Hiperürisemi
Hiperürisemi, kanda yüksek ürik asit seviyeleri ile karakterize edilen bir metabolik durumdur. Birçok klinik bağlamda, serum ürik asit konsantrasyonunun 7,0 mg/dL’den (416 µmol/L) yüksek olması olarak tanımlanır.[1]Ürik asit, birçok gıdada bulunan ve vücut tarafından üretilen pürinlerin parçalanmasından kaynaklanan doğal bir atık ürünüdür. Normalde, ürik asit kanda çözülür ve böbrekler tarafından süzülerek idrarla atılır. Vücut ya çok fazla ürik asit ürettiğinde ya da böbrekler yeterince atamadığında, hiperürisemiye yol açar.[2]Hiperüriseminin biyolojik temeli, ürik asit metabolizmasını etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Temel mekanizmalar arasında ürik asit aşırı üretimi veya üratın böbreklerden atılımının bozulması yer alır.[2]Genetik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, serum ürik asit seviyelerini etkileyen çok sayıda genetik varyantı tanımlamıştır. Örneğin,ABCG2genindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), örneğinrs2054576 , hiperürisemi riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] SLC22A12 (örn. rs505802 ) ve CDC42BPG (örn. rs55975541 ) dahil olmak üzere diğer genler de yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır.[2] DDX39B, NFKBIL1 ve PCNX3 gibi yeni aday genler de rolleri açısından araştırılmaktadır.[2]Klinik olarak hiperürisemi, eklemlerdeki ürik asit kristalleşmesinin neden olduğu ağrılı bir inflamatuar artrit olan gut için önemli bir risk faktörüdür.[4]Gutun ötesinde, yüksek ürik asit seviyeleri kronik böbrek hastalığı ve çeşitli kardiyovasküler hastalık risk faktörleri dahil olmak üzere diğer sağlık sorunlarıyla ilişkisi giderek daha fazla kabul görmektedir.[5] Hiperürisemiye genetik yatkınlıkları anlamak, bu durumlar için daha yüksek risk altında olan bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir.
Hiperüriseminin sosyal önemi, artan prevalansı ve bir dizi kronik hastalıkla olan bağlantılarından kaynaklanmaktadır ve dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorununa yol açmaktadır. Japon, Kore ve Avrupa kökenli çeşitli popülasyonlardaki araştırma çabaları, genetik yapısına ilişkin anlayışı sürekli olarak genişletmektedir.[2]Hiperürisemi ve gut tedavisinde klinik kılavuzların geliştirilmesi, tıp camiasının bunun hasta sağlığı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisini kabul ettiğinin altını çizmektedir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Hiperürisemi üzerine yapılan araştırmalar genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, serum ürik asit (SUA) seviyelerini yalnızca bir kez ölçen kesitsel bir yaklaşım kullanmaktadır; bu da bir bireyin uzun vadeli ürik asit durumunu doğru bir şekilde yansıtmayabilir veya zaman içindeki dalgalanmaları hesaba katmayabilir. Bu tek ölçüm, değişkenlik yaratabilir ve özellikle yeniden ölçümlerin yapılması zor olduğunda veya kohortun yalnızca bir kısmında yıllar arayla yapıldığında, gerçek ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilir.[3] Ayrıca, in silico replikasyon çalışmalarının yeni tanımlanan ilişkileri doğrulamaması durumunda görüldüğü gibi, çeşitli kohortlarda sağlam replikasyonun olmaması, ilk bulguları doğrulama ve gerçek etki büyüklüklerini değerlendirmedeki kritik bir boşluğu vurgulamaktadır.[2] Bir diğer önemli kısıtlama, karıştırıcı değişkenler için yetersiz düzeltme potansiyeli ve belirli hasta popülasyonları için geniş ölçekli verilerin olmamasıdır. Çalışmalar genellikle yaş, cinsiyet, BMI ve böbrek fonksiyonu gibi çeşitli klinik faktörleri hesaba katarken, SUA’i etkilediği bilinen ayrıntılı beslenme alımı gibi önemli bilgiler eksik olabilir ve bu da giderilmeyen karıştırıcılığa yol açabilir.[3]Dahası, özellikle belirli coğrafi bölgelerdeki gut hastaları gibi belirli klinik alt gruplar için kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) verilerinin eksikliği, asemptomatik hiperürisemiden gut hastalığına ilerlemede hastalığın ilerlemesiyle ilgili genetik risk faktörlerini belirleme yeteneğini kısıtlamaktadır.[3]Tanımlanan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) fonksiyonel etkileri de sıklıkla belirsizdir ve istatistiksel ilişkinin ötesinde daha fazla mekanistik analiz gerektirmektedir.[3]
Genellenebilirlik ve Popülasyona Özgü Bulgular
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyona Özgü Bulgular”Hiperürisemi araştırmalarındaki önemli bir sınırlama, farklı popülasyonlar arasında bulguları genelleştirme zorluklarından kaynaklanmaktadır. Böbrek fonksiyonu ile ilişkili özellikler ve hiperürisemi için yapılan büyük ölçekli GWAS’ların önemli bir bölümü, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[2]Bu demografik dengesizlik, Avrupa kökenli olmayan popülasyonlardaki genetik ilişkilerin ve yatkınlık lokuslarının kesin olarak karakterize edilemeyebileceği anlamına gelir ve bu da küresel popülasyonlar arasında hastalık etiyolojisini anlamada potansiyel farklılıklara yol açabilir. Serum ürat konsantrasyonları ve hastalıkla ilişkili SNP’lerle ilişkili SNV’lerin allel frekanslarının, farklı genetik altyapılar nedeniyle etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterdiği gösterilmiştir.[2]Çalışma kohortlarının özgüllüğü, bulguların daha geniş uygulanabilirliğini daha da kısıtlar. Örneğin, majör komorbiditeleri (örneğin, hipertansiyon, diyabet, kalp hastalıkları) olan bireyleri açıkça dışlayan topluluk temelli kohortlarda yapılan çalışmalar, genellikle bu tür durumları içeren genel popülasyonda bulunan genetik yapıyı veya risk faktörlerini tam olarak temsil etmeyebilir.[3] Benzer şekilde, lokalize popülasyonlardan elde edilen bulgular değerli olmakla birlikte, tanımlanan genetik varyantların evrensel olarak geçerli olduğundan emin olmak için diğer etnik gruplarda tekrarlanmasını gerektirir. İlk ilişkileri doğrulamak ve genellenebilirliğini oluşturmak için farklı etnik kökenlere sahip bireyler üzerinde tekrarlanan çalışmalar yoluyla validasyon gerekliliği sürekli olarak vurgulanmaktadır.[3]
Ele Alınmamış Çevresel Faktörler ve Fonksiyonel Boşluklar
Section titled “Ele Alınmamış Çevresel Faktörler ve Fonksiyonel Boşluklar”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, hiperüriseminin gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır, ancak bunların genetik çalışmalara kapsamlı bir şekilde entegre edilmesi hala bir zorluktur. Birçok çalışma klinik değişkenlere göre ayarlama yaparken, serum ürik asit seviyelerinin önemli bir belirleyicisi olan ayrıntılı diyet bilgilerinin olmaması, kritik çevresel karıştırıcı faktörlerin ele alınmamasına neden olabilir.[3]Bu eksiklik, genetik yatkınlıkların belirli diyet örüntüleri veya diğer yaşam tarzı seçimleri tarafından modüle edilebileceği gen-çevre etkileşimlerini tam olarak aydınlatma yeteneğini sınırlar ve hiperürisemi patogenezinin eksik bir resmine yol açar.
