İndoksil Sülfat

Giriş

Arka Plan

İndoksil sülfat, özellikle böbrek fonksiyonu azaldığında kanda biriken bir üremik toksindir. Esas olarak, bağırsakta yaşayan bakteriler tarafından, diyet proteinlerinde bulunan temel bir amino asit olan triptofanın parçalanmasından elde edilir.

Biyolojik Temel

Süreç bağırsakta başlar; burada besinsel triptofan, spesifik bağırsak bakterileri tarafından indole metabolize edilir. Bu indol daha sonra kan dolaşımına emilir ve karaciğere taşınır. Karaciğer içinde indol, sülfotransferaz enzimleri tarafından katalize edilen bir detoksifikasyon süreci olan sülfatasyona uğrayarak indoksil sülfatı oluşturur. Normal fizyolojik koşullar altında, indoksil sülfat, böbrekler tarafından etkili bir şekilde filtrelenen ve idrarla atılan suda çözünen bir bileşiktir. Bununla birlikte, kronik böbrek hastalığı (CKD) olanlar gibi böbrek fonksiyonu bozulmuş bireylerde, böbrekler indoksil sülfatı temizlemede daha az etkilidir ve bu da kanda birikmesine yol açar.

Klinik Önemi

Kanda yüksek indoksil sülfat seviyeleri, özellikle kronik böbrek hastalığı bağlamında, bir dizi olumsuz sağlık sonucuyla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Böbrek hasarının ilerlemesine, kardiyovasküler komplikasyonların gelişimine ve kemik bozukluklarına katkıda bulunan önemli bir üremik toksin olarak kabul edilmektedir. Çalışmalar, indoksil sülfatın oksidatif stresi, sistemik inflamasyonu ve endotel disfonksiyonunu teşvik etmede rol oynadığını ve bunların kardiyovasküler hastalığın patogenezinde önemli faktörler olduğunu göstermektedir - KBH hastalarında önde gelen bir morbidite ve mortalite nedenidir.

Sosyal Önemi

İndoksil sülfatın etkilerini anlamak, özellikle kronik böbrek hastalığının küresel yaygınlığının artması göz önüne alındığında, halk sağlığı için çok önemlidir. Modifiye edilebilir bir üremik toksin olarak indoksil sülfat, KBH’nin ilerlemesini yavaşlatmayı ve ilişkili komplikasyonlarını hafifletmeyi amaçlayan terapötik müdahaleler için potansiyel bir hedefi temsil etmektedir. Bağırsak mikrobiyota kompozisyonunu değiştirmek için tasarlanmış diyet değişiklikleri veya indol emilimini azaltmak için oral adsorbanların kullanımı gibi stratejiler üzerine araştırmalar devam etmektedir. Bu yaklaşımlar, böbrek hastalığından etkilenen bireylerin yaşam kalitesini iyileştirme ve ömrünü uzatma nihai hedefiyle, indoksil sülfat seviyelerini yönetmeyi amaçlamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İndoksil sülfat üzerine yapılan araştırmalar, bulguların kapsamlılığı ve kesinliği üzerinde etkili olan çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmıştır. Özellikle erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) olmak üzere birçok çalışma, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme konusunda istatistiksel güçlerini sınırlayan orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle kısıtlanmıştır.^[1] Bu güç eksikliği, gerçek ilişkilerin kaçırılabileceği yanlış negatif bulgu riskini artırır ve ayrıca farklı kohortlarda bulguları tekrarlamadaki gözlemlenen zorluğa katkıda bulunabilir; bazı çalışmalar incelenen ilişkiler için tekrar oranlarının üçte bir kadar düşük olduğunu belirtmektedir.^[1]Ayrıca, ilk GWAS’lardaki genetik kapsam, genellikle HapMap gibi referans panellerdeki mevcut tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine dayanıyordu ve bu da genotiplenen SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan nedensel varyantların kaçırılmasına neden olabiliyordu.^[2] Bu eksik kapsam, aday genler içindeki genetik varyasyonun kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir ve aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant bulunsa bile, belirli SNP düzeyinde tekrarlanmamaya yol açabilir.^[3] İmputasyon yöntemleri, kapsamı iyileştirirken, kendi zorluklarını da beraberinde getirir; bazı analizler impute edilmiş genotiplerde çok düşük güven göstererek tanımlanan ilişkilerin güvenilirliğini etkileyebilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar

İndoksil sülfat üzerine yapılan mevcut araştırmalardaki önemli bir sınırlama, bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir; bu durum öncelikle çalışma popülasyonlarının genellikle büyük ölçüde homojen olmasından kaynaklanmaktadır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır ve bu da sonuçları daha genç popülasyonlara veya diğer etnik veya ırksal kökenlere sahip olanlara aktarmayı zorlaştırmaktadır.^[1] Bazı çalışmalar popülasyon karışımına karşı dayanıklı aile temelli ilişkilendirme testleri kullanmış veya minimal popülasyon tabakalaşma etkileri göstermiş olsa da, çeşitliliğin genel olarak az olması, keşfedilen genetik ilişkilerin daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[2] Fenotipik ölçüm stratejileri de nüansları ve potansiyel önyargıları beraberinde getirmektedir. Bazı çalışmalar, özellik gözlemlerinin ortalamasını uzun süreler boyunca, bazen onlarca yıla yayılan ve farklı ekipmanlar kullanan, bu da yanlış sınıflandırmaya yol açabilecek ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilecek şekilde almıştır.^[5] Ek olarak, analizler sıklıkla cinsiyet havuzlu tasarımlar kullanmakta ve bu da indoksil sülfat seviyeleriyle cinsiyete özgü ilişkileri olabilecek ve bu nedenle mevcut çalışmalarda saptanamayan SNP’leri gözden kaçırmaya neden olabilmektedir.^[2] Bu yaklaşımlar, gürültüyü azaltmayı amaçlarken, istemeden değerli bağlam özgü genetik etkileri de örtebilmektedir.

Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Etkiler

İndoksil sülfat üzerine yapılan mevcut araştırmalar, genetik varyantlar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi büyük ölçüde keşfetmemiştir ve bu da önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir; bu da etkilerinin, gen-çevre etkileşim çalışmalarında tipik olarak değerlendirilmeyen diyet veya yaşam tarzı gibi çevresel etkiler tarafından düzenlenebileceği anlamına gelir.^[5] Benzer genetik ve çevresel faktörlerin özellikler üzerinde geniş bir yaş aralığında tek tip olarak etkili olduğu varsayımı da yanlış olabilir ve gözlemler ortalaması alındığında önemli yaşa bağlı gen etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir.^[5] Ayrıca, genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, indoksil sülfat seviyeleri için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı muhtemelen açıklanamamıştır. Daha önceki GWAS’larda genetik varyasyonun sınırlı kapsama alanı, imputasyon ile bile, birçok nedensel varyantın veya genin hala keşfedilmemiş olabileceği ve “kayıp kalıtılabilirlik” olgusuna katkıda bulunduğu anlamına gelir.^[2]İndoksil sülfat düzenlemesinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, gelecekteki çalışmaların gen-çevre etkileşimlerini daha derinlemesine incelemesini ve genetik etkilerin tam spektrumunu ortaya çıkarmak için daha yoğun genetik diziler veya tüm genom sekanslaması kullanmasını gerektirecektir.

