İndolasetoylkarnitin

Giriş

İndolasetoilkarnitin, vücuttaki yağ asitlerinin taşınması ve metabolizmasında rol oynayan kritik metabolitler olan açilkarnitin ailesinin bir üyesidir. Bu bileşikler, özellikle yağ asitlerinin enerjiye dönüştürüldüğü süreç olan beta-oksidasyon için mitokondriye girişini sağlayarak enerji üretiminde temel bir rol oynar.^[1]

Biyolojik Temel

Açilkarnitinlerin biyosentezi, açil gruplarının açil-Koenzim A (açil-CoA) moleküllerinden karnitine enzimatik transferini içerir. Bu süreç, karnitin açiltransferazlar tarafından kolaylaştırılır ve yağ asitlerinin mitokondriyal zarı geçmesini sağlar. Yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatan kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimlerdeki kusurlar, sırasıyla belirli kısa ve orta zincirli açilkarnitinlerin oranlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir.^[1]Özellikle indolasetoilkarnitin, karnitin ile indolasetik asidin bir konjugatıdır. İndolasetik asit, genellikle amino asit triptofanın metabolizmasından türeyen bir bileşiktir ve bağırsak mikrobiyotası triptofan katabolizmasına önemli ölçüde katkıda bulunur.

Klinik Önemi

Açilkarnitinler dahil olmak üzere metabolit profillerindeki varyasyonlar, bireyin fizyolojik durumu ve potansiyel hastalık riski göstergeleri olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), anahtar lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantları başarılı bir şekilde tanımlamıştır.^[1] Örneğin, belirli genetik polimorfizmler, açilkarnitinlerin değişen seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, metabolik yollar üzerindeki genetik bir etkiyi vurgulamaktadır.^[1] Açilkarnitin seviyelerindeki dengesizlikler, yağ asidi oksidasyon kusurları gibi altta yatan metabolik bozuklukların göstergesi olabilir; bu bozukluklar önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümüne odaklanan bir alan olan metabolomik kullanılarak yapılan araştırma çabaları, insan vücudunun fizyolojik durumunun işlevsel bir çıktısını sağlar ve bu genetik-metabolik bağlantıların ortaya çıkarılmasında etkili rol oynar.^[1]

Sosyal Önem

İndolasetoylkarnitin ve diğer metabolitlerin anlaşılması, hassas tıp ve halk sağlığı girişimlerini ilerleterek önemli sosyal öneme sahiptir. Metabolit seviyelerini etkileyen genetik yatkınlıkları belirleyerek araştırmacılar, yağ asidi metabolizması, obezite ve kardiyovasküler rahatsızlıklarla ilgili olanlar da dahil olmak üzere metabolik hastalıklar için daha iyi tanı araçları, risk tahmin modelleri ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirebilirler.^[2] Bu bilgi, bir bireyin kendine özgü genetik ve metabolik profilini dikkate alan erken teşhis ve kişiye özel tedavilere olanak tanıyarak, sağlık hizmetlerine daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma katkı sağlamaktadır. Ayrıca, indolasetoylkarnitin gibi metabolitleri etkileyen genetik ve çevresel faktörleri araştırmak, insan sağlığı ve hastalığının temelini oluşturan karmaşık etkileşimlere ışık tutabilir.