İstatistiksel ilişkilerin ötesinde, tanımlanan genetik varyantların hiperürisemiye katkıda bulunduğu fonksiyonel önem ve mekanistik yollarla ilgili kalıcı bir bilgi boşluğu bulunmaktadır. Çalışmalar genellikle ABCG2’deki rs2054576 veya CDC42BPG’deki rs55975541 gibi bir SNP ile hiperürisemi arasındaki ilişkiyi vurgulamaktadır, ancak bu varyantların ürik asit metabolizmasını veya atılımını hangi kesin moleküler mekanizmalarla etkilediği her zaman belirtilmemektedir.[3] Korelasyonun ötesine geçmek ve nedenselliği oluşturmak için daha fazla fonksiyonel analizler vazgeçilmezdir ve bu genetik faktörlerin biyolojik süreçleri nasıl etkilediğine ve sonuçta durumun gelişimine nasıl katkıda bulunduğuna dair daha derin bir anlayış sağlar.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin hiperürisemiye yatkınlığında önemli bir rol oynar. Hiperürisemi, kanda yüksek seviyelerde ürik asit bulunmasıyla karakterize edilen ve gut hastalığına yol açabilen bir durumdur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, ürik asit taşınması ve metabolizmasında rol oynayan temel genler tanımlanmıştır. Bunlar arasında,SLC2A9 ve ABCG2genlerindeki varyantlar, serum ürat konsantrasyonlarını doğrudan düzenlemeleri nedeniyle özellikle önemlidir.SLC2A9 geni, aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir, böbreklerdeki geri emilimini ve atılımını etkileyerek ürik asit dengesinin korunması için gerekli olan bir ürat taşıyıcısını kodlar.[6] SLC2A9 içindeki rs3775948 ve rs1014290 gibi spesifik varyantlar, değişmiş taşıyıcı fonksiyonu ile ilişkilidir ve serum ürik asit seviyelerinde değişikliklere, hiperürisemi ve gut riskinde artışa neden olur.[2] Benzer şekilde, ABCG2geni, ürik asidi aktif olarak bağırsağa ve idrara atan, kritik bir dışa atım pompası görevi gören bir ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısını kodlar.ABCG2’deki rs4148155 , rs2231142 ve rs199897813 dahil olmak üzere polimorfizmler, bozulmuş ürik asit atılımı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hiperürisemi ve gut için önemli genetik risk faktörleri olarak kabul edilir.[3] Örneğin, ABCG2’deki rs2231142 ’in T alleli, hem hiperürisemi hem de gut geliştirme olasılığını önemli ölçüde artırır ve ürat düzenlemesi üzerindeki önemli etkisini vurgular.[7] Diğer genetik lokuslar, öncelikle böbrek fonksiyonunu ve metabolik yolları etkileyerek hiperürisemiye katkıda bulunur. UMOD geni, böbrekte özel olarak üretilen ve böbrek fonksiyonunda ve kronik böbrek hastalığına yatkınlıkta rol oynayan bir protein olan üromodülini kodlar (CKD).[2] UMOD’daki rs143583842 gibi varyantlar, böbrek fonksiyonunu etkileyebilir, böylece böbreklerin ürik asidi atma yeteneğini dolaylı olarak etkileyebilir ve hiperürisemi riskine katkıda bulunabilir.[2] Aldehit dehidrojenaz 2’yi kodlayan ALDH2 geni, öncelikle alkol metabolizmasındaki rolü ile bilinir, ancak rs671 varyantı böbrek fonksiyonuyla ilgili özelliklerle ilişkilendirilmiştir.[2] Bu bağlantı, ALDH2polimorfizmlerinin sistemik ürik asit seviyelerini etkileyebileceği dolaylı bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir; muhtemelen böbrek sağlığını veya ürik asit üretimine veya temizlenmesine katkıda bulunan daha geniş metabolik süreçleri etkileyerek. Ayrıca,PKD2 ve ABCG2’yi kapsayan lokus, rs2728125 varyantını içerir. ABCG2 doğrudan üratı taşırken, PKD2(Polycystin 2) böbrek tübüler fonksiyonunda rol oynar ve fonksiyon bozukluğu sıklıkla hiperürisemi ile birlikte görülen böbrek rahatsızlıklarına yol açabilir.[7]Bu lokustaki bu genler arasındaki etkileşim toplu olarak böbrek ürik asit işlemeyi etkileyebilir.
Diğer birçok varyant, genellikle daha az doğrudan mekanizmalar yoluyla veya daha geniş hücresel süreçleri etkileyerek hiperürisemi ile ilişkilidir.RAF1P1 - ZNF518B ve WDR1 - RAF1P1 genomik bölgeleri, rs2192090 , rs2192093 ve rs16894579 gibi varyantlar içerir. Bu genler, sinyal iletimi ve gen düzenlemesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlarda rol oynar ve bu da hiperürisemi ile ilgili metabolik yolları veya inflamatuar yanıtları dolaylı olarak etkileyebilir.[2] Örneğin, RAF1P1, hücre büyümesi ve hayatta kalma yollarında rol oynayan RAF1 proto-onkogeni ile ilgili bir psödogendir. Benzer şekilde, BAZ1B (rs200548390 ), BCAS1 (rs141158222 ) ve WDR72 (rs35258188 ), çeşitli kompleks özelliklerle ilişkileri nedeniyle genetik çalışmalarda tanımlanan lokusları temsil eder. BAZ1B, kromatin yeniden şekillenmesinde rol oynarken, BCAS1 hücre proliferasyonu ile bağlantılıdır ve WDR72protein taşınmasında rol oynar. Bunları hiperürisemiye bağlayan kesin mekanizmaları hala araştırılmakta olsa da, bu varyantlar serum ürik asit düzenlemesinin karmaşık poligenik yapısını vurgulamaktadır; burada her biri küçük bir etkiye sahip olan birden fazla genetik faktör, bir bireyin riskine kümülatif olarak katkıda bulunur.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3775948 rs1014290 | SLC2A9 | uric acid measurement urinary system trait, uric acid measurement gout hyperuricemia urate measurement |
| rs4148155 rs2231142 rs199897813 | ABCG2 | urate measurement body mass index uric acid measurement hyperuricemia cerebellar volume measurement |
| rs2192090 rs2192093 | RAF1P1 - ZNF518B | hyperuricemia |
| rs16894579 | WDR1 - RAF1P1 | hyperuricemia |
| rs2728125 | PKD2 - ABCG2 | gout hyperuricemia blood urea nitrogen amount |
| rs671 | ALDH2 | body mass index erythrocyte volume mean corpuscular hemoglobin concentration mean corpuscular hemoglobin coronary artery disease |
| rs200548390 | BAZ1B | hyperuricemia |
