İmmünoglobulin Alfa Fc Reseptörü

Giriş

İmmünoglobulin Alfa Fc Reseptörü (FcαR),_FCAR_ veya CD89 olarak da bilinen, immünoglobulin A (IgA) antikorlarının Fc (kristalize edilebilir fragment) bölgesine özgül olarak bağlanan bir hücre yüzeyi reseptörüdür. IgA, solunum, gastrointestinal ve ürogenital yolları döşeyenler gibi mukozal salgılarda başlıca bulunan ve mukozal immünitede hayati bir rol oynayan kritik bir antikordur. _FCAR_, monositler, makrofajlar, nötrofiller ve eozinofiller dahil olmak üzere çeşitli immün hücreler üzerinde eksprese edilir. IgA-antijen komplekslerine bağlandığında, _FCAR_ fagositoz, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve inflamatuar medyatörlerin salınımını içerebilen çeşitli hücresel yanıtları aracılık eder. Bu eylemler, hem patojenlere karşı koruyucu immüniteye hem de inflamatuar süreçlerin modülasyonuna önemli ölçüde katkıda bulunur.

Biyolojik Temel

Sunulan araştırma, _FCAR_’ın biyolojik temelini spesifik olarak detaylandırmasa da, İmmünoglobulin E için yüksek afiniteli Fc reseptörü (_FCER1A_) üzerine yapılan çalışmalar aracılığıyla Fc reseptörlerinin daha geniş ailesine içgörüler sunmaktadır. _FCER1A_’nın IgE için yüksek afiniteli Fc reseptör fragmanını kodladığı bilinmektedir. Araştırmalar, _FCER1A_ ile _MCP1_(Monocyte Chemoattractant Protein-1) konsantrasyonları arasında biyolojik olarak makul bir ilişki olduğunu göstermektedir. Sıçan mast hücreleri ile yapılan in vitro deneyler, agrege_FCER1A_ (FcεRI)‘nin _MCP1_’in gen transkripsiyonunu ve salgılanmasını artırdığını göstermiştir. Benzer şekilde, fare mast hücrelerinde, FcεRI’nin az miktarda IgE/antijen tarafından işgal edilmesi, _MCP1_ mRNA’sında önemli bir artışa yol açmıştır. İnsan mast hücrelerinde, anti-IgE antikoru veya IgE’ye maruz kalma, aynı zamanda _MCP1_’in salınımıyla sonuçlanır.^[1] Bu bulgular, Fc reseptörlerinin genel olarak, inflamasyon bölgelerine bağışıklık hücrelerini çekmek için gerekli olan kemokinlerin üretimini etkileyen sinyal yollarını başlatabileceğini vurgulamaktadır.

Klinik Önemi

Fc reseptörlerinin, _FCER1A_ ile örneklendirildiği gibi, aktiviteleri özellikle enflamatuar ve alerjik durumlarda doğrudan klinik öneme sahiptir. Örneğin, insanlarda, hem IgE hem de _MCP1_’in artmış konsantrasyonları mesleki astımda gözlenmektedir.^[1] Bu durum, _FCER1A_ gibi Fc reseptörlerinin genetik varyasyonlarının veya değişmiş fonksiyonlarının bu tür durumların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Bu reseptörlerin immün yanıtları nasıl modüle ettiğini anlamak, düzensiz IgA veya IgE yanıtlarını içeren hastalıklar için potansiyel terapötik hedefleri belirlemek açısından çok önemlidir.