Metodolojik Heterojenite ve İstatistiksel Güç

İndoleasetoilkarnitin seviyeleri gibi kantitatif özellikleri inceleyen çalışmalar, farklı kohortlarda kullanılan çeşitli çalışma tasarımları ve genotipleme metodolojilerinden kaynaklanan zorluklarla sıkça karşılaşmaktadır. Farklı platformların ve imputasyon stratejilerinin kullanılması, impute edilmiş ve deneysel olarak türetilmiş genotipler karşılaştırılırken farklı belirteç setleri ve imputasyon yöntemlerinin değişen hata oranlarına yol açtığı çalışmalarda görüldüğü gibi, değişkenlik ve potansiyel yanlışlıklara neden olabilir.^[3] Meta-analizler istatistiksel gücü artırmak için kullanılsa da, katkıda bulunan çalışmalar arasında genotip kalite kontrolü ve imputasyondaki tutarsızlıklar (örn., yüksek kaliteli imputasyon eksikliği veya belirli HapMap fazlarının kullanımı) sonuçların bütünlüğünü ve karşılaştırılabilirliğini tehlikeye atabilir.^[2] Ayrıca, keşif ve replikasyon kohortları arasındaki farklı örneklem büyüklükleri, gerçek ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini etkileyebilir ve genel gücü azaltabilir; özellikle daha küçük etki boyutlarına sahip varyantlar için, bu da genetik lokusların sağlam bir şekilde tanımlanmasını zorlaştırır.

Genomik kontrol yöntemleri kullanılarak potansiyel istatistiksel enflasyonu kontrol etme çabalarına rağmen, bazı kohortlarda, özellikle aile temelli çalışmalarda, bu tür enflasyonun (örn., 1’in biraz üzerindeki lambda değerleri) varlığı, kalıntı karıştırıcı faktörlerin veya popülasyon yapısının hala p-değerlerinin geçerliliğini etkileyebileceğini göstermektedir.^[4] Bu tür sorunlar, tüm istatistiksel olarak anlamlı bulguların gerçek biyolojik ilişkileri temsil etmeyebileceği için, ilişkilendirme sinyallerinin dikkatli yorumlanmasını gerektirmektedir. Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki (GWAS) temel zorluk, çok sayıda gözlemlenen sinyal arasından gerçek pozitif genetik ilişkilendirmeleri önceliklendirmektir ve herhangi bir bulgunun nihai doğrulanması, sağlamlığı sağlamak için bağımsız kohortlarda tutarlı replikasyon gerektirmektedir.^[5] Bazı durumlarda replikasyonun olmaması, farklı atalara ait popülasyonlar arasındaki bağlantı dengesizliği paternlerindeki farklılıklara bağlanabilir, bu da bulguların genelleştirilmesini daha da karmaşık hale getirir.

Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı

İndolasetoilkarnitin düzeyleri üzerindeki genetik etkilerin anlaşılmasındaki önemli bir kısıtlama, başta incelenen kohortların soy bileşimi nedeniyle bulguların genellenebilirliğinde yatmaktadır. Birçok büyük ölçekli GWAS çalışması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır, replikasyon denemeleri bazen çok etnikli örneklere kadar genişletilmiştir.^[6] Bu durum anlayışı geliştirmiş olsa da, tanımlanan genetik varyantların ve etki büyüklüklerinin genetik mimarinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[2] Sonuç olarak, bir popülasyonda gözlemlenen genetik bir ilişki başka bir popülasyonda tekrarlanamayabilir, bu da gelecekteki çalışmalarda daha geniş popülasyon temsilinin gerekliliğini vurgulamaktadır.

Fenotip ölçümü ve tanımı da sonuçların tutarlılığı ve yorumlanması açısından önemli zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Akilsilkarinitinleri ölçmek için kullanılan elektropüskürtmeli iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisi gibi gelişmiş hedefe yönelik kantitatif metabolomik platformlar olmasına rağmen, farklı araştırma merkezlerindeki deney metodolojilerindeki farklılıklar sistematik sapmalara yol açabilir.^[1] Ayrıca, fenotipin belirli yönlerinin ele alınmasındaki tutarsızlıklar, örneğin aykırı değerlerin dışlanması, yaşın karesi gibi kovaryantlar için ayarlama yapılması veya karıştırıcı faktörler (örn. lipid düşürücü tedaviler) hakkındaki bilgilerin mevcudiyeti, bildirilen etki tahminlerinde heterojeniteye yol açabilir ve meta-analizlerin geçerliliğini etkileyebilir.^[6] p-değerlerinin farklı kovaryantlara ve dışlama kriterlerine duyarlılığı, standartlaştırılmış fenotipleme protokollerinin önemini daha da vurgulamaktadır.^[7]