| rs141158222 | BCAS1 | hyperuricemia |
| rs143583842 | UMOD | hyperuricemia uric acid measurement |
| rs35258188 | WDR72 | hyperuricemia uric acid measurement glomerular filtration rate serum creatinine amount |
Hiperürisemi Tanımı: Kriterler ve Operasyonelleştirme
Section titled “Hiperürisemi Tanımı: Kriterler ve Operasyonelleştirme”Hiperürisemi, serum ürik asit (SUA) konsantrasyonunun anormal derecede yüksek olmasıyla karakterize edilen bir metabolik durum olarak kesin bir şekilde tanımlanır. Hiperürisemi için evrensel olarak kabul edilen tanı eşiği, ≥ 7 mg/dL’lik bir serum ürik asit seviyesidir ve bu değer > 416 µmol/L’ye eşdeğerdir.[3]Bu spesifik eşik değeri, Japon Gut ve Nükleik Asit Metabolizması Derneği de dahil olmak üzere çeşitli tıbbi kuruluşlar tarafından önerilmiş ve kabul edilmiştir.[2]Klinik ve araştırma ortamlarında, bireyler mevcut ölçülen seviyelerinden bağımsız olarak, yüksek SUA öyküsü dikkate alınarak, şu anda ürik asit düşürücü ilaç kullanıyorlarsa da hiperürisemik olarak sınıflandırılırlar.[2]Araştırma çalışmaları için operasyonel tanımlar tipik olarak, genellikle sürekli bir değişken olarak, periferik kan örneklerinden SUA seviyelerinin ölçülmesini içerir ve belirtilen eşik, bireyleri hiperürisemi veya kontrol gruplarına ayırmak için kullanılır.[3]Çalışma popülasyonunun öncelikle primer hiperürisemi veya genetik yatkınlıkları yansıtmasını sağlamak amacıyla, sekonder hiperürisemiye neden olduğu bilinen ilaçları kullanan katılımcıları dışlamak yaygın bir uygulamadır.[2]Kontrol grupları için, bireyler tipik olarak ≤ 416 µmol/L SUA konsantrasyonları sergilerler ve hiperürisemi, gut veya ürik asit düşürücü ilaç kullanımı öyküsü yoktur.[2]
Sınıflandırma ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Önemi”Hiperürisemi, öncelikle inflamatuvar bir artritik durum olan gut gelişiminde önemli bir risk faktörü olarak önemli klinik öneme sahiptir.[2]Hiperüriseminin altında yatan patofizyoloji genel olarak iki mekanizmaya ayrılabilir: vücutta ürik asit aşırı üretimi veya böbreklerin ürik asidi atma kapasitesinin azalması.[2]Her zaman hemen semptomlara yol açmasa da, yüksek SUA seviyelerinin varlığı, semptomatik guta ilerleyebilen bir durum olan “asemptomatik hiperürisemi” olarak kabul edilir.[8]Gutun ötesinde, hiperürisemi, hipertansiyon gibi kardiyovasküler hastalıklar, metabolik sendrom, koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık ve çeşitli böbrek hastalıkları dahil olmak üzere diğer kronik sağlık durumlarının bir spektrumu ile yakından ilişkilidir.[3]İleri yaş, erkek cinsiyet, daha yüksek vücut kitle indeksi (BMI), mevcut sigara kullanımı, düzenli alkol tüketimi ve trigliseritler, kan üre azotu (BUN) ve kreatinin gibi diğer kan parametrelerinin yüksek seviyeleri dahil olmak üzere çeşitli faktörler, hiperürisemi gelişimi için risk faktörleri olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmaktadır.[3]Hiperürisemi prevalansı, erkeklerde kadınlara kıyasla belirgin şekilde daha yüksektir ve bazı kohortlarda erkeklerde %15,5’e karşılık kadınlarda %1,0 oranları gösteren çalışmalar bulunmaktadır.[3]
Temel Terminoloji ve İlgili Kavramlar
Section titled “Temel Terminoloji ve İlgili Kavramlar”Temel terminoloji, kanında aşırı ürik asit bulunması durumu olan “hiperürisemi” ve ölçülen biyokimyasal belirteç olan “serum ürik asit” (SUA) etrafında döner. “Gut”, kronik hiperüriseminin en doğrudan ve iyi bilinen klinik belirtisidir ve ürik asit kristal birikiminin neden olduğu akut inflamatuar artriti temsil eder.[2]Diğer ilgili terimler arasında, gut semptomları olmaksızın yüksek SUA seviyelerini tanımlayan “asemptomatik hiperürisemi” ve durumun ilaçlar gibi diğer faktörlerin bir sonucu olduğunu gösteren “sekonder hiperürisemi” bulunur.
Genetik çalışmalar sıklıkla vücuttaki ürik asit seviyelerini düzenlemek için çok önemli olan proteinler olan “ürat taşıyıcılarını” araştırır. Başlıca örnekler arasında, her ikisi de ürik asidin atılımında veya geri emiliminde rol oynayanABCG2(ATP bağlayıcı kaset alt ailesi G üyesi 2),SLC22A12 (URAT1 olarak da bilinir) ve SLC17A1 (NPT1 olarak da bilinir) bulunur.[6] Bu genlerdeki polimorfizmler, örneğin ABCG2’deki rs2054576 tek nükleotid polimorfizmi (SNP), SUA seviyelerindeki ve hiperürisemi riskindeki varyasyonlarla ilişkilidir ve genetik etkiler bazen erkeklerde daha belirgin olabilir.[3] Aksine, “renal hipoürisemi”, genellikle SLC2A9gibi genlerdeki mutasyonlar yoluyla üratın böbreklerdeki bozulmuş işlenmesiyle bağlantılı, anormal derecede düşük serum ürik asit seviyeleri ile karakterize nadir bir durumu tanımlar.[6]
Klinik Tanım ve Asemptomatik Sunum
Section titled “Klinik Tanım ve Asemptomatik Sunum”Hiperürisemi, klinik olarak yüksek serum ürik asit (SUA) konsantrasyonları ile tanımlanır; bu konsantrasyonlar tipik olarak 7 mg/dL veya üzerinde olup, 416 µmol/L’den fazlaya eşdeğerdir veya ürik asit düşürücü ilaç kullanımı ile belirlenir.[2]Bu biyokimyasal değişiklik birincil tanı kriteri olmasına rağmen, hiperürisemi genellikle asemptomatik olarak seyreder, yani bireyler uzun süreler boyunca herhangi bir fark edilebilir belirti veya semptom yaşamayabilirler.[6] Tanı, SÜA seviyelerinin objektif ölçümüne dayanır; çalışmalar genellikle tek bir ölçümü temsili bir değer olarak kullanır, ancak bazı topluluk temelli kohortlarda medyan SÜA daha düşük olabilir, örneğin yaklaşık 4,5 mg/dL civarında.[3]Genellikle sessiz doğasına rağmen, yüksek SÜA kritik bir prognostik göstergedir ve gut gibi daha semptomatik durumlar için artmış bir riski ifade eder.