Sosyal Önem

Fc reseptörlerinin, Immunoglobulin Alpha Fc Receptor veFCER1A dahil olmak üzere incelenmesi, bağışıklık sistemini yöneten karmaşık mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı derinleştirmesi nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Bu reseptörlerin genetik ve işlevsel yönlerinin aydınlatılması, çeşitli enfeksiyonlara, alerjilere ve otoimmün bozukluklara karşı bireysel yatkınlığın çözümlenmesine yardımcı olur. Bu bilgi, halk sağlığı stratejilerine yön verebilir, tanı araçlarını geliştirebilir ve hedefe yönelik immünoterapilerin geliştirilmesine rehberlik ederek, geniş bir yelpazedeki immün aracılı hastalıklar için geliştirilmiş önleme ve tedavi sonuçlarına nihayetinde katkıda bulunabilir.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Sınırlamalar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), çoklu testler için Bonferroni düzeltmeleri gibi sıkı istatistiksel eşikler kullanır; bu eşikler yanlış pozitifleri azaltmada etkili olsa da, aşırı muhafazakar olabilir ve gerçek, ancak daha küçük etki büyüklüklerine sahip ilişkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.^[2] Eski HapMap yapımlarına (örn., yapı 35, dbSNP yapı 125) veya belirli referans panellerine (örn., HapMap sürüm 22 CEU fazlanmış genotipler) dayalı imputasyona güvenilmesi, özellikle nadir varyantlar için veya referans verileriyle iyi temsil edilmeyen popülasyonlarda belirsizlik yaratabilir ve daha düşük imputasyon kalitesine sahip SNP’ler (RSQR < 0.3) sıklıkla dışlanır, potansiyel olarak gerçek sinyalleri feda edebilir.^[3] Ayrıca, trans etkileri veya toplamsal olmayan etkiler veya gen-gen etkileşimleri gibi daha karmaşık genetik mimarileri tespit etme gücü sıklıkla sınırlıdır, çünkü çalışmalar öncelikli olarak toplamsal modellere odaklanmaktadır ve bu karmaşık ilişkileri araştırmada yetersiz güce sahip olabilir.^[2] Meta-analizler içindeki farklı kohortlar arasında genotipleme ve analiz için çalışmaya özgü kalite kontrol kriterlerindeki farklılıklar, uzlaştırması zor olabilecek tutarsızlıklar ve potansiyel yanlılıklar ortaya çıkarabilir.^[3] Başlangıç taramalarında ayarlanmamış p-değerlerini raporlama uygulaması, Bonferroni eşikleri daha sonra uygulansa bile, anlamlılığı abartmaktan kaçınmak için dikkatli yorumlamayı gerektirir.^[4] Ek olarak, etki büyüklüklerinin tahmini, özellikle yalnızca 2. aşama replikasyon örneklerinden veya tekrarlanan gözlemlerin ortalamalarından türetildiğinde, şişmeye maruz kalabilir (sıklıkla “kazananın laneti” olarak adlandırılır), potansiyel olarak daha geniş popülasyonda ilişkinin gerçek büyüklüğünü abartarak.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Kısıtlamaları

Birçok GWAS için önemli bir sınırlama, baskın olarak beyaz Avrupa kökenli kohortlara odaklanılmasıdır; bu durum bulguların diğer farklı popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlar ve kökene özgü genetik etkilerin keşfini engelleyebilir.^[2]Cinsiyete özgü analizlerin yokluğu – genellikle çoklu test sorununu şiddetlendirmekten kaçınmak amacıyla – erkekler ve kadınlar arasında benzersiz veya önemli ölçüde farklı olan genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemeyebileceği, böylece hastalık yatkınlığı veya özellik ekspresyonundaki önemli biyolojik farklılıkların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.^[6] Fenotipik değerlendirmelerin doğruluğu ve biyolojik önemi kritiktir. Örneğin, gen ekspresyon seviyelerini protein seviyeleriyle eşitlemek için uyarılmamış kültürlenmiş lenfositlerin kullanılması, özellikle uyarım üzerine önemli ölçüde yükselen inflamatuar sitokinler gibi dinamik özellikler için en uygun doku veya fizyolojik bağlamı temsil etmeyebilir.^[2]Ayrıca, ölçüm teknikleri de bir sınırlama kaynağı olabilir; amino asit değiştiren SNP’ler (nsSNP’ler) testlerde antikor bağlanma afinitesini değiştirerek, gerçek biyolojik varyasyon yerine ölçülen protein seviyelerinde artefaktik farklılıklara yol açabilir; bu olasılık genellikle kesin olarak dışlamak için kapsamlı yeniden dizileme gerektirir.^[2] Normal dağılım göstermeyen özelliklerin istatistiksel olarak ele alınması, örneğin bunları klinik kesme noktalarında dikotomize etmek gibi, bilgi kaybına ve potansiyel olarak istatistiksel gücün azalmasına da yol açabilir.^[2]