Varyantlar

Çeşitli genetik varyantlar, temel hücresel süreçler için kritik olan genlerin içinde veya yakınında yer alarak, sistemik sağlıkla ilgili yolları etkiler. Örneğin, rs9815599 , LINC00877 ve RYBP ile ilişkilidir; burada RYBP (RING1 ve YY1 Bağlayıcı Protein), Polycomb baskılayıcı kompleks 1’in bir parçası olarak gen ekspresyonunu, hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenlemede önemli bir rol oynar. rs9815599 ’den kaynaklanan RYBP fonksiyonundaki değişiklikler, düzensiz gen ekspresyonuna yol açabilir ve bu da indoksil sülfat tarafından şiddetlenen stres veya inflamatuar sinyallere hücresel yanıtları potansiyel olarak etkileyebilir.^[6] Benzer şekilde, rs2081988 , endositoz ve hücresel atık yönetimi için gerekli olan bir gen olan STON2’de (Stonin 2) bulunur. Bu süreçlerdeki bozulmalar, hücresel detoksifikasyonu bozabilir veya her ikisi de yüksek indoksil sülfat seviyeleriyle kötüleşen oksidatif strese katkıda bulunabilir. Ayrıca, rs10484318 , mitokondriyal protein sentezi ve fonksiyonu için hayati bir enzim olan FARS2 (Fenilalanil-tRNA sentetaz 2, mitokondriyal) ile bağlantılıdır ve varyantlar potansiyel olarak mitokondriyal sağlığı tehlikeye atabilir ve indoksil sülfatla ilişkili patolojide önemli bir faktör olan oksidatif stresi artırabilir. Psödogenden RN7SL221P de rs10484318 ile ilişkilidir ve potansiyel olarak fonksiyonel benzerlerinin veya hücresel stres yanıtlarında yer alan diğer genlerin ekspresyonunu modüle edebilir.

Tanımlanan varyantların önemli bir kısmı, uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve psödogelerde bulunur ve bunlar genomdaki çeşitli düzenleyici rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. KRT18P16 ve LINC01170 ile ilişkili rs875480 ve LINC00380 ve LINC00379 ile bağlantılı rs7992120 gibi varyantlar, protein kompleksleri için iskele görevi görmek veya kromatin yapısını modüle etmek dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla gen ekspresyonunu düzenleyebilen lncRNA’ları içerir. Bu varyantların etkilediği değişiklikler, gen ağlarının hassas kontrolünü etkileyebilir ve potansiyel olarak çevresel toksinlere veya inflamasyona karşı hücresel yanıtları etkileyebilir.^[1] RNU6-263P ve DDX18P3 ile ilişkili rs7451115 , SALL4P5 ve RPL24P7 ile bağlantılı rs3884629 ve RANP7 yakınındaki rs698224 dahil olmak üzere diğer varyantlar psödogeleri içerir. Bu kodlamayan DNA dizileri, mikroRNA süngerleri olarak hareket ederek veya küçük düzenleyici RNA’lar üreterek fonksiyonel ana genlerinin veya diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyebilir. Bu varyantların potansiyel olarak neden olduğu bu tür düzenleyici bozulmalar, hücresel stres, böbrek fonksiyonu veya metabolik homeostazi ile ilgili yolları dolaylı olarak etkileyebilir ve bunların tümü indoksil sülfat toksisitesi bağlamında kritiktir.^[7] rs10851885 varyantı, metabolik düzenlemede önemli bir rol oynayan salgılanan bir büyüme faktörü olan NRG4 (Neuregulin 4) ile ilişkilidir. NRG4, özellikle lipid metabolizması, insülin duyarlılığı ve bağırsak bariyer bütünlüğünün korunmasındaki rolü ile bilinir ve çalışmalar obezite ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklara karşı koruyucu etkileri olduğunu göstermektedir.rs10851885 gibi bir varyant, NRG4ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir ve böylece bu önemli metabolik yolları etkileyebilir. Genellikle metabolik sendromun ve kronik böbrek hastalığının bir işareti olan lipid ve glikoz metabolizmasının düzensizliği, sistemik inflamasyonu ve oksidatif stresi şiddetlendirebilir.^[6]İndoksil sülfatın, inflamasyon ve metabolik bozulmayı içeren mekanizmalar yoluyla böbrek ve kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesinde güçlü bir şekilde rol oynayan bir üremik toksin olduğu göz önüne alındığında,NRG4 aracılığıyla olduğu gibi, metabolik sağlığı etkileyen herhangi bir genetik yatkınlık, vücudun indoksil sülfatın zararlı etkilerine ve üremik toksinlerin genel yüküne karşı duyarlılığını dolaylı olarak etkileyebilir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs875480	KRT18P16 - LINC01170	indoxyl sulfate measurement
rs7451115	RNU6-263P - DDX18P3	indoxyl sulfate measurement
rs9815599	LINC00877 - RYBP	indoxyl sulfate measurement
rs3884629	SALL4P5 - RPL24P7	indoxyl sulfate measurement
rs698224	RANP7	indoxyl sulfate measurement
rs7992120	LINC00380 - LINC00379	indoxyl sulfate measurement
rs2081988	STON2	indoxyl sulfate measurement
rs10484318	FARS2 - RN7SL221P	indoxyl sulfate measurement
rs10851885	NRG4	glomerular filtration rate indoxyl sulfate measurement gout urate measurement serum creatinine amount, glomerular filtration rate