İlişkili Klinik Özellikler ve Metabolik Korelasyonlar
Section titled “İlişkili Klinik Özellikler ve Metabolik Korelasyonlar”Hiperüriseminin doğrudan serum ürik asit ölçümünün ötesinde, sıklıkla objektif klinik özellikler ve metabolik anormalliklerden oluşan bir küme eşlik eder ve bu da onun daha geniş sistemik sağlık sorunları içindeki rolünü vurgular. Hiperürisemili bireyler genellikle daha yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), yükselmiş sistolik kan basıncı (SBP) ve diyastolik kan basıncı (DBP), artmış açlık plazma glikozu ve daha yüksek trigliserit ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere değişmiş lipid profilleri sergiler.[2]Bu belirteçler, hastanın metabolik durumunun kapsamlı bir görünümünü sağlayan standart klinik ölçümler ve laboratuvar testleri yoluyla değerlendirilir. Ayrıca, hiperürisemi, hipertansiyon, tip 2 diabetes mellitus, dislipidemi, metabolik sendrom ve kronik böbrek hastalığı gibi durumlarla güçlü klinik korelasyonlar gösterir; burada kan üre azotu (BUN) ve kreatinin gibi çeşitli biyobelirteçler de tipik olarak yüksektir.[2]
Demografik Değişkenlik ve Risk Progresyonu
Section titled “Demografik Değişkenlik ve Risk Progresyonu”Hiperürisemi’nin ortaya çıkışı ve prevalansı, özellikle cinsiyet ve yaş ile ilgili olarak farklı demografik gruplar arasında önemli ölçüde değişkenlik göstermektedir. Araştırmalar, erkeklerde hiperürisemi prevalansının kadınlara kıyasla belirgin şekilde daha yüksek olduğunu, erkeklerin birçok popülasyonda hiperürisemi vakalarının önemli bir çoğunluğunu oluşturduğunu ve erkek cinsiyetinin artan riskle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu tutarlı bir şekilde göstermektedir.[2]Bu cinsiyet farklılığı kısmen kadınlarda östrojenin ürikozürik etkisine bağlanmaktadır ve bu etki daha düşük serum ürik asit (SUA) konsantrasyonlarının korunmasına yardımcı olur.[3]Hiperürisemi genellikle asemptomatik olmasına rağmen, gut gelişimi için birincil risk faktörü olarak önemli bir tanısal öneme sahiptir ve varlığı kardiyovasküler ve böbrek hastalıkları riskinin artmasıyla da bağlantılıdır.[6] ABCG2genindeki polimorfizmler gibi genetik faktörler de, SUA seviyelerindeki ve hiperürisemi riskindeki bireyler arası varyasyona katkıda bulunur ve bu genetik etkiler bazen erkeklerde daha belirgin olabilir.[3]
Hiperüriseminin Nedenleri
Section titled “Hiperüriseminin Nedenleri”Hiperürisemi, serum ürik asit seviyelerinin anormal derecede yüksek olmasıyla karakterize olup, vücuttaki ürik asit üretimi ve atılımı arasındaki dengesizlikten kaynaklanır. Bu dengesizlik, ürik asit aşırı üretiminden veya böbrek yoluyla atılımının azalmasından kaynaklanabilir.[4] Genetik yatkınlıkların, çevresel faktörlerin, komorbiditelerin ve demografik etkilerin karmaşık bir etkileşimi, bu durumun gelişimine katkıda bulunur.
Genetik Yatkınlık ve Ürat Homeostazı
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Ürat Homeostazı”Genetik faktörler, ürik asit metabolizmasını ve taşınmasını düzenleyerek bireyin hiperürisemiye yatkınlığını önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS’lar), özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olmak üzere, serum ürik asit konsantrasyonları ile tutarlı bir şekilde ilişkili olan çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[3], [9], [10] Örneğin, SLC22A12 geni içindeki rs505802 ve CDC42BPG içindeki rs55975541 , hiperürisemi için yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır ve ikincisi Japon popülasyonlarında yeni bir bulgudur.[2] ABCG2 geni bir diğer kritik genetik belirleyicidir ve rs2054576 polimorfizmi, Kore kohortlarında yüksek serum ürik asidi ile güçlü bir ilişki göstermekte ve ürik asit seviyelerini ortalama 0,217 mg veya %3-4 oranında artırabilmektedir.[3] Bu spesifik genetik lokusların ötesinde, hiperüriseminin altında yatan genetik yapı poligeniktir ve mütevazı etkilere sahip birden fazla genin toplu olarak bir bireyin riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir.[3] DDX39B, NFKBIL1 ve PCNX3 dahil olmak üzere diğer aday yatkınlık lokusları da ilişkilendirilmiştir.[2]Bu genetik varyasyonlar öncelikle böbreklerde ve bağırsakta bulunan ürat taşıyıcılarının verimliliğini etkiler ve bu taşıyıcılar ürik asit atılımını düzenlemek ve genel ürat homeostazını sürdürmek için gereklidir.[11] UMOD genindeki varyantlar gibi spesifik genetik varyantların etkisi farklı popülasyonlarda da değişiklik gösterebilir ve bu da genetik yatkınlıkta soyun rolünü vurgulamaktadır.[2]
Yaşam Tarzı, Beslenme ve Çevresel Etkiler
Section titled “Yaşam Tarzı, Beslenme ve Çevresel Etkiler”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, hiperürisemiye önemli katkıda bulunur ve genellikle riski artırmak için genetik yatkınlıklarla etkileşime girer. Başlıca risk faktörleri arasında yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), devam eden alkol tüketimi ve bazı beslenme alışkanlıkları yer alır.[3], [12]Çalışmalar, daha yüksek bir VKİ ve düzenli alkol alımının hiperürisemi geliştirme olasılığının artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğunu sürekli olarak göstermiştir.[3]Bu yaşam tarzı seçimleri, pürin alımını artırarak, böylece ürik asit üretimini artırarak veya böbreklerin ürik asidi atma yeteneğini bozarak ürik asit seviyelerini etkileyebilir.
Ayrıca, genetik ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, ABCG2minör allellerinin ürik asit seviyeleri üzerindeki genetik etkilerinin erkeklerde kadınlara göre daha belirgin olduğu bulgularında açıkça görülmektedir.[3], [13]Genetik varyantlar bir bireyin duyarlılığına katkıda bulunurken, klinik etkileri genellikle bu güçlü çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin varlığıyla düzenlenir.[3]Bu, hedeflenen yaşam tarzı değişikliklerinin, genetik yatkınlığı olan bireylerde bile serum ürik asit seviyelerini yönetmede çok önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Daha geniş sosyoekonomik faktörler ve coğrafi etkiler de hiperürisemi prevalansına katkıda bulunabilir, ancak spesifik mekanizmaların daha fazla araştırılması gerekmektedir.[3]
Komorbiditeler, İlaçlar ve Demografik Faktörler
Section titled “Komorbiditeler, İlaçlar ve Demografik Faktörler”Hiperürisemi, sıklıkla çeşitli komorbiditelerle bağlantılıdır ve demografik özelliklerden ve farmasötik müdahalelerden önemli ölçüde etkilenir. Hipertansiyon, metabolik sendrom ve böbrek yetmezliği gibi durumlar önemli risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.[3], [12]Yüksek serum ürik asit düzeyleri ayrıca koroner arter hastalığı ve serebrovasküler hastalık dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler hastalıklarla da ilişkilidir.[3]Kronik böbrek hastalığı (CKD), özellikle önemlidir, çünkü böbrek fonksiyonundaki bozulma, ürik asidin atılımını doğrudan etkileyerek kanda birikmesine neden olur.[2]Bu birlikte görülen sağlık sorunları, sıklıkla yüksek ürik asit düzeylerine yol açan fizyolojik yolları şiddetlendirir.