Açıklanamayan Varyans ve Biyolojik Yorumlama

GWAS’lar çok sayıda genetik lokus tanımlamış olsa da, karmaşık özellikler için toplam kalıtılabilirliğin genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklarlar ve büyük bir “kayıp kalıtılabilirlik” kısmını açıklanamamış bırakırlar. Bu boşluk, nadir varyantlar, yapısal varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok genetik etkinin, mevcut metodolojilerle henüz keşfedilmemiş veya yeterince karakterize edilmemiş olduğunu düşündürmektedir.^[6] Çevresel faktörler ve karmaşık gen-çevre etkileşimleri de, mevcut çalışmalarda genellikle kapsamlı bir şekilde yakalanamayan veya modellenemeyen önemli karıştırıcı faktörlerdir ve fenotipik varyasyonun tam olarak anlaşılmasını sınırlamaktadır.^[4] İstatistiksel ilişkilere rağmen, tanımlanan birçok lokusun altında yatan biyolojik mekanizmalar bilinmemektedir; bu da ilişkili varyantların fonksiyonel sonuçlarını aydınlatmak için daha fazla çalışma yapılmasını gerektirmektedir.^[2] GWAS’lar, tasarımları gereği, genellikle mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesini (örn. HapMap’tan) kullanır; bu da kapsamlı genomik kapsama sahip olmayabilecekleri ve dolayısıyla genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayan kritik genleri veya nedensel varyantları gözden kaçırabilecekleri anlamına gelir.^[6] GWAS bulgularının nihai doğrulanması, biyolojik ilgilerini doğrulamak ve istatistiksel ilişkileri mekanistik içgörülere dönüştürmek için farklı kohortlarda bağımsız replikasyon ve kapsamlı fonksiyonel çalışmalar gerektirir; bu süreç önemli ve devam eden bir zorluk teşkil etmektedir.^[1]

