Hidroksivalerilkarnitin

Hidroksivalerilkarnitin (C5-OH karnitin), metabolik süreçlerde rol oynayan bir açilkarnitin türüdür. İnsan metabolomunun bir bileşeni olarak, vücuttaki seviyeleri çeşitli biyokimyasal yolların aktivitesini yansıtabilir. Bu tür endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, bireyin fizyolojik durumunun fonksiyonel bir çıktısını sağlayan, hızla gelişen bir alan olan metabolomiklerin odak noktasıdır.^[1] Genetik varyasyonlar, lipitler, karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere anahtar metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde etkileyebilir.^[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipit seviyeleri ve kardiyovasküler sağlıkla ilgili olanlar dahil olmak üzere çeşitli metabolik özellikler ve hastalık riskleri ile ilişkili yaygın genetik varyantları tanımlamada önemli rol oynamıştır.^[2]Hidroksivalerilkarnitin seviyelerini etkileyen genetik faktörleri anlamak, metabolik sağlık ve belirli durumlara yatkınlık hakkında bilgi sağlayabilir.

Biyolojik Temel

Hidroksivalerilkarnitin, dallı zincirli amino asitlerin ve yağ asitlerinin metabolizmasında rol oynar. Karnitin, yağ asitlerinin enerji elde etmek üzere oksitlendikleri mitokondrilere taşınması için gereklidir. Bazı metabolik yollar bozulduğunda, ara açil-KoA molekülleri birikebilir ve daha sonra karnitin ile konjuge edilerek hidroksivalerilkarnitin gibi açilkarnitinler oluşturur. Bu metabolik yollarda görev alan enzim veya taşıyıcıları kodlayan genlerdeki varyasyonlar, hidroksivalerilkarnitin seviyelerinde değişikliklere yol açabilir. Genetik ve metabolomik alanındaki araştırmalar, metabolit profilleri üzerindeki bu spesifik genetik etkileri tanımlamayı amaçlar.^[1]

Klinik Önemi

Hidroksivalerilkarnitin’in yüksek düzeyleri, dallı zincirli amino asit yıkımını veya yağ asidi oksidasyonunu etkileyenler başta olmak üzere, çeşitli doğumsal metabolizma hataları için bir biyobelirteç görevi görebilir. Bu durumlar, izovalerik asidemi veya 2-metilbütiril-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi bozuklukları içerir. Metabolit taraması yoluyla erken teşhis, zamanında müdahale ve geliştirilmiş hasta sonuçları için kritik öneme sahiptir. Nadir metabolik bozuklukların ötesinde, hidroksivalerilkarnitin, daha geniş bir metabolik profilin parçası olarak, lipid düzeylerini ve koroner kalp hastalığı gibi hastalıkların riskini de etkileyen genetik faktörlerden sıklıkla etkilenen genel metabolik sağlık hakkında fikir verebilir.^[2]