Çevresel Karıştırıcı Etkenler ve Kalan Genetik Karmaşıklık

İndolasetoilkarnitin seviyeleri için tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, çalışmalar arasında kapsamlı bir şekilde yakalanması ve ayarlanması genellikle zor olan çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri tarafından karıştırıcı etkenlere karşı hassastır. Yaş, cinsiyet, sigara durumu ve alkol alımı gibi yaygın karıştırıcı etkenler sıklıkla hesaba katılsa da, bu ayarlamaların eksiksizliği ve tutarlılığı kohortlar arasında farklılık gösterebilir.^[7]Beslenme, fiziksel aktivite ve spesifik ilaç kullanımı (örneğin, lipit düşürücü tedaviler veya steroidler) gibi faktörlerin metabolit seviyelerini önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir ve tutarsız değerlendirmeleri veya ayarlamaları, gerçek genetik etkileri gölgeleyebilir veya sahte ilişkilendirmelere yol açabilir.^[7] Bu tür ölçülmemiş veya artakalan karıştırıcı etkenler, karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden doğrudan genetik katkıları ayırmayı zorlaştırmaktadır.

Sağlam istatistiksel yaklaşımlarla bile, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, tanımlanmış yaygın genetik varyantlarla genellikle açıklanamaz kalmaktadır; bu durum “eksik kalıtılabilirlik” olarak bilinen bir olgudur. Bu durum, indolasetoilkarnitin seviyeleri üzerindeki birçok genetik etkinin, yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) odaklanan mevcut GWAS tasarımları tarafından tam olarak yakalanamayan nadir varyantlardan, gen-gen etkileşimlerinden veya epigenetik faktörlerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.^[6] Mevcut bulgular, indolasetoilkarnitinin genetik yapısını anlamaya yönelik bir adımı temsil etmektedir; ancak bunlar, bu ilişkilendirmelerin altında yatan tam genetik mimariyi ve biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için tüm genom dizilemesi, ince haritalama ve fonksiyonel analizleri içeren çalışmalar da dahil olmak üzere daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.

Varyantlar

Karmaşık bir metabolit olan indoleasetoilkarnitinin düzenlenmesi; yağ asidi sentezi ve yıkımından mitokondriyal fonksiyona ve çözünen madde taşınmasına kadar çeşitli metabolik yollarda rol oynayan birden fazla genetik loküsü içerir. ACSM2A, ACSM5, THEM4, SLC16A9 ve LYRM1gibi genlerdeki varyantlar, karnitin metabolizmasının ve açil-KoA havuzlarının karmaşık dengesini etkileyerek indoleasetoilkarnitinin seviyelerini ve işlevlerini potansiyel olarak etkileyebilir. Bir açilkarnitin olan indoleasetoilkarnitin, indolasetik asidin karnitin ile konjugasyonu yoluyla oluşur ve seviyeleri, özellikle mitokondriyal yollar içinde olmak üzere, hem bağırsak mikrobiyal aktivitesini hem de konakçı metabolik işlenmesini yansıtabilir.