Varyantlar

Bu bölüm, immün tanımayı etkileyen genetik varyantları, özellikle doğal öldürücü (NK) hücre reseptörleri ve immünoglobulin alfa Fc reseptörüne odaklanarak incelemektedir. NCR1 geni, NK hücrelerinde bulunan önemli bir aktive edici reseptör olan Doğal Sitotoksisite Reseptörü 1’i kodlar ve virüs bulaşmış hücreleri ile tümör hücrelerini tanıma ve yok etmede kritik bir rol oynar. rs9789251 gibi varyasyonlar bu reseptörün ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, böylece bir bireyin doğuştan gelen immün yanıtını değiştirebilir. Benzer şekilde, KIR3DL3 ve KIR3DL2 tarafından kodlananlar gibi Katil Hücre İmmünoglobulin Benzeri Reseptörler (KIR’lar), NK hücre regülasyonu için hayati öneme sahiptir ve MHC sınıf I molekülleri ile etkileşime girerek sağlıklı hücreleri anormal olanlardan ayırır. KIR3DL3’teki rs17207376 varyantı ve KIR3DL2’deki rs191856811 varyantı, bu karmaşık tanıma süreçlerini etkileyerek otoimmün hastalıklara veya enfeksiyonlara yatkınlığı potansiyel olarak değiştirebilir.^[1] Özellikle FCAR geni önemlidir; bu gen, immünoglobulin A (IgA) antikorlarının Fc bölgesine bağlanmaktan sorumlu olan Fc alfa reseptörünü (FcαRI veya CD89) kodlar. Bu etkileşim, özellikle mukozal yüzeylerde, fagositoz ve antijen sunumu dahil olmak üzere IgA aracılı immün yanıtların merkezindedir. FCAR içindeki rs56216868 ve rs4806601 gibi varyantlar, bu reseptörün afinitesini veya ekspresyonunu modüle edebilir, böylece IgA güdümlü immünitenin etkinliğini etkileyebilir ve inflamatuar yanıtlardaki varyasyonlara katkıda bulunabilir.^[2] Diğer varyantlar, immün sistem fonksiyonunun temelini oluşturan gen regülasyonu ve protein homeostazının temel süreçlerinde yer alan genlerle ilişkilidir. RUNX3, T hücrelerinin ve doğal öldürücü hücrelerin gelişimi ve fonksiyonu için kritik bir transkripsiyon faktörüdür; bir tümör baskılayıcı ve hücre farklılaşmasının düzenleyicisi olarak görev yapar. RUNX3 ve MIR4425 yakınında bulunan rs188468174 varyantı, RUNX3’ün ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, böylece immün hücre gelişimini etkileyebilir ve potansiyel olarak immün sürveyans mekanizmalarını değiştirebilir. MIR4425’in kendisi, mRNA moleküllerini susturarak veya translasyonu inhibe ederek gen ekspresyonunu düzenleyen küçük, kodlamayan bir RNA molekülü olan bir mikroRNA’dır; bu da rs188468174 ’nın daha geniş gen düzenleyici ağları da etkileyebileceğini düşündürmektedir. SH2B3geni, özellikle hematopoetik hücrelerde sitokin sinyalizasyonunda yer alan bir adaptör proteini kodlar ve çeşitli otoimmün durumlar ile kardiyovasküler özelliklerle ilişkilidir.SH2B3 ve ATXN2 içinde veya yakınında bulunan rs3184504 varyantı, immün hücre aktivasyonu ve proliferasyonu için kritik olan sinyal yollarını modüle edebilir, potansiyel olarak genel immün yanıtı ve inflamatuar bozukluklara yatkınlığı etkileyebilir.^[7] ATXN2, RNA metabolizması ve protein sentezinde rol oynar ve SH2B3’e yakınlığı, rs3184504 ’in hücresel süreçler üzerinde pleiotropik etkilere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Dahası, PSMD3 (Proteazom 26S Alt Birimi, Non-ATPaz 3), ubikitinlenmiş proteinleri parçalamaktan sorumlu bir multi-protein kompleksi olan proteazomun bir bileşenidir; bu, hücresel protein homeostazı ve immün sistemde antijen sunumu için temel bir süreçtir. PSMD3’teki rs3826331 varyantı, proteazom fonksiyonunu etkileyebilir, antijen işleme verimliliğini ve sonraki immün yanıtları etkileyerek, vücudun patojenleri temizleme veya inflamasyonu düzenleme yeteneğini incelikle etkileyebilir.^[1] Son bir varyant grubu, çeşitli hücresel taşıma ve metabolik fonksiyonlarda yer alan genlerle ilişkilidir ve bu da dolaylı olarak immün sistem sağlığını etkileyebilir. RPL7AP64 geni, bir ribozomal protein psödogeni ve ASGR1 (Asialoglikoprotein Reseptörü 1) hücresel süreçlerde rol oynar. ASGR1, esas olarak karaciğer hücrelerinde bulunan bir C-tipi lektin reseptörünü kodlar ve dolaşımdan yaşlanmış veya hasarlı proteinleri temizlemek için önemli bir süreç olan desialile glikoproteinlerin endositozunda rol oynar; bu da immün kompleks temizliği ve karaciğer aracılı immün regülasyon için çıkarımlara sahip olabilir. Bu genlerin yakınındaki rs186021206 ve rs56093546 varyantları, protein sentezini veya glikoprotein temizleme verimliliğini etkileyebilir, böylece sistemik inflamasyonu veya immün yanıtlara ilişkin karaciğer fonksiyonunu etkileyebilir.^[2] KDELR2 geni, ER’de bulunan proteinleri endoplazmik retikuluma geri getirmekten sorumlu bir proteini kodlar; bu, protein kalite kontrolü ve hücresel stres yanıtlarını sürdürmek için kritik bir adımdır. KDELR2 ve DAGLB (Diasilgliserol Lipaz Beta) yakınında bulunan rs6796 varyantı, bu protein taşınmasının verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak hücresel sağlığı ve immünite ile ilişkili proteinlerin işlenmesini etkileyebilir. DAGLB, lipid metabolizmasında yer alan, inflamasyon ve nörotransmisyon dahil olmak üzere çeşitli sinyal rollerine sahip olabilen bir lipid mediyatörü olan 2-araşidonoylglirol üreten bir enzimdir. Son olarak, DCPS (Dekaplama Enzimi Çöpçüsü), mRNA yıkımı ve gen ekspresyonu regülasyonunda kritik bir adım olan mRNA dekaplamasında rol oynar. Bu nedenle, DCPS’teki rs73017385 varyantı, mRNA stabilitesini ve genel gen ekspresyonu manzarasını etkileyebilir, potansiyel olarak immünite ile ilişkili proteinlerin üretimini değiştirebilir ve stres veya enfeksiyona karşı hücresel yanıtları etkileyebilir.^[7]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs9789251	NCR1	immunoglobulin alpha fc receptor measurement
rs188468174	RUNX3 - MIR4425	balding measurement protein measurement basophil count serum IgG glycosylation measurement serum IgA amount
rs17207376	KIR3DL3	immunoglobulin alpha fc receptor measurement level of killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS4 in blood serum
rs56216868 rs4806607	FCAR	immunoglobulin alpha fc receptor measurement
rs186021206 rs56093546	RPL7AP64 - ASGR1	ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount
rs3184504	ATXN2, SH2B3	beta-2 microglobulin measurement hemoglobin measurement lung carcinoma, estrogen-receptor negative breast cancer, ovarian endometrioid carcinoma, colorectal cancer, prostate carcinoma, ovarian serous carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, squamous cell lung carcinoma, lung adenocarcinoma platelet crit coronary artery disease
rs6796	KDELR2, DAGLB	granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes platelet volume neutrophil-to-lymphocyte ratio monocyte count
rs191856811	KIR3DL2	immunoglobulin alpha fc receptor measurement level of killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1 in blood
rs3826331	PSMD3	CMRF35-like molecule 6 measurement trem-like transcript 2 protein measurement immunoglobulin alpha fc receptor measurement myeloperoxidase measurement neutrophil gelatinase-associated lipocalin measurement
rs73017385	DCPS	immunoglobulin alpha fc receptor measurement level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 in blood eosinophil count neutrophil count

