İndolaktat

Giriş

İndolaktat, başlıca triptofan amino asidinden türeyen bir organik asit ve bir metabolittir. Genel metabolik tablonun bir parçasıdır ve seviyeleri, bağırsak mikrobiyal aktivitesi ve konak metabolizması dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerden etkilenebilir. Metabolomik ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) alanındaki araştırmalar, genetik varyasyonların indolaktat gibi anahtar metabolitlerin homeostazını nasıl etkilediğini belirlemeyi amaçlamakta, bu sayede insan fizyolojisi ve hastalık hakkında içgörüler sunmaktadır.^[1]

Biyolojik Temel

İndolelaktat, organik bir anyon olarak, metabolik yollarda rol oynamaktadır. Çalışmalar, GLUT9 (aynı zamanda SLC2A9olarak da bilinir) gibi taşıyıcılar tarafından kolaylaştırılan glikoz metabolizmasının, laktat ve diğer organik anyon seviyelerini değiştirebileceğini ve bunun sonucunda organik asit profillerinde değişikliklere yol açabileceğini göstermektedir.^[2] GLUT9kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı proteindir^{[2], [3]}ve çeşitli maddelerin taşınmasında önemli bir rol oynamaktadır. Glikoz metabolizması ile organik asit seviyeleri arasındaki etkileşim, hücresel enerji regülasyonunun temel bir yönüdür.

Klinik Önemi

İndollaktat gibi metabolitlerin seviyeleri, genel metabolik sağlık bağlamında önemlidir. Glukoz ve ürik asit seviyelerini etkileyenler gibi metabolik özelliklerle ilişkili genlerdeki varyasyonlar aktif olarak araştırılmaktadır. Örneğin,MTNR1B varyantları glukoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiş ve melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiği düşünülmektedir.^[4]Pantotenat kinazı kodlayanPANK1, koenzim A sentezi için kritiktir ve bozulması hipoglisemik bir fenotipe yol açabilir.^[4] Ayrıca, SLC2A9 (GLUT9) serum ürik asit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve belirgin cinsiyete özgü etkilerle birlikte görülür.^{[2], [3], [5]}Değişmiş organik anyon metabolizması, indollaktat gibi bileşikleri potansiyel olarak içererek, hiperürisemi ve gut gibi bu metabolik yollarla bağlantılı durumların patogenezine katkıda bulunabilir.^{[2], [5]}

Sosyal Önem

İndollaktat dahil olmak üzere metabolit profillerini etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin anlaşılması büyük sosyal öneme sahiptir. Glukoz, insülin direnci ve ürik asit seviyeleri gibi metabolik özellikler, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve gut gibi yaygın kronik hastalıklar için anahtar biyobelirteçlerdir.^{[1], [4], [5], [6]} Bu metabolik yolları etkileyen genetik varyantların tanımlanmasıyla, araştırmalar bu durumlar için gelişmiş risk tahmini, önleme stratejileri ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına katkıda bulunarak nihayetinde halk sağlığını geliştirebilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirmeleri araştıran çalışmalar genellikle örneklem büyüklüğü ile kısıtlıdır; bu durum, fenotipik varyasyonun küçük bir kısmını, örneğin %4’ten azını açıklayan genetik etkileri tespit etme gücünü sınırlayabilir.^[7] Bu durum, ince ancak biyolojik olarak anlamlı etkilere sahip çok sayıda varyantın keşfedilemeden kalabileceği anlamına gelir. Ayrıca, genomik kapsamayı genişletmek için imputasyona güvenilmesi, faydalı olmakla birlikte, potansiyel yanlışlıklar ortaya çıkarır; bazı çalışmalarda allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen hata oranları bildirilmiştir.^[8] İmputasyon kalitesi değişebilir; bazı impute edilmiş SNP’lerin güvenilirliği çok düşüktür ve bu durum, geçerli ilişkilendirmeleri istenmeden dışlayabilecek sıkı kalite kontrol eşiklerini (örneğin, R-squared > 0,3 veya posterior olasılık > 0,90) gerektirir.^[9] İstatistiksel titizlik de, normal dağılım göstermeyen fenotipler için kapsamlı dönüşümler yapma ve yaş, cinsiyet ve çeşitli sağlık koşulları gibi çok sayıda kovaryat için ayarlama yapma ihtiyacı dahil olmak üzere zorluklar sunar.^[10] Bu ayarlamalar karıştırıcı faktörleri en aza indirmek için çok önemli olsa da, karmaşıklık sonuçların yorumlanabilirliğini etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ilk keşif aşamaları, özellikle daha az sağlam sinyaller için, bildirilen etkilerin gerçek etkilerden daha büyük olduğu etki büyüklüğü enflasyonuna da duyarlı olabilir.^[8] Bu durum, çalışma tasarımı, güç veya çalışmalar arasında analiz edilen spesifik genetik varyantlardaki farklılıkların SNP düzeyinde replikasyon eksikliğine yol açabileceği replikasyondaki doğal zorluklarla birleştiğinde, bazı ilişkilendirmelerin yanlış pozitifler olabileceğini veya aynı gen içindeki farklı nedensel varyantlar için vekil sinyalleri temsil edebileceğini düşündürmektedir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı

Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasında önemli bir sınırlama, başlıca çalışma kohortlarının bileşiminden kaynaklanan bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir. Birçok araştırma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermekte, bazı durumlarda Avrupa dışı popülasyonları açıkça dışlamaktadır.^[11] Bu dar demografik odaklanma, keşfedilen genetik ilişkilendirmelerin daha çeşitli popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmekte, araştırmanın daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. Ek olarak, bazı çalışmalar belirli hastalıklar açısından zenginleştirilmiş kohortlar veya iç içe geçmiş vaka-kontrol tasarımları gibi özel işe alım stratejileri kullanır; bu da tamamen popülasyon tabanlı örneklere kıyasla kohort yanlılıkları oluşturabilir.^[12] Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de sınırlamalar oluşturmaktadır. Analiz metodolojilerindeki değişkenlik ve popülasyonlar arası demografik farklılıklar, ortalama fenotip düzeylerinde farklılıklara yol açabilir, bu da çalışmaya özgü kalite kontrol ve analitik kriterleri gerektirmektedir.^[12] Veri kalitesini sağlamak için, çalışmalar genellikle aç kalmamış, diyabetik olan veya belirli ilaçlar kullanan bireyleri çıkarmak gibi katı dışlama kriterleri uygular.^[10] Gürültüyü azaltmak için önemli olsa da, bu dışlamalar örneklem büyüklüğünü azaltabilir ve bulguların daha geniş popülasyona, özellikle komorbiditeleri olan veya tedavi gören bireylere genellenebilirliğini sınırlayabilir. Ayrıca, genetik etkiler cinsiyete özgü olabilir, ancak birçok analiz çoklu test yükünü yönetmek için cinsiyetler arasında birleştirilir, bu da önemli cinsiyet farklılaşmasına dayalı genetik etkileri gözden kaçırabilir.^[13]

Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Genetik ilişkiler izole bir şekilde var olmazlar ve birçok çalışmanın önemli bir sınırlaması, çevresel veya gen-çevre (GxE) etkileşimlerinin eksik hesaba katılmasıdır. Genetik varyantlar, diyet alımı gibi çeşitli çevresel faktörler tarafından etkileri modüle edilerek, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilirler.^[7] Ancak, bu karmaşık GxE etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmalar genellikle yapılmamakta, bu da bir özelliğin tam genetik mimarisine dair eksik bir anlayışa yol açmaktadır.^[7]Çalışmalar yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara içme durumu ve çeşitli hastalık durumları gibi bilinen karıştırıcı faktörleri düzeltmeye çalışsa da, çoğu özelliğin çok faktörlü yapısı, ölçülmemiş veya bilinmeyen çevresel etkilerin genetik etkileri hala maskeleyebileceği veya değiştirebileceği anlamına gelir.^[14] Genomik kapsama alanındaki ilerlemelere rağmen, mevcut genotipleme dizileri ve imputasyon panelleri, özellikle daha az yaygın veya nadir varyantlar olmak üzere, hala tüm genetik varyasyonu yakalayamayabilir, bu da genetik manzaranın eksik bir resmine yol açar.^[7] Bu kısmi kapsama, tanımlanan genetik varyantların gözlemlenen fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “kayıp kalıtsallık” fenomenine katkıda bulunur. Ayrıca, GWAS öncelikli olarak yaygın genetik belirteçler ile özellikler arasındaki istatistiksel ilişkileri tanımlar, ki bunlar genellikle nedensel varyantların kendisi değildir. Bir aday genin kapsamlı rolünü veya bir ilişkinin altında yatan kesin biyolojik mekanizmaları anlamak, genellikle başlangıçtaki GWAS’ın kapsamının ötesine geçen daha ileri düzeyde derinlemesine fonksiyonel çalışmalar gerektirir; bu da önemli bir kalan bilgi boşluğunu vurgulamaktadır.^[13]

