Daha yüksek bir genetik yatkınlığınız olduğu tespit edilirse, daha titiz önleyici stratejilerden, kişiselleştirilmiş tedavi planlarından veya daha yakın takipten yararlanabilirsiniz. Bu, riskinizi azaltmak için belirli aşıları, gelişmiş hijyeni veya belirli maruziyetlerden kaçınmayı içerebilir.
10. Yeni hastalıklara karşı eskisinden daha mı savunmasızız?
Section titled “10. Yeni hastalıklara karşı eskisinden daha mı savunmasızız?”Modern tıbbın neden olduğu seçici baskılardaki değişim, tarihsel olarak daha az yaygın olabilecek genetik varyantların korunmasına yol açmıştır. Klinik tedavilerde ilerleme kaydetmiş olsak da, belirli yatkınlık varyantlarının bu birikimi, genetik yollarınızı anlamanın potansiyel (yeniden) ortaya çıkan salgınları yönetmek için çok önemli olduğu anlamına gelir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Gelemanovic A. “Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Multiple Novel Rare Variants to Predict Common Human Infectious Diseases Risk.” Int J Mol Sci. 2023;24:7006.
[2] Tian, C et al. “Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.” Nature Communications, vol. 8, no. 1, 2017, p. 676.
[3] Nudel, R et al. “A large-scale genomic investigation of susceptibility to infection and its association with mental disorders in the Danish population.”Translational Psychiatry, vol. 9, no. 1, 2019, p. 297.
[4] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature. PMID: 17554300.
[5] McLaren, P. J., et al. “Association study of common genetic variants and HIV-1 acquisition in 6,300 infected cases and 7,200 controls.” PLoS Pathog, vol. 9, no. 8, 2013, e1003513.
[6] Albright, F. S., et al. “Evidence for a Heritable Predisposition to Death Due to Influenza.” J. Infect. Dis., vol. 197, 2008, pp. 18–24.
[7] Quistrebert, J., et al. “Genome-wide association study of resistance to Mycobacterium tuberculosis infection identifies a locus at 10q26.2 in three distinct populations.”PLoS Genet, vol. 17, no. 3, 2021, e1009491.
[8] Luo, Y., et al. “Early progression to active tuberculosis is a highly heritable trait driven by 3q23 in Peruvians.”Nat Commun, vol. 10, no. 1, 2019, p. 3782.
[9] Fellay, J., et al. “Common genetic variation and the control of HIV-1 in humans.” PLoS Genet, vol. 6, no. 1, 2010.
[10] Rubicz, R. et al. “A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1).” PLoS Genet 9.1 (2013): e1003169.
[11] Dupont, N., Chauhan, S., Arko-Mensah, J., Castillo, E. F., Masedunskas, A., Weigert, R., et al. “Neutral lipid stores and lipase PNPLA5.” 10.1016/j.cub.2014.02.008.
[12] Kehl-Fie, T. E., and E. P. Skaar. “Nutritional Immunity Beyond Iron: A Role for Zinc.” Current Opinion in Chemical Biology, vol. 14, no. 2, 2010, pp. 240-246.
[13] Gaglia, M. M., Covarrubias, S., Wong, W., and Glaunsinger, B. A. “A common strategy for host RNA degradation by divergent viruses.” J. Virol. 86, 2012.
[14] Komatsu K, Lee J Y, Miyata M, Hyang Lim, J, Jono, H, Koga, T, et al. “Inhibition of PDE4B suppresses inflammation by increasing expression of the.”
[15] Kuehnert, M. J., et al. “Prevalence of Staphylococcus Aureus Nasal Colonization in the United States, 2001–2002.” J. Infect. Dis., vol. 193, no. 2, 2006, pp. 241–248.
[16] Schetter, A. J. et al. “Inflammation and cancer: interweaving microRNA, free radical, cytokine and p53 pathways.”Carcinogenesis 31.1 (2010): 37–49.
[17] Benros, M. E. et al. “Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for mood disorders: a nationwide study.” JAMA Psychiatry 70 (2013): 812–820.
[18] Pasquinelli V, Rovetta AI, Alvarez IB, Jurado JO, Musella RM, Palmero DJ, et al. “Phosphorylation of mitogen-activated protein kinases contributes to interferon γ production in response to mycobacterium tuberculosis.” J Infect.
[19] Longphre M, Li D, Gallup M, Drori E, Ordonez CL, Redman T, et al. “Allergen-induced IL-9 directly stimulates mucin transcription in respiratory epithelial cells.” The Journal of clinical investigation. 1999; 104.
[20] Chauhan VS, Sterka DG, Furr SR, Young AB, Marriott I. “NOD2 plays an important role in the inflammatory responses of microglia and astrocytes to.”
[21] Ye Z. “Genome wide association study of SNP-, gene-, and pathway-based approaches to identify genes influencing susceptibility to Staphylococcus aureus infections.” Front Genet. 2014.
[22] Blazkova J, Trejbalova K, Gondois-Rey F, Halfon P, Philibert P, et al. “CpG methylation controls.”
[23] Pei G, Buijze H, Liu H, et al. “The E3 ubiquitin ligase NEDD4 enhances killing of membrane-perturbing intracellular bacteria by promoting autophagy.” Autophagy. 2017;13(12):2041-2055.
[24] Kopp K, Buntru A, Pils S, et al. “Grb14 is a negative regulator of CEACAM3-mediated phagocytosis of pathogenic bacteria.” J Biol Chem. 2012;287(46):39158-39170.
[25] Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. “Pathways of antigen process-ing.” Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.
[26] Aillet F, Masutani H, Elbim C, Raoul H, Chene L, et al. “Human immunodeficiency virus induces a dual regulation of Bcl-2, resulting in persistent infection of CD4(+) T- or monocytic cell lines.” J Virol 72, 1998.
[27] Vassena L, Miao H, Cimbro R, Malnati MS, Cassina G, et al. “Treatment with IL-7 prevents the decline of circulating CD4+ T cells during the acute phase of SIV infection in rhesus macaques.” PLoS. 2012.