Biyolojik Arka Plan

Verilen araştırma bağlamı, immünoglobulin alfa fc reseptörünün yolakları ve mekanizmaları ile ilgili spesifik bilgi içermemektedir. Bu nedenle, bu bölüm yazılamaz.

Genetik İlişkilendirmeler ve Enflamatuar Biyobelirteçler

FCER1A geni, FcεRI olarak da bilinen immünoglobulin E (IgE) için yüksek afiniteli Fc reseptörünü kodlar. FCER1Ayakınındaki genetik varyasyonların, anahtar bir enflamatuar biyobelirteç olan monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) dolaşımdaki seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Özellikle,FCER1A geninin yakınında, 1. kromozom üzerinde yer alan rs2494250 ve rs4128725 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında MCP1 konsantrasyonları ile güçlü ilişkiler göstermiştir.^[1] Bu genetik bilgiler, değişmiş MCP1 seviyelerine yatkın bireyleri belirleyerek tanısal fayda için potansiyel yollar sunmaktadır; bu durum, enflamatuar durumlar için erken bir gösterge veya risk değerlendirme belirteci olarak hizmet edebilir.

Alerjik ve Enflamatuar Yanıtlardaki Rolü

FCER1A ve MCP1 düzeyleri arasındaki ilişki, FcεRI’yi enflamatuar süreçlere bağlayan biyolojik mekanizmalarla desteklenmektedir. Hayvan modelleri ve insan hücreleri üzerinde yapılan çalışmalar, FcεRI’nin agregasyonunun veya IgE ve antijen tarafından işgal edilmesinin, artmış gen transkripsiyonuna ve mast hücrelerinden MCP1 salgılanmasına yol açtığını göstermektedir.^[1]Bu mekanizma klinik olarak anlamlıdır, zira mesleki astım gibi insan hastalıklarında artmış IgE ve MCP1 konsantrasyonları gözlenmektedir.^[1] Bu yolun anlaşılması, alerjik ve enflamatuar hastalıkların ilerlemesi hakkında içgörüler sağlamakta, reseptörün bu yanıtları başlatma ve sürdürmedeki merkezi rolünü vurgulamaktadır.

Prognoz ve Kişiselleştirilmiş Tıp İçin Çıkarımlar

Tanımlanan genetik ilişkilendirmeler ve FCER1A genine dair fonksiyonel içgörüler, prognoz ve kişiselleştirilmiş tıp stratejilerinin geliştirilmesi açısından önemli çıkarımlar taşımaktadır. Değişmiş MCP1 seviyeleri ile korelasyon gösteren, FCER1Ayakınındaki spesifik genetik varyantlara sahip bireylerin tanımlanmasıyla, klinisyenler hastalık sonuçlarını daha iyi tahmin edebilir veya şiddetli alerjik ve inflamatuar durumlar geliştirme ya da deneyimleme riski daha yüksek olanları belirleyebilir. Bu bilgi, risk sınıflandırmasını kolaylaştırarak, genetik yatkınlıklarına ve inflamatuar biyobelirteç profillerine dayanarak hastalar için daha hedefe yönelik önleme stratejilerini veya uygun tedavilerin seçilmesini sağlayabilir.^[1]İzleme stratejileri de, hastalık ilerlemesini veya tedavi yanıtını takip etmek amacıyla, ilgiliFCER1A genotiplerine sahip bireylerde MCP1 seviyelerine odaklanarak uyarlanabilir.

References

[1] Benjamin EJ, et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S11.

[2] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008;4(5):e1000072.

[3] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.

[4] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[6] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.

[7] Reiner AP, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 2008;82(5):1193-201.