Demografik özellikler de önemli bir rol oynamaktadır; erkek cinsiyet ve artan yaş, hiperürisemi için bağımsız risk faktörleri olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmıştır.[3]Erkekler tipik olarak kadınlardan daha yüksek serum ürik asit konsantrasyonlarına sahiptir ve hiperürisemi geliştirme olasılığı genellikle ilerleyen yaşla birlikte artar.[3]Dahası, bazı ilaçlar ürik asit metabolizmasını veya böbreklerden atılımını engelleyerek sekonder hiperürisemiye neden olabilir veya katkıda bulunabilir.[2]Aksine, ürik asit düşürücü ilaçların reçete edilmesi ve kullanılması, hiperürisemi tedavisinde ve tanısında belirleyici bir özelliktir ve farmakolojik müdahalelerin durum üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.[1]
Ürat Transportu ve Atılım Mekanizmaları
Section titled “Ürat Transportu ve Atılım Mekanizmaları”Hiperürisemi temel olarak, ürik asit metabolizmasındaki bir dengesizlikten kaynaklanır ve bu dengesizlik öncelikle aşırı üretimi veya daha yaygın olarak, azalmış atılımı içerir. Serum ürik asit (SUA) homeostazını korumak için, böbreklerde ve diğer organlarda yeniden emilimini ve salgılanmasını düzenleyen çeşitli ürat taşıyıcıları önemlidir. ATP bağlayıcı kaset alt ailesi G üyesi 2 (ABCG2), hem böbrek hem de böbrek dışı ürat atılımında önemli bir rol oynayan yüksek kapasiteli bir ürat ihracatçısı görevi görür.ABCG2’nin rs2054576 polimorfizmi gibi işlevsiz varyantları, ürat taşınmasını önemli ölçüde bozar, bu da birikmesine ve hiperürisemi riskinin artmasına yol açar.[3], [6], [7] Diğer önemli taşıyıcılar arasında, üratın yeniden emilimini kolaylaştıran SLC2A9 (GLUT9olarak da bilinir) ve kan ürat seviyelerini kontrol etmede rol oynayan bir renal ürat anyon değiştiricisi olanSLC22A12 (URAT1) bulunur.[7], [14], [15], [16] SLC2A9’daki mutasyonlar renal hipoürisemiye yol açabilirken, R90H ve W258X gibi SLC22A12’nin işlevsiz varyantları serum ürik asit seviyelerini ve hiperürisemi ve gutun ilerlemesini etkiler.[17] Ek olarak, SLC17A1 (NPT1), renal ürat ihracatçısı olarak işlev görür ve gözlemlenen yaygın bir işlev kazanımı varyantının renal yetersiz atılım gutu riskini azalttığı görülmüştür.[18]
Genetik Düzenleme ve Yatkınlık
Section titled “Genetik Düzenleme ve Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin hiperürisemiye yatkınlığını önemli ölçüde etkiler ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda lokus tanımlanmıştır. Ürat taşıyıcı genlerdeki polimorfizmler, bu genetik yatkınlığa önemli katkıda bulunur. Örneğin,ABCG2’nin intronik bölgesinde bulunan spesifik bir tek nükleotid polimorfizmi,rs2054576 , yüksek SUA seviyeleri ve artmış hiperürisemi riski ile güçlü bir ilişki göstermiştir.[3]Bu, genetik varyantların gen fonksiyonunu ve protein etkinliğini nasıl düzenleyebileceğini, böylece metabolik akışı modüle edebileceğini ve hastalık riskini etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Yerleşik ürat taşıyıcılarının ötesinde, yeni yatkınlık lokusları tanımlanmaya devam etmekte ve hiperüriseminin karmaşık genetik yapısı hakkındaki anlayışı genişletmektedir.CDC42BPG, bazı popülasyonlarda hiperürisemi için yeni bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır.[2] CDC42BPG’yi ürat düzenlemesine bağlayan kesin mekanizma daha fazla açıklama gerektirse de, ekspresyonunun promoter DNA metilasyonu ve Sp1 bağlanması ile düzenlendiği bilinmektedir ve bu da hiperürisemi patogenezinde epigenetik ve transkripsiyonel kontrol için potansiyel bir rol olduğunu düşündürmektedir.[19]
Organlar Arası Etkileşim ve Sistemik Regülasyon
Section titled “Organlar Arası Etkileşim ve Sistemik Regülasyon”Ürik asit seviyelerinin düzenlenmesi, özellikle böbrekler ve gastrointestinal sistem arasında karmaşık organlar arası etkileşimi içerir ve ürat dengesini koruyan sistemik bir ağ oluşturur. Böbrek fonksiyonu, serum ürik asidin önemli bir belirleyicisidir ve kronik böbrek hastalığı (CKD), hiperürisemi ile yakından ilişkilidir.[2] UMOD gibi genlerdeki genetik varyantlar, özellikle rs12917707 ve rs11864909 , KBH yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir ve böbrek sağlığının ürat homeostazını doğrudan etkilediği hiyerarşik bir düzenlemeye işaret etmektedir.[2]Böbrek fonksiyon bozukluğu durumlarında, diğer organları ürat atılımına dahil eden telafi mekanizmaları da ortaya çıkabilir. Örneğin, ürat taşıyıcısıABCG2’nin kronik böbrek hastalığı olan sıçan modellerinde bağırsakta arttığı gözlemlenmiştir; bu da böbrek fonksiyonu tehlikeye girdiğinde ürik asit atılımı için potansiyel bir ekstra-renal telafi yolunu düşündürmektedir.[20]Bu etkileşim, farklı fizyolojik sistemler arasındaki yolak etkileşiminin ve ağ etkileşimlerinin, ürik asidin genel sistemik düzenlenmesine nasıl katkıda bulunduğunu ve bir sistemdeki düzensizliğin diğerlerini nasıl etkileyebileceğini, hiperürisemi gibi ortaya çıkan özelliklere yol açabileceğini göstermektedir.
Hiperürisemi ile İlişkili Durumlarda Enflamatuvar Yollar
Section titled “Hiperürisemi ile İlişkili Durumlarda Enflamatuvar Yollar”Hiperürisemi, yüksek serum ürik asit seviyeleri ile tanımlanırken, gut gibi inflamatuvar durumlara ilerlemesi farklı sinyal yolları ve mekanizmalarını içerir. Akut inflamatuvar ataklarla karakterize gut artriti, altta yatan hiperürisemi’nin kendisinden doğrudan sorumlu olmayan belirli inflamatuvar mediatörler ve süreçlerle ilişkilidir.[7] Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), toll-like reseptör II (TLR-2), NLRP3 inflamozomu ve tip 2 siklik GMP-bağımlı protein kinaz (cGKII) gibi genler, serum ürik asit konsantrasyonlarını doğrudan düzenlemekten ziyade gut inflamasyonu ve ürat fagositozu ile ilişkilendirilmiştir.[7]Bu inflamatuvar mediatörler, reseptör aktivasyonu ve karmaşık hücre içi sinyal basamakları yoluyla işlev görerek, gut’a özgü immün yanıtı başlatır. Örneğin,NLRP3inflamozomu, ürik asit kristallerini algılamada ve pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımını tetikleyerek akut inflamatuvar yanıtı yönlendirmede kritik bir rol oynar. Hiperürisemi ve gut inflamasyonu arasındaki farklı patojenik mekanizmaları anlamak, hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir, çünkü SUA seviyelerini yönetmeye yönelik müdahaleler, akut inflamatuvar alevlenmeleri çözmeyi amaçlayanlardan farklıdır.