Metabolik İşleme ve Atılım Yolları

İnsan metabolizması, hem temel endojen metabolitler hem de atık ürünler dahil olmak üzere çeşitli bileşiklerin işlenmesi ve ortadan kaldırılması için karmaşık yolları kapsar. Araştırmalar, serum metabolit profillerini etkileyen genetik etkilere ışık tutmuştur; örneğin, FADS1 gibi genlerdeki varyasyonların belirli fosfatidilkolinlerin sentezini önemli ölçüde etkileyebildiği lipid metabolizmasıyla ilgili olanlar.^[8] Bu lipitler, hücresel zarların önemli bileşenleridir ve çeşitli sinyal moleküllerine katılırlar. Böbrekler, öncelikle kandan atık ürünleri filtreleyerek ve çeşitli metabolitlerin atılımını düzenleyerek sistemik homeostazın korunmasında vazgeçilmezdir.^[9] Bu hayati fonksiyon, renal tübüller içindeki çeşitli bileşiklerin alımını ve akışını kolaylaştıran organik anyon taşıyıcıları gibi özel taşıma proteinlerine büyük ölçüde dayanır.^[10] Örneğin, GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9, ürik asit için önemli bir taşıyıcı olarak işlev görür, serumdaki konsantrasyonunu ve atılım örüntülerini etkiler ve böylece gut gibi durumların gelişiminde rol oynar.^[10]

Sistemik Homeostaz ve Enflamatuvar Yanıtlar

Vücudun sistemik homeostazı sürdürme yeteneği, çeşitli temel biyomoleküller ve karmaşık hücresel etkileşimler tarafından düzenlenen bağışıklık ve enflamatuvar yanıtlarıyla yakından bağlantılıdır. Genellikle belirli enflamatuvar belirteçlerin yüksek seviyeleriyle belirtilen sistemik inflamasyon, çok sayıda organ sisteminde normal fizyolojik fonksiyonları bozabilir.^[7]Örneğin, bir kemokin türü olan monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1), monositleri inflamasyon bölgelerine çekmede etkilidir ve çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkili önemli bir biyobelirteç olarak hizmet eder.^[1] Diğer önemli enflamatuvar belirteçler arasında CD40 ligandı, osteoprotegerin, P-selektin, tümör nekroz faktör reseptör 2 ve tümör nekroz faktör-alfa bulunur ve her biri bağışıklık aktivasyonunun ve hücresel stresin farklı yönlerini yansıtır.^[1] Bu moleküller, doku hasarına katkıda bulunabilen veya telafi edici yanıtları başlatabilen hücre sinyal yollarını etkileyen karmaşık düzenleyici ağların ayrılmaz bir parçasıdır ve böylece kronik enflamatuvar durumların yaygın sonuçlarını vurgular.