Varyantlar

Çeşitli genlerdeki varyantlar, triptofan metabolizmasının düzenlenmesi ve dolayısıyla indolaktat üretimi üzerinde etkileri olan metabolik yollarda farklı roller üstlenirler. Kinürenin yolundakiTDO2 ve KYAT1 gibi anahtar enzimler, indolaktatın bir öncüsü olan triptofanın kaderini doğrudan etkiler. TDO2’deki rs200135226 varyantı özellikle önemlidir, çünkü TDO2(Triptofan 2,3-Dioksigenaz) triptofanı tüketen ve dolayısıyla indolaktata yol açan yollarla rekabet eden kinürenin yolunu başlatır. Benzer şekilde,KYAT1 (Kinürenin Aminotransferaz 1) genindeki rs199627869 , rs76253609 ve rs1029625062 gibi varyantlar, bu yolakta aşağı akış bir adımı etkileyerek triptofan metabolitlerinin dengesini etkiler.rs72994370 varyantına sahip WARS2-AS1geni, triptofan ile tRNA’yı yüklemekte rol oynayanWARS2’nin bir antisens RNA’sıdır; bu genin düzenlenmesi, indolaktat sentezi de dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollar için genel triptofan kullanılabilirliğini etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar, indolaktat ve ilgili bileşiklerin dolaşımdaki seviyelerini etkileyebilen metabolik süreçlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur.^{[4], [15]}

Diğer varyantlar, hücresel metabolizma ve transportun daha geniş yönlerini etkiler. rs9461218 ile ilişkili SLC17A1geni, besin alımı ve atık uzaklaştırma için temel olan organik anyonlar ve fosfatlar dahil olmak üzere çeşitli maddelerin hücre zarları boyunca taşınmasından sorumlu bir çözünen madde taşıyıcıları ailesine aittir. İndolaktat ile doğrudan bağlantısı dolaylı olsa da, verimli hücresel transport metabolik homeostazı sürdürmek için kritik öneme sahiptir.rs11647808 ile ilişkili GOT2geni, amino asit metabolizması ve hücresel enerji üretimi için esas olan malat-aspartat döngüsü için kritik bir enzim olan mitokondriyal aspartat aminotransferazı kodlar.GOT2aktivitesini etkileyen varyantlar, alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) gibi karaciğer fonksiyon belirteçleri ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiş olup, indoller dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin işlendiği anahtar bir yer olan karaciğer metabolizmasındaki merkezi rolünü vurgular.^{[12], [16]}

Geriye kalan varyantlar, kodlamayan RNA’lar ve yapısal proteinler dahil olmak üzere çeşitli fonksiyonlara sahip genlerde veya yakınlarında bulunur ve metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. GEMIN8P2 - RPL12P36 bölgesindeki rs11643460 , RNU6-1155P - RN7SL143P’deki rs66609725 ve LINC02499’daki rs113759232 varyantları, kodlamayan bölgelerde veya psödogenlerde yer almaktadır. İndolaktat ile ilgili kesin mekanizmaları tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa da, kodlamayan RNA’lar ve psödogenler, gen ekspresyonunda düzenleyici roller oynayarak metabolik yollarda yer alan proteinlerin üretimini etkileyebilir. Ek olarak,rs10819444 , rs34589897 ve rs71497415 varyantları TBC1D13 - ENDOG bölgesi ile ilişkilidir; TBC1D13 vezikül trafiğinde rol oynar ve ENDOG, apoptoz ve mitokondriyal fonksiyon için kritik olan bir mitokondriyal nükleazdır; bunların her ikisi de hücresel sağlık ve metabolik düzenleme için temeldir. Son olarak, yapısal bileşenlerdeki rolüyle bilinen bir gen olan ODF2 (Outer Dense Fiber Of Spermatozoa 2) içindeki rs118186951 varyantı, hücre fonksiyonu üzerinde metabolik süreçleri ince bir şekilde etkileyebilecek daha geniş, daha az doğrudan etkilere de sahip olabilir.^{[8], [14]}