Klinik Risk Faktörleri ve İlişkili Komorbiditeler
Section titled “Klinik Risk Faktörleri ve İlişkili Komorbiditeler”Hiperürisemi, 7 mg/dL veya daha yüksek serum ürik asit (SUA) seviyesi ile tanımlanır ve çeşitli ilişkili risk faktörleri ve komorbiditeleri olan önemli bir klinik durumdur. Topluluk temelli kohortlardaki çalışmalar, hiperürisemi prevalansının önemli olabileceğini ve belirgin bir erkek baskınlığı olduğunu göstermiştir; örneğin, bir Kore kohortu genel olarak %6,4’lük bir prevalans bildirmiş, bu oran erkeklerde %15,5’e yükselirken kadınlarda %1,0 olmuştur.[3]Hiperürisemi ile önemli ölçüde ilişkili klinik faktörler arasında ileri yaş, erkek cinsiyet, yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), mevcut alkol alımı ve yüksek kreatinin seviyeleri yer almaktadır.[3]Mevcut sigara kullanımı, yüksek sistolik ve diyastolik kan basıncı ve yüksek trigliserit seviyeleri gibi diğer faktörler de tek değişkenli analizlerde hiperürisemi ile ilişkilendirilmiştir.[3]Bu doğrudan risk faktörlerinin ötesinde, hiperürisemi sıklıkla diğer kronik sağlık durumlarının bir spektrumu ile birlikte gözlemlenir ve daha geniş metabolik düzensizliğin bir bileşeni olarak rolünü vurgular. Araştırmalar, hiperürisemili bireylerde kontrollere kıyasla hipertansiyon, tip 2 diabetes mellitus ve dislipideminin daha yüksek prevalansını göstermektedir.[2]Hiperürisemili hastalar ayrıca artmış kilo, VKİ, bel çevresi, sistolik ve diyastolik kan basınçları, açlık plazma glikozu, hemoglobin A1c, trigliseritler, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve kreatinin konsantrasyonları sergileme eğilimindedir.[2]Bu güçlü ilişkiler, hiperüriseminin genellikle metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalıklar ve böbrek hastalığı ile iç içe geçtiğini ve kapsamlı hasta değerlendirmesinin önemini vurgulamaktadır.[3]
Genetik Katkılar ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Genetik Katkılar ve Risk Stratifikasyonu”Genetik faktörler, bir bireyin hiperürisemiye yatkınlığında önemli bir rol oynar ve risk stratifikasyonu ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş önleme stratejileri için yollar sunar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yüksek serum ürik asit (SUA) seviyeleriyle bağlantılı belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin,ABCG2 geni, özellikle rs2054576 tek nükleotid polimorfizmi (SNP), Kore popülasyonunda 1,883 odds oranı ile hiperürisemi ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[3] ABCG2’deki başka bir SNP, rs2231142 , hem hiperürisemi hem de gut riskini artırdığı gösterilmiştir.[7] Ek olarak, CDC42BPG’de yeni bir yatkınlık lokusu, SLC2A9 ve MEPE gibi diğer genlerle olan ilişkilerin yanı sıra Japon popülasyonunda tanımlanmıştır.[2]Bu genetik varyantlar bir bireyin ürik asit seviyelerine katkıda bulunsa da, SUA konsantrasyonu üzerindeki genel etkileri genellikle çevresel ve yaşam tarzı faktörlerine kıyasla mütevazıdır.[3] Örneğin, ABCG2varyantlarının ürik asit seviyelerini yaklaşık %3-4 veya ortalama 0,217 mg artırdığı tahmin edilmektedir ve erkeklerde daha büyük genetik etkiler gözlenmektedir.[3]Bununla birlikte, bu genetik yatkınlıkların belirlenmesi, özellikle klinik risk faktörleriyle birlikte, daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Risk stratifikasyonuna yönelik bu entegre yaklaşım, hiperürisemiye genetik olarak yatkın olanlar için yaşam tarzı değişiklikleri gibi hedeflenmiş önleme stratejilerini bilgilendirebilir ve potansiyel olarak hastalığın ilerlemesini ve komplikasyonlarını hafifletebilir.
Prognostik Önemi ve Yönetim Stratejileri
Section titled “Prognostik Önemi ve Yönetim Stratejileri”Hiperürisemi varlığı, başta gut olmak üzere, ilgili çeşitli durumların gelişimi ve ilerlemesi için bir belirteç görevi görerek önemli prognostik sonuçlar taşır. Asemptomatik hiperürisemi semptomatik gut hastalığına ilerleyebilir ve araştırmalar bu geçişi şiddetlendirebilecek genetik lokusları belirlemiştir.[6]Gut hastalığının ötesinde, hiperürisemi kardiyovasküler hastalıkların, serebrovasküler hastalığın ve böbrek hastalığının uzun vadeli gelişimi veya kötüleşmesi için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[3]Hipertansiyon, metabolik sendrom ve dislipidemi ile olan güçlü ilişkiler, sistemik sağlık riskleri için bir belirteç olarak prognostik değerinin altını çizmektedir.[2]Bu uzun vadeli etkiler göz önüne alındığında, hiperürisemi için etkili yönetim stratejileri yalnızca yüksek SUA seviyelerini ele almayı değil, aynı zamanda ilişkili klinik risk faktörlerini de kapsamlı bir şekilde yönetmeyi içerir. İzleme stratejileri genellikle SUA seviyelerinin yanı sıra kan basıncı, BMI, lipid profilleri ve böbrek fonksiyonunun düzenli olarak değerlendirilmesini içerir, özellikle de tanımlanmış klinik ve genetik risk faktörleri olan bireylerde.[3]Tedavi seçimi, SUA seviyelerini etkilediği bilinen diyet değişiklikleri ve alkolün azaltılması gibi yaşam tarzı müdahalelerini içerebilir.[3] ABCG2’daki genetik varyantlar gibi bireysel genetik varyantların tedavi seçiminde doğrudan klinik faydası hala açıklığa kavuşturulmaya çalışılırken, bir hastanın genetik yatkınlığı değiştirilebilir yaşam tarzı ve klinik faktörlerle birleştiren genel risk profilini anlamak, kişiselleştirilmiş önleme ve uzun vadeli sağlık yönetimi için çok önemlidir.