ACSM2A ve ACSM5 dahil olmak üzere açil-KoA sentetaz orta zincirli ailesi, orta zincirli yağ asitlerini açil-KoA esterlerine dönüştürerek aktive etmede kritik bir rol oynar; bu da beta-oksidasyon veya konjugasyon gibi sonraki metabolik işlemlerinin bir ön koşuludur. ACSM2A’daki rs9924150 , rs6497490 ve rs10163426 gibi varyantlar ve ACSM5’teki rs12924989 gibi varyantlar, bu sentetazların enzimatik verimliliğini veya substrat özgüllüğünü değiştirebilir. Bu tür değişiklikler, çeşitli açil-KoA’ların veya serbest karnitinin kullanılabilirliğinde kaymalara yol açabilir ve bu da indoleasetoilkarnitin dahil diğer açilkarnitinlerin oluşumunu veya yıkımını dolaylı olarak etkileyebilir. Açilkarnitin profillerindeki dalgalanmalar, metabolik sağlığın göstergeleri olarak kabul edilir ve yağ asidi metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.^[1] Bu genler, insan serumundaki metabolit düzenlemesinin daha geniş manzarasına katkıda bulunur.^[1] ACSM2A ve ACSM2B arasında yer alan bir intergenik varyant olan rs369344065 , bu komşu açil-KoA sentetaz genlerinden birinin veya her ikisinin ekspresyonunu etkileyebilir. Intergenik bölgeler sıklıkla, gen transkripsiyonunu modüle eden artırıcılar veya promotorlar gibi düzenleyici elementler içerir. ACSM2A veya ACSM2B’nin değişmiş ekspresyonu, hücrelerdeki yağ asidi aktivasyonu ve karnitin konjugasyonu için genel kapasiteyi değiştirebilir, bu da mevcut açil-KoA’lar ve karnitin havuzunu etkiler. Bu da sırasıyla, bir açilkarnitin olarak yağ asidi taşınması ve oksidasyonunu içeren daha geniş metabolik ağın bir parçası olan indoleasetoilkarnitinin oluşumunda veya döngüsünde değişikliklere yol açabilir.^[1] Bu tür düzenleyici varyantların indoleasetoilkarnitin gibi spesifik açilkarnitin türleri üzerindeki kesin etkisi, metabolik genetiğin karmaşıklığını vurgulamaktadır.

Indoleasetoilkarnitin metabolizmasında rol oynayan diğer genler arasında THEM4 ve SLC16A9 bulunmaktadır. THEM4 (Tiyoesteraz süperailesi üyesi 4), açil-KoA esterlerini hidrolize ederek serbest yağ asitlerini ve KoASH’ı serbest bırakan bir mitokondriyal tiyoesterazı kodlar. THEM4’teki rs28415528 gibi bir varyant, enzimatik aktivitesini etkileyebilir, böylece açil-KoA havuzlarının dengesini değiştirerek karnitin açilasyonu için substratların veya genel mitokondriyal metabolik akının kullanılabilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.SLC16A9 (Çözünen Madde Taşıyıcı Ailesi 16 Üyesi 9), çeşitli organik asitlerin hücre zarları boyunca taşınmasına aracılık eden bir monokarboksilat taşıyıcısı olarak işlev görür. SLC16A9’daki rs1171617 varyantı, taşıma verimliliğini veya substrat özgüllüğünü etkileyebilir; bu da indoleasetoilkarnitin metabolizmasının öncülleri veya yan ürünleri olan metabolik ara ürünlerin hücresel konsantrasyonlarını dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] Bu tür taşıyıcılar, hücresel metabolik homeostazı sürdürmek için çok önemlidir.^[1] Son olarak, LYRM1 (LYR Motifi İçeren 1), mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin montajı ve işlevinde yer alır. Mitokondriler, enerji üretimi ile yağ asitleri ve açilkarnitinlerin metabolizması için merkezi bir rol oynar. LYRM1’deki rs111794350 gibi bir varyant, mitokondriyal verimliliği veya bütünlüğü bozabilir ve bu da indoleasetoilkarnitin gibi değişmiş açilkarnitin profillerini içerebilecek bir dizi metabolik sonuca yol açabilir. Verimli mitokondriyal fonksiyon, yağ asitlerinin beta-oksidasyonu ve karnitinin doğru döngüsü için esastır ve vücuttaki açilkarnitinlerin kararlı durum seviyelerini doğrudan etkiler.^[1] Bu nedenle, mitokondriyal süreçleri etkileyen genlerdeki genetik varyasyonlar, genel metabolik sağlık ve spesifik metabolit seviyeleri üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs9924150 rs6497490 rs10163426	ACSM2A	serum metabolite level X-11478 measurement X-18921 measurement X-21319 measurement indoleacetylglutamine measurement
rs12924989	ACSM5	indoleacetoylcarnitine measurement
rs369344065	ACSM2A - ACSM2B	indoleacetoylcarnitine measurement
rs28415528	THEM4	serum metabolite level X-18921 measurement 3-hydroxyoctanoate measurement cis-4-decenoate (10:1n6) measurement 3-hydroxydecanoate measurement
rs1171617	SLC16A9	carnitine measurement urate measurement gout testosterone measurement X-11261 measurement
rs111794350	LYRM1	indoleacetoylcarnitine measurement