Kardiyovasküler ve Renal Patofizyoloji

Metabolik ve inflamatuvar homeostazdaki bozulmalar, kronik hastalıkların, özellikle de kardiyovasküler ve renal sistemleri etkileyenlerin başlaması ve ilerlemesinde önemli katkıda bulunur. Majör arteriyel bölgelerde plak birikimi ile karakterize subklinik ateroskleroz, hem sistemik inflamasyondan hem de metabolik disregülasyondan etkilenen birincil patofizyolojik süreci temsil eder.^[11]MCP-1 gibi biyobelirteçler, özellikle karotis aterosklerozu ile ilişkilendirilmiştir ve inflamatuvar süreçler ile vasküler hastalık gelişimi arasındaki güçlü bağlantıyı vurgulamaktadır.^[1]Ayrıca, böbreklerin sağlığı ve işlevi kardiyovasküler iyilik hali ile yakından ilişkilidir; bozulmuş renal klirens, kardiyovasküler riski artırabilecek çeşitli bileşiklerin tutulmasına yol açabilir.^[9] Bu yaygın durumların karmaşık etiyolojisi, genellikle lipid metabolizmasını veya inflamatuvar yolları etkileyen varyasyonlar gibi genetik yatkınlıklar ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki etkileşimi içerir.^[12]

Metabolik ve Organ Sistemleri Üzerindeki Genetik Etkiler

Genetik mekanizmalar, bireylerin metabolik bozukluklara ve organ disfonksiyonuna yatkınlığını belirlemede temeldir ve çok sayıda gen, kritik biyolojik süreçleri düzenler. Örneğin, MLXIPL geni içindeki varyasyonlar, plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve bu da lipid metabolizmasının düzenlenmesindeki önemli rolünü göstermektedir.^[12] Benzer şekilde, HMG-CoA redüktazı kodlayan HMGCRgeni, kolesterol sentezinde merkezi bir enzimdir ve bu gen içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekzonlarının alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[13] Lipid metabolizmasının ötesinde, SLC2A9 (GLUT9) gibi genler, serum ürik asit konsantrasyonları üzerinde önemli etkilere sahiptir ve çalışmalar, ürat atılımı ve gut yatkınlığı üzerindeki etkisinde belirgin cinsiyete özgü farklılıklar ortaya koymaktadır.^[10] Bu genetik bilgiler, belirli gen fonksiyonlarının ve bunların düzenleyici elementlerinin, çeşitli doku ve organ sistemlerinde gözlemlenen çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik süreçlerin nasıl temelini oluşturduğunu vurgulamaktadır.

Metabolik İşlem ve Transport Dinamikleri

Metabolik yollar, vücuttaki çeşitli bileşiklerin katabolizmasını, biyosentezini ve akış kontrolünü karmaşık bir şekilde yönetir. Örneğin, FADS1 geni, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştüren delta-5 desaturaz reaksiyonunu katalize ederek lipid metabolizmasında önemli bir rol oynar.^[8] Bu enzimatik adım, PC aa C36:3 ve PC aa C36:4 gibi gliserol-fosfatidilkolinler gibi kompleks lipidlerin sentezi için temeldir ve fosfolipid biyosentezi için ayrıntılı bir yol vurgulamaktadır.^[8]Aynı zamanda, spesifik transport mekanizmaları, metabolit homeostazını korumak için hayati öneme sahiptir; buna örnek olarak, aynı zamanda önemli bir renal ürat anyon değiştiricisi olan kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı ailesi üyesi olanSLC2A9 (GLUT9) verilebilir.^[10] SLC2A9, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve ürat atılımını önemli ölçüde etkileyerek, kritik akış kontrolünü ve metabolik son ürünlerin transportunu göstermektedir.^[10]