Hiperürisemi’nin Epidemiyolojik Modelleri ve Demografik İlişkileri
Section titled “Hiperürisemi’nin Epidemiyolojik Modelleri ve Demografik İlişkileri”Popülasyon çalışmaları, hiperürisemi ile ilişkili belirgin epidemiyolojik modelleri ve demografik ilişkileri tutarlı bir şekilde ortaya koymaktadır. 3.647 katılımcıdan oluşan topluluk tabanlı bir Kore kohortunda, serum ürik asit (SUA) seviyesinin 7 mg/dL veya daha yüksek olması olarak tanımlanan hiperürisemi’nin genel prevalansı %6,4 idi.[3]Erkeklerin orantısız bir şekilde etkilendiği çarpıcı bir cinsiyet eşitsizliği belirgindir; bu Kore kohortunda prevalans erkek deneklerde %15,5 iken kadınlarda %1,0 idi ve hiperürisemi vakalarının %90,2’si erkekti.[3]Benzer şekilde, bir Japon popülasyonunda yapılan bir çalışmada, hiperürisemi prevalansının erkeklerde belirgin şekilde daha yüksek olduğu ve hiperürisemili bireylerin %94,3’ünü oluşturduğu bulunmuştur.[2]Cinsiyetin ötesinde, çeşitli klinik ve yaşam tarzı faktörleri epidemiyolojik olarak hiperürisemi ile bağlantılıdır. Kore kohortundaki çok değişkenli regresyon analizi, ileri yaşı, erkek cinsiyetini, yüksek vücut kitle indeksini (BMI), mevcut içki içmeyi ve yüksek kreatinin seviyelerini hiperürisemi ile anlamlı şekilde ilişkili olarak tanımlamıştır.[3] Aynı kohortta yapılan tek değişkenli analizler ayrıca mevcut sigara içme, yüksek alkol alımı, yüksek sistolik ve diyastolik kan basıncı ve yüksek trigliserit seviyeleri ile pozitif ilişkiler göstermiştir.[3]Japon popülasyonunda, hiperürisemili bireyler ayrıca daha yüksek tansiyon, tip 2 diabetes mellitus ve dislipidemi prevalansı sergilemiş olup, daha fazla ağırlık, BMI, bel çevresi, kan basıncı, açlık plazma glikozu, hemoglobin A1c, trigliseritler ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolüne sahipti.[2]Bu bulgular, hiperürisemi’nin çeşitli Doğu Asya popülasyonlarında metabolik sendrom bileşenleri ve böbrek fonksiyonu ile olan güçlü bağlantılarını vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar”Geniş çaplı genetik çalışmalar, hiperürisemi üzerinde etkili olan spesifik lokusları tanımlamış ve hem ortak hem de popülasyona özgü genetik yapıları ortaya çıkarmıştır. Toplum tabanlı bir Kore kohortu üzerinde yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), hiperürisemi ileABCG2 geninin intronik bölgesinde bulunan rs2054576 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) arasında anlamlı bir ilişki olduğunu tespit etmiştir.[3] Bu bulgu, ABCG2’yi Kore popülasyonu içindeki hiperürisemi riski için önemli bir genetik belirleyici olarak vurgulamaktadır.[3] Daha ileri genetik bilgiler, bir Japon popülasyonunda yapılan uzunlamasına bir ekzom çapında ilişkilendirme çalışmasından (EWAS) gelmektedir; bu çalışma, CDC42BPG’deki *rs55975541 ’i serum ürik asit konsantrasyonu ile anlamlı olarak ilişkili yeni bir yatkınlık lokusu olarak tanımlamıştır.[2]Bu çalışma ayrıca hiperürisemi ile ilişkili olarakSLC22A12’nin *rs505802 ’sinden bahsetmiştir.[2] Özellikle, Japon kohortundan yeni tanımlanan aday SNV’lerin in silico replikasyon çalışmaları, Avrupa veya Afrika kökenli popülasyonlarda anlamlı ilişkiler göstermemiştir.[2] Bu, bazı genetik faktörler geniş ölçüde etkili olabilirken, diğerlerinin popülasyona özgü etkiler gösterebileceğini ve kapsamlı genetik risk değerlendirmesi için çeşitli popülasyon çalışmalarının önemini vurgulamaktadır.
Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik Değerlendirmeleri
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik Değerlendirmeleri”Hiperürisemi üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, prevalansını, risk faktörlerini ve genetik temellerini araştırmak için sağlam metodolojiler kullanmaktadır. Kore çalışması, karıştırıcı faktörleri en aza indirmek için majör kronik hastalıkları olan bireyleri dışlayarak, 40-89 yaşları arasındaki 3.647 sağlıklı kişiyi kapsayan topluluk temelli bir kohort kullanmıştır.[3]Bu GWAS, 748.585 SNP’nin genotiplendirilmesini ve katı kalite kontrol filtrelerinin uygulanmasını, ardından hiperürisemi ile ilişkileri belirlemek için tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizlerini içermiştir.[3] Japon araştırması ise, 5.648 kişiden oluşan bir keşif kohortu ile uzunlamasına bir EWAS’e sahip olup, genotipleme için Infinium HumanExome BeadChips kullanılarak birden fazla inceleme üzerinden 5.487 kişiyi incelemiştir.[2]Hiperürisemi tanımı, bu çalışmalarda tutarlı olup, tipik olarak 7 mg/dL veya daha yüksek bir serum ürik asit konsantrasyonu olarak belirlenmiştir.[3]Güçlü yönlerine rağmen, bu çalışmalar genellenebilirliği etkileyen bazı metodolojik sınırlamaları kabul etmektedir. Kore çalışması, serum ürik asit seviyelerinin çoğu katılımcı için yalnızca bir kez ölçüldüğünü, bunun potansiyel olarak uzun vadeli değerleri temsil etmediğini ve ürik asit seviyelerini etkileyebilecek kapsamlı diyet bilgilerinin eksikliğini belirtmiştir.[3] Japon uzunlamasına EWAS’ı güçlü olmasına rağmen, yerel bir Japon popülasyonunda yapılmış ve replikasyon çalışmaları kesitseldir.[2] Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilerin diğer Japon popülasyonlarında veya çeşitli etnik gruplarda uzunlamasına çalışmalar yoluyla doğrulanması, bunların daha geniş kapsamlı alaka düzeyini doğrulamak ve bu genetik varyantların fonksiyonel etkilerini açıklığa kavuşturmak için önerilmektedir.[2]
Hiperürisemi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Hiperürisemi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak hiperüriseminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde yüksek ürik asit varsa, bende de olur mu?
Section titled “1. Ebeveynlerimde yüksek ürik asit varsa, bende de olur mu?”Evet, güçlü bir genetik bileşen riskinizi etkiler. ABCG2gibi genlerdeki varyantlar, vücudunuzun bu atık ürünü nasıl işlediğini etkileyerek, yüksek ürik asit seviyelerine daha yatkın olmanıza neden olabilir. Aile geçmişinizi anlamak, erken farkındalık için önemlidir.
2. Ailemde yüksek ürik asit varsa, diyetimi değiştirmek gerçekten yardımcı olabilir mi?
Section titled “2. Ailemde yüksek ürik asit varsa, diyetimi değiştirmek gerçekten yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle. ABCG2 ve SLC22A12gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere genetiğiniz önemli ölçüde katkıda bulunsa da, diyet önemli bir çevresel faktördür. Pürin içeriği yüksek gıdaları azaltmak, genetik bir yatkınlığınız olsa bile ürik asit seviyenizi yönetmenize yardımcı olabilir.
3. Kardeşim benimle benzer şekilde besleniyor ancak normal ürik asit seviyelerine sahip; neden farklıyım?
Section titled “3. Kardeşim benimle benzer şekilde besleniyor ancak normal ürik asit seviyelerine sahip; neden farklıyım?”Aileler içinde bile, bireysel genetik farklılıklar değişken ürik asit seviyelerine yol açabilir. Sizin, kardeşinizden daha fazla, vücudunuzun ürik asit üretme veya atma şeklini etkileyenABCG2 veya SLC22A12 gibi genlerde belirli genetik varyantlarınız olabilir.