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs199627869 rs76253609 rs1029625062	KYAT1, KYAT1	indolelactate measurement metabolite measurement
rs11643460	GEMIN8P2 - RPL12P36	indolelactate measurement imidazole lactate measurement
rs9461218	SLC17A1	guilt measurement etiocholanolone glucuronide measurement O-methylcatechol sulfate measurement 3-methyl catechol sulfate (1) measurement metabolite measurement
rs10819444 rs34589897 rs71497415	TBC1D13 - ENDOG	indolelactate measurement metabolite measurement phenylpyruvate measurement
rs66609725	RNU6-1155P - RN7SL143P	X-11334 measurement imidazole lactate measurement indolelactate measurement Phenyllactate (PLA) measurement
rs118186951	ODF2	indolelactate measurement
rs11647808	GOT2 - RNU6-1155P	indolelactate measurement 3-formylindole measurement
rs113759232	LINC02499	low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement tryptophan measurement 3-methyl catechol sulfate (1) measurement indolelactate measurement
rs200135226	TDO2	indolelactate measurement
rs72994370	WARS2-AS1	metabolite measurement indolelactate measurement

Metabolik Kavşaklar: Glikoz, Lipitler ve Ürat Homeostazisi

İnsan vücudu, enerji üretimi, hücresel yapı ve atık atılımı için kritik olan çeşitli metabolik süreçlerin hassas bir dengesini sürdürür. Örneğin, lipit metabolizması; yağların, kolesterolün ve lipoproteinlerin sentezini ve yıkımını içerir. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi anahtar enzimler, mevalonat yolu aracılığıyla kolesterol biyosentezinde merkezi bir rol oynar ve HMGCR’deki genetik varyantlar, alternatif eklemeyi etkileyerek bu süreci etkileyebilir.^[17] Benzer şekilde, APOC3 gibi apolipoproteinler, plazma lipoproteinlerinin yapısında ve metabolizmasında hayati bir rol oynar; null mutasyonlar olumlu lipit profillerine ve potansiyel kardiyoproteksiyona yol açar.^[18] ANGPTL3 ve ANGPTL4gibi diğer proteinler de lipit seviyelerini düzenleyerek trigliserit ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) konsantrasyonlarını etkiler ve lipit homeostazisini yöneten karmaşık ağı vurgular.^[8]Glikoz metabolizması da eşit derecede temel olup, hücreler için birincil enerji kaynağını sağlar.G6PC2 ve ABCB1gibi genler, dolaşımdaki glikoz seviyeleriyle ilişkilidir ve glikoz düzenlemesindeki rollerini vurgulamaktadır.^[4] PANK1tarafından kodlanan pantotenat kinaz enzimi, glikoz ve lipit yollarındakiler de dahil olmak üzere çok sayıda metabolik reaksiyon için hayati bir molekül olan koenzim A’nın sentezi için çok önemlidir; inhibisyonu hipoglisemiye yol açabilir.^[4] Ayrıca, melatonin reseptörü MTNR1B’nin insülin salınımını modüle ettiği, dolayısıyla glikoz kullanımını ve kan şekeri kontrolünü etkilediği bilinmektedir.^[4] Bu birbiriyle bağlantılı yollar, istikrarlı enerji tedarikini ve uygun besin kullanımını sağlar; bu yollardaki bozukluklar metabolik hastalıklara katkıda bulunur.

Metabolik Özelliklerin Genetik Mimarisi

Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini ve hastalığa yatkınlığını derinden etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipit konsantrasyonları, glikoz seviyeleri ve ürik asit dinamikleri gibi metabolik özelliklerle ilişkilendirilen sayısız tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.^[1] Örneğin, SLC2A9 geni içinde, aynı zamanda GLUT9olarak da bilinen spesifik SNP’ler, serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hem konsantrasyonunu hem de böbrek yoluyla atılımını etkilemektedir.^[1] GLUT9’daki yaygın bir nonsinonim varyant olan Val253Ile, proteinin yapısını ve işlevini değiştirebilir, böylece ürik asit homeostazını etkileyebilir.^[19] Tek genlerin ötesinde, genetik kümeler de rol oynar; örneğin, FADS1-FADS2 gen kümesindeki varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimiyle bağlantılıdır ve genetik faktörlerin lipit profillerini nasıl şekillendirdiğini göstermektedir.^[1] DNA varyasyonunun etkisi, IL6R, CCL4, IL18, LPA, GGT1, SHBG, CRP ve IL1RN gibi çeşitli proteinler için tanımlanmış protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) ile protein seviyelerine kadar uzanır.^[14] Bu genetik etkiler, protein transkripsiyonunu, kesim hızlarını veya salgılanmasını değiştirebilir; böylece genetik yatkınlıkların değişmiş protein işlevine ve metabolik sonuçlara dönüştüğü mekanizmalar sağlar.^[14]Bu tür genetik içgörüler, metabolik sağlık ve hastalık riskindeki bireysel farklılıkları anlamak için çok önemlidir.