Kimyasal Kimlik ve Fizyolojik Rol

İndolasetoilkarnitin, yağ asitlerinin karnitin ile esterleşmesi yoluyla oluşan bir grup metabolik bileşik olan açilkarnitin ailesinin bir üyesi olarak tanımlanır. Bu kimyasal yapı, açilkarnitinlerin başlıca yağ asitleri için taşıyıcı olarak görev yapması ve onların mitokondriyal membrandan taşınmasını kolaylaştırması nedeniyle biyolojik işlevi açısından kritiktir. Mitokondri içinde, bu yağ asitleri, hücresel enerji üretimi için anahtar bir süreç olan beta-oksidasyona uğrarlar.^[1] Bu nedenle, biyolojik sistemlerdeki çeşitli açilkarnitinlerin varlığı ve seviyeleri, yağ asidi metabolizmasının etkinliğinin ve dengesinin doğrudan göstergesidir.

Metabolik Sınıflandırma ve Genetik İlişkiler

Açilkarnitinler, taşıdıkları yağ asidinin zincir uzunluğuna göre kısa zincirli, orta zincirli ve uzun zincirli açilkarnitinler gibi kategorilere ayrılırlar.^[1] Bu sınıflandırma, farklı zincir uzunluklarının belirli enzimler tarafından işlenmesi nedeniyle metabolik olarak önemlidir. Örneğin, SCAD (kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz) genindeki rs2014355 gibi genetik varyasyonlar, kısa zincirli açilkarnitin oranları (örn. C3 ve C4) ile güçlü ilişkiler göstermiştir; MCAD (orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz) genindeki rs11161510 gibi varyantlar ise orta zincirli açilkarnitin seviyeleriyle bağlantılıdır.^[1] Bu genetik-metabolit ilişkileri, farklı açilkarnitin profillerini sürdürmede belirli enzimlerin rolünün altını çizmekte olup, altta yatan metabolik sağlığı veya yatkınlıkları yansıtabilir.

Ölçüm ve Biyobelirteç Yararlılığı

Açilkarnitinlerin operasyonel tanımı ve ölçümü, indoleasetoilkarnitin gibi spesifik bileşikleri de dahil olmak üzere, öncelikli olarak hedefli kantitatif metabolomik gibi gelişmiş analitik teknikler aracılığıyla belirlenir. Elektrosprey iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi (ESI-MS/MS), 29 farklı açilkarnitinden oluşan bir panel de dahil olmak üzere, geniş bir endojen metabolit dizisinin açlık serum konsantrasyonlarını belirlemek için kullanılan standart bir platformdur.^[1] Bu denli hassas ölçüm, açilkarnitin konsantrasyonlarının ve oranlarının değerli biyobelirteçler olarak kullanılmasına olanak tanır. Kavramsal çerçeve, bir enzimatik substrat ve ürünü temsil eden iki metabolitin oranının, bunların birbirine dönüşümünden sorumlu olan enzimin aktivitesini yaklaşık olarak tahmin edebileceğini kabul eder;^[1] böylece metabolik yolak işlevselliği ve potansiyel tanısal yararlılık hakkında içgörü sağlar.

Biyolojik Arka Plan

(Verilen bağlamda indolasetoilkarnitin ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.)