4. Asya kökenli olmak gibi bir geçmişe sahip olmam, daha fazla risk altında olduğum anlamına mı geliyor?
Section titled “4. Asya kökenli olmak gibi bir geçmişe sahip olmam, daha fazla risk altında olduğum anlamına mı geliyor?”Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. ABCG2içindekiler gibi ürik asit seviyeleriyle ilişkili genetik varyantlar, Japon ve Kore kökenliler dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda farklı sıklıklara ve etkilere sahip olabilir.
5. Çok egzersiz yapıyorum; yaşam tarzı gerçekten ailemin yüksek ürik asit geçmişinin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “5. Çok egzersiz yapıyorum; yaşam tarzı gerçekten ailemin yüksek ürik asit geçmişinin üstesinden gelebilir mi?”Egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri genel sağlık için çok önemlidir, ancak genetik yatkınlık, hiperürisemi için güçlü bir faktördür. Sağlıklı bir yaşam tarzı yardımcı olsa da,SLC22A12’deki gibi genetik varyasyonlar, vücudunuzun ürik asidi atma yeteneğini etkileyebilir ve yalnızca yaşam tarzıyla yönetmeyi zorlaştırabilir.
6. Arkadaşımın gut hastalığı var, ama ben iyiyim; yine de yüksek ürik asidim olabilir mi?
Section titled “6. Arkadaşımın gut hastalığı var, ama ben iyiyim; yine de yüksek ürik asidim olabilir mi?”Evet, kesinlikle olabilir. Yüksek ürik asit genellikle başlangıçta semptomlara neden olmaz ve gut ve böbrek hastalığı gibi durumlar için sessiz bir risk faktörü olabilir.CDC42BPG’deki varyantlar gibi genetik yatkınlıklar, hemen belirti vermeden seviyelerinizi yükseltebilir.
7. Yüksek ürik asit riskimi söyleyebilecek bir genetik test var mı?
Section titled “7. Yüksek ürik asit riskimi söyleyebilecek bir genetik test var mı?”Rutin bir test olmamasına rağmen, genetik araştırmalar, ABCG2 genindeki rs2054576 gibi, daha yüksek ürik asit riskiyle güçlü bir şekilde bağlantılı olan spesifik varyantları tanımlamıştır. Bu genetik belirteçleri bilmek, erken izleme veya önleyici stratejilerden fayda sağlayabilecek bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir.
8. Yüksek ürik asidim kalbimi veya böbreklerimi de etkileyebilir mi?
Section titled “8. Yüksek ürik asidim kalbimi veya böbreklerimi de etkileyebilir mi?”Evet, yüksek ürik asit giderek gutun ötesindeki risklerle ilişkilendirilmektedir. Gut semptomlarınız olmasa bile, kronik böbrek hastalığı ve çeşitli kardiyovasküler sorunlar için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Ürik asit seviyenizi etkileyen genetik faktörler de bu daha geniş sağlık ilişkilerine katkıda bulunur.
9. Yaşlandıkça ürik asit riski değişir mi, yoksa genlerim tarafından erken yaşta mı belirlenir?
Section titled “9. Yaşlandıkça ürik asit riski değişir mi, yoksa genlerim tarafından erken yaşta mı belirlenir?”Genetik yatkınlığınız doğumdan itibaren mevcuttur ve ABCG2gibi genler temel ürik asit metabolizmanızı etkiler. Bununla birlikte, çevresel faktörler ve diğer sağlık durumları bu genlerle etkileşime girebilir ve yaşlandıkça riskinizi potansiyel olarak daha da artırabilir.
10. Neden bazı gıdalar ürik asidimi diğerlerinden daha fazla etkiliyor gibi görünüyor?
Section titled “10. Neden bazı gıdalar ürik asidimi diğerlerinden daha fazla etkiliyor gibi görünüyor?”Vücudunuz, bazı gıdalardan gelen pürinleri parçalar ve bunlar daha sonra ürik aside dönüşür. Genetik faktörler, vücudunuzun bu pürinleri ne kadar verimli işlediğini ve ortaya çıkan ürik asidi ne kadar verimli bir şekilde attığını etkiler. Örneğin, ABCG2 gibi genlerdeki varyantlar, sizi diyetle alınan pürinlere karşı daha duyarlı hale getirebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism. “Revised Guideline for the Management of Hyperuricemia and Goat.” Medical Review Co., Ltd, 2012.
[2] Yasukochi Y et al. “Identification of CDC42BPG as a novel susceptibility locus for hyperuricemia in a Japanese population.”Mol Genet Genomics, 2018.
[3] Son C-N et al. “ABCG2 Polymorphism Is Associated with Hyperuricemia in a Study of a Community-Based Korean Cohort.”J Korean Med Sci, 2017.
[4] Lioté F. “Hyperuricemia and gout.”Curr Rheumatol Rep, 2003.
[5] Yang, Q., et al. “Multiple genetic loci influence serum urate levels and their relationship with gout and cardiovascular disease risk factors.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 3, 2010, pp. 523–530.
[6] Kawamura, Y et al. “Genome-wide association study revealed novel loci which aggravate asymptomatic hyperuricaemia into gout.”Ann Rheum Dis, vol. 78, no. 11, 2019, pp. 1546–1554.
[7] Chen, C. J., et al. “ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genome-wide association study.”Sci Rep, 2018.
[8] Sandoval-Plata, G et al. “Variants in urate transporters, ADH1B, GCKR and MEPE genes associate with transition from asymptomatic hyperuricaemia to gout: results of the first gout versus asymptomatic hyperuricaemia GWAS in Caucasians using data from the UK Biobank.”Ann Rheum Dis, vol. 80, no. 8, 2021, pp. 1073–1081.
[9] Kolz M et al. “Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations.”PLoS Genet, 2009.
[10] Köttgen A et al. “Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations.”Nat Genet, 2013.
[11] Sakurai H. “Urate transporters in the genomic era.”Curr Opin Nephrol Hypertens, 2013.
[12] Reginato AM et al. “The genetics of hyperuricaemia and gout.”Nat Rev Rheumatol, 2012.
[13] Takeuchi F et al. “Genetic impact on uric acid concentration and hyperuricemia in the Japanese population.”J Atheroscler Thromb, 2013.
[14] Enomoto, A et al. “Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.” Nature, 2002.
[15] Matsuo, H et al. “Mutations in glucose transporter 9 gene SLC2A9 cause renal hypouricemia.” Am J Hum Genet, 2008.
[16] Vitart, V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.” Nat Genet, 2008.
[17] Sakiyama, M et al. “The effects of URAT1/SLC22A12 nonfunctional variants,R90H and W258X, on serum uric acid levels and gout/hyperuricemia progression.” Sci Rep, 2016.
[18] Chiba, T et al. “NPT1/SLC17A1 is a renal urate exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal underexcretion gout.” Arthritis Rheumatol, 2015.
[19] Ng, Y et al. “Expression of the human myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase γ Is regulated by promoter DNA methylation and Sp1 binding.” J Biol Chem, 2004.
[20] Yano, H et al. “Uric acid transporter ABCG2 is increased in the intestine of the 5/6 nephrectomy rat model of chronic kidney disease.” Clin Exp Nephrol, 2014.