Hücresel Taşıma ve Renal Fonksiyon

Özelleşmiş taşıyıcı proteinler, metabolitlerin hücresel zarlar boyunca taşınması için esastır ve dokuya özgü metabolizmada ve genel homeostazide kritik bir rol oynar. Glukoz taşıyıcı benzeri protein 9’u (GLUT9) kodlayan SLC2A9 geni, kolaylaştırılmış bir glukoz taşıyıcısı olarak işlev gören önemli bir örnektir.^[19] GLUT9, karaciğer gibi metabolik olarak aktif organlarda ve distal tübüller de dahil olmak üzere spesifik böbrek segmentlerinde yüksek oranda ifade edilir.^[2] Böbrekte, GLUT9renal ürik asit regülasyonu ve klirensi için kritiktir;GLUT9ΔN ek varyantı yalnızca böbrek ve plasentada bulunur ve dokuya özgü rollerini vurgular.^[19] GLUT9’un böbrekteki aktivitesi daha geniş metabolik sonuçlara sahip olabilir. Genellikle nispeten anaerobik bir durumda olan distal nefron segmentlerinde, GLUT9 tarafından sağlanan glukozun metabolizması, laktat ve diğer organik anyonların lokal konsantrasyonlarını değiştirebilir.^[2] Anyon seviyelerindeki bu değişiklikler, sırasıyla diğer organik moleküllerin taşınmasını etkileyebilir, böylece renal atılımı ve genel sıvı ve elektrolit dengesini etkiler.^[2] GLUT9’un kesin hücresel lokalizasyonu ve fonksiyonel özellikleri, alternatif eklenmesinin protein trafiğini nasıl etkilediği de dahil olmak üzere, metabolik dengeyi sürdürmedeki karmaşık rolünü vurgular; özellikle ürat ve potansiyel olarak laktat gibi diğer organik anyonlar için.^[19]

Sağlık ve Hastalıkta Sistemik Etkileri

Metabolik yollar ve taşıma mekanizmalarındaki bozulmalar, sistemik sağlık için geniş kapsamlı sonuçlara sahiptir ve bir dizi patofizyolojik duruma katkıda bulunur. HMGCR, APOC3 ve ANGPTL3/4gibi genlerdeki genetik varyantlardan sıklıkla etkilenen değişmiş lipid konsantrasyonları, artmış koroner arter hastalığı riskiyle doğrudan ilişkilidir (CAD).^[10] Benzer şekilde, G6PC2 veya MTNR1Bvaryantları ile görülen glikoz metabolizmasının düzensizliği, bireyleri tip 2 diyabet gibi durumlara yatkın hale getirebilir.^[4]Ürat homeostazı, metabolik sağlığın başka bir kritik yönüdür ve dengesizlikler önemli klinik belirtilere yol açar. Yüksek serum ürik asit seviyeleriyle karakterize hiperürisemi,SLC2A9 (GLUT9) varyantlarından etkilenir ve gut, böbrek taşları ve daha geniş metabolik sendrom gibi durumlarda güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[2] Örneğin, diyabetik sıçanlarda GLUT9’un yukarı regülasyonu, metabolik sendrom ile hiperürisemi arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[19]Ayrıca, aldolaz eksikliğinden kaynaklanan kalıtsal fruktozemi, hem hipoglisemi hem de hiperürisemi ile ilişkilidir; bu durum, karbonhidrat ve ürat metabolizması arasındaki karmaşık karşılıklı bağlantıları ve bunların çeşitli organ sistemleri üzerindeki sistemik etkilerini göstermektedir.^[19]

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[2] Li, S. et al. “The GLUT9gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.

[3] Doring, Angela, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-436.

[4] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.

[5] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[6] Chambers, John C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-718.

[7] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.

[8] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161–169.

[9] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953–1961.

[10] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.

[11] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 129–137.

[12] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.

[13] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.

[14] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[15] Saxena, R. et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, 2007.

[16] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.

[17] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[18] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, 2008.

[19] McArdle, P.F. et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008.