Açilkarinitin Türlerinin Metabolik Yolları

İndoleasetoilkarnitin gibi türleri de içeren çeşitli zincir uzunluklarını ve yapılarını kapsayan açilkarinitinler, başlıca yağ asitlerinin taşınmasını ve kullanımını kolaylaştırarak lipid metabolizmasında merkezi bir role sahiptir. Bu moleküller, yağ asitlerinin mitokondrilere taşınmasını sağlayan, burada hücresel işlevler için enerji üretmek üzere beta-oksidasyona uğradıkları temel aracılardır.^[1] Kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi temel enzimler, işledikleri yağ asitlerinin zincir uzunluklarına özel tercihler göstererek bu katabolik süreci başlatır.^[1] Yağ asitlerinin serbest karnitine bağlanması yoluyla açilkarinitinlerin oluşumu, enerji üretimine yönelik lipidlerin metabolik akışını kontrol etmede kritik bir adımı temsil eder.

Açilkarnitin Metabolizmasındaki Genetik ve Düzenleyici Mekanizmalar

Açilkarnitinlerin karmaşık metabolizması, yağ asidi oksidasyonunda yer alan enzimlerin işlevini düzenleyen genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. SCAD geni içindeki rs2014355 ve MCAD genindeki rs11161510 gibi intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi spesifik genetik varyantlar, insan serumunda sırasıyla kısa zincirli açilkarnitinlerin (C3 ve C4) ve orta zincirli açilkarnitinlerin oranlarındaki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[1] Bu ilişkilendirmeler, genetik polimorfizmlerin enzim verimliliğini veya ekspresyonunu etkileyebildiği ve böylece yağ asitlerinin işlenme hızlarını modüle ettiği bir düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır. Bu intronik SNP’lerin düzenleyici etkilerini gösterdiği kesin moleküler mekanizmalar açıkça detaylandırılmamış olsa da, metabolit profilleriyle güçlü ilişkileri, metabolik düzenlemede ve genel akı kontrolündeki önemlerini vurgulamaktadır.^[1]

Lipit Yollarının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu

Açilkarnitin metabolizması izole bir süreç değil, aksine kapsamlı çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri ile karakterize edilen, lipit yollarının karmaşık, birbiriyle bağlantılı bir sisteminin ayrılmaz bir parçasıdır. Bir açilkarnitin olarak, indolasetoilkarnitin bu metabolik ağda yer alır ve sitoplazmadaki yağ asitlerinin mevcudiyetini mitokondrideki oksidatif tüketimleriyle ilişkilendirir.^[1] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, değişen enerji taleplerine koordineli bir hücresel yanıt sağlayarak, lipit depolaması ve kullanımında dinamik ayarlamalara olanak tanır. Gözlemlenen genetik etkiler, örneğin SCAD ve MCAD varyantları ile spesifik açilkarnitin oranları arasındaki ilişkilendirmeler, genetik yatkınlıkların dolaşımdaki metabolitlerde ölçülebilir değişikliklere dönüştüğü hiyerarşik bir düzenleyici kontrolü göstermektedir; bu da entegre metabolik sistemin ortaya çıkan özelliklerini temsil eder.^[1]

Açilkarnitin Metabolizmasında Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar

Açilkarnitin metabolik yollarındaki düzensizlik, özellikle kalıtsal metabolik bozukluklar ve lipit homeostazını etkileyen durumlar açısından önemli hastalık bağlantısı taşır.SCAD ve MCAD gibi enzimlerin aktivitesindeki bozukluklar, genellikle genetik varyantlarla ilişkili olup, metabolik disfonksiyon için biyobelirteç olarak işlev gören anormal açilkarnitin profillerine yol açabilir.^[1] Sağlanan çalışmalar metabolit seviyeleriyle genetik ilişkileri tanımlamaya odaklanırken, daha geniş çıkarımlar, bu tür yol düzensizliklerinin çeşitli patofizyolojik durumlara katkıda bulunabileceğidir. Bu spesifik metabolik imzaların ve temel genetik nedenlerinin daha derinlemesine anlaşılması, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesini kolaylaştırabilir ve metabolik hastalıkların etkisini hafifletmek için stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.^[1]

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[2] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[4] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.

[5] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[6] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.

[7] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.