Hücresel Sinyalizasyon ve Enflamatuvar Düzenleme

Hücresel sinyalizasyon yolları, enflamasyonla ilgili olanlar da dahil olmak üzere fizyolojik yanıtları aracılık etmede ayrılmaz bir rol oynar. Örneğin, Tribbles proteinlerinin, hücre büyümesi, farklılaşması ve stres yanıtları dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen merkezi hücre içi sinyalizasyon yolları olan mitojenle aktive edilen protein kinazı (MAPK) kaskadlarını kontrol ettiği bilinmektedir.^[14] Ayrıca, Carboxypeptidase N, enflamatuvar kaskadları modüle etmedeki ve potansiyel olarak reseptör aktivasyonunu etkilemedeki rolünü gösteren pleiotropik bir enflamasyon düzenleyicisi olarak işlev görür.^[15] Sistemik enflamasyonun kendisi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi çeşitli durumlarda önemli bir faktör olarak kabul edilmektedir ve bu sinyalizasyon ve düzenleyici mekanizmaların genel sağlık üzerindeki geniş etkisinin altını çizmektedir.^[16]

Transkripsiyonel Kontrol ve Protein Modifikasyonu

Genetik ve translasyon sonrası düzeylerdeki düzenleyici mekanizmalar, protein fonksiyonunu ve hücresel süreçleri derinden etkiler. Gen regülasyonu, HMGCRgibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) belirli eksonların alternatif uçbirleştirmesini etkileyebildiği ve böylece ortaya çıkan protein izoformlarını ve bunların fonksiyonlarını etkileyebildiği alternatif uçbirleştirme gibi karmaşık mekanizmaları içerir.^[13]Gen ekspresyonunun ötesinde, protein modifikasyonu translasyon sonrası düzenlemede kritik bir rol oynar; buna tiroid uyarıcı hormon (TSH) tarafından ısı şoku proteini-90’ın belirli hücre tiplerinde fosforillenmesi örnek verilebilir ve bu durum protein aktivitesini ve stabilitesini değiştirebilir.^[17] PJA1 gibi ubikitin ligazların varlığı, protein yıkımı veya değişmiş fonksiyon için önemli bir sinyal olan ubikitinasyonu kolaylaştırarak protein dinamiği üzerindeki karmaşık kontrolü daha da vurgulamaktadır.^[18]

Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri

İnsan vücudu, çeşitli metabolik ve sinyalizasyon yollarının karmaşık etkileşimlere ve ağ etkileşimlerine girdiği karmaşık sistem düzeyinde entegrasyon yoluyla çalışır. Bu birbirine bağlı yollardaki düzensizlik, önemli ortaya çıkan özelliklere yol açabilir ve çok sayıda hastalığın patogenezine katkıda bulunabilir. Örneğin, seviyeleri SLC2A9tarafından etkilenen ürik asit,^[10]kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom ve tip 2 diabetes mellitus için bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.^[18] Benzer şekilde, HMGCR ve ANGPTL ailesi (ANGPTL3, ANGPTL4) gibi lipid metabolizmasında yer alan genler, kolesterol ve trigliserid seviyeleri ve dolayısıyla koroner arter hastalığı riski ile bağlantılıdır.^[13] Bu karşılıklı bağımlılıklar, bir yoldaki bozuklukların, çoklu sistemlerdeki telafi edici mekanizmaları veya kademeli etkileri nasıl tetikleyebileceğini göstererek, karmaşık durumlar için potansiyel terapötik hedefleri belirlemektedir.

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, 2007, p. 56.

[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, 2007, p. 55.

[3] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[4] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823–1831.

[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, 2007, p. S2.

[6] Melzer, D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[7] Wilk, J. B. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S13.

[8] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[9] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[10] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.

[11] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, 2007, p. S4.

[12] Kooner, Jaspal S. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-150.

[13] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2076-2083.

[14] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[15] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[16] Walter, R. E., et al. “Systemic inflammation and COPD: The Framingham Heart Study.” Chest, in press.

[17] Ginsberg, J., et al. “Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells.” Thyroid, 2006.

[18] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.