Sosyal Önem

Hidroksivalerilkarnitin ve diğer metabolitlerin incelenmesi, özellikle kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığı bağlamında önemli sosyal öneme sahiptir. Bir biyobelirteç olarak rolü, yenidoğan tarama programları aracılığıyla erken teşhisi kolaylaştırarak, ciddi gelişimsel sorunları veya sağlık komplikasyonlarını önleyebilecek hızlı tedaviye olanak tanır. Ayrıca, metabolit düzeylerini etkileyen genetik varyantları tanımlayarak, araştırmacılar hastalık mekanizmalarını daha iyi anlayabilir ve daha hedefe yönelik önleme ve tedavi stratejileri geliştirebilirler. Bu durum, genetik, metabolizma ve hastalık arasındaki karmaşık etkileşimi aydınlatarak insan sağlığını iyileştirmeye yönelik genetik ve metabolomik araştırmaların daha geniş hedefleriyle uyumludur.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Hidroksivalerilkarnitin ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, bir dizi metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Mevcut çalışmalar, ılımlı genetik etkileri tespit etmek için sınırlı güce sahip olabilir, özellikle de genom çapında kapsamlı çoklu test düzeltmesi hesaba katıldığında.^[3] Bazı araştırmalar daha büyük etki büyüklükleri için yeterli gücü gösterse de, fenotipik varyasyona daha küçük katkılar tespit edilemeyebilir; bu da geliştirilmiş istatistiksel güç ve gen keşfi için daha büyük örneklemler gerektirmektedir.^[4] Ayrıca, harici replikasyon olmadan bulgular keşifsel kabul edilir ve bazı orta derecede güçlü ilişkilendirmeler yanlış pozitif sonuçları temsil edebilir; bu da replikasyonun yeni ilişkilendirmeleri doğrulamak için altın standart olduğunu vurgulamaktadır.^[5]Replikasyon, tutarlı bir etki yönüyle aynı tek nükleotid polimorfizmine (SNP) atıfta bulunulduğunda en hassastır.^[6] Genotipleme dizileri tarafından kapsanan genetik varyasyonun kapsamı ve imputasyon yöntemlerinin doğruluğu da kısıtlamalar getirmektedir. İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyasyonun kısmi kapsamına sahip diziler kullanmıştır ve sonraki meta-analizler genellikle farklı belirteç setleri kullanan çalışmalardan elde edilen verileri birleştirerek eksik örtüşmeye yol açmıştır.^[7] İmputasyon eksik genotipleri tahmin etmeye yardımcı olsa da, doğruluğu çok önemlidir; çalışmalar yalnızca yüksek güvenle impute edilmiş SNP’leri (örn. RSQR ≥ 0.3) dikkate almakta veya tahmini hata oranlarını bildirmektedir.^[7] İmputasyon için HapMap gibi referans panellerine bağımlılık, bu panellerde iyi temsil edilmeyen varyantların gözden kaçabileceği veya hatalı bir şekilde impute edilebileceği anlamına gelir.^[8] İstatistiksel yaklaşımlar, özellikle meta-analiz, başka değerlendirmeler de getirmektedir. Birçok meta-analiz, çalışmalar arasında ortak bir etki büyüklüğü varsayan sabit etkiler modellerini kullanır; bu da altyatan biyolojik veya metodolojik heterojeniteyi tam olarak yakalayamayabilir.^[2] Heterojenite genellikle değerlendirilse ve genomik kontrol düzeltmesi uygulansa da, çalışmalar arasındaki önemli değişkenlik birleştirilmiş tahminleri yine de etkileyebilir.^[2] Ek olarak, ilişkilendirme analizlerindeki toplamsal kalıtım modelinin yaygın varsayımı, karmaşık genetik mimarileri tam olarak yansıtmayabilir ve potansiyel olarak toplamsal olmayan etkileri gözden kaçırabilir.^[9]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Bulguların önemli bir sınırlaması, öncelikli olarak kohort bileşiminden kaynaklanan genellenebilirliktir. Birçok çalışma ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireyleri içermektedir; bu da bu sonuçların etnik olarak daha çeşitli veya ulusal düzeyde temsil edici popülasyonlara nasıl uygulanacağının belirsiz olmasına neden olmaktadır.^[10] Bazı çalışmalar, temel bileşen analizi veya genomik kontrol gibi yöntemlerle popülasyon stratifikasyonunu ele almaya çalışsa da, bu durum öncelikli olarak incelenen popülasyon içindeki gözlemlenen ilişkilendirmelerin soy farklılıklarının yanıltıcı artefaktları olmadığından emin olur, etnik gruplar arası uygulanabilirliği sağlamaz.^[11] Bulguları çok etnikli örneklere genişletme girişimleri kritik öneme sahiptir ancak her zaman başarılı olmamaktadır; bu da keşif kohortlarında daha geniş temsilin gerekliliğini vurgulamaktadır.^[9]Hidroksivalerilkarnitin’in tanımı ve ölçümü de sınırlamalar oluşturmaktadır. Çalışmalar, açil karnitinlerin açlık serum konsantrasyonlarını belirlemek için genellikle elektrosprey iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi gibi spesifik hedeflenmiş kantitatif metabolomik platformlar kullanmaktadır.^[1] Bununla birlikte, bu ölçümlerin kesin fizyolojik bağlamı önemlidir; örneğin, bazı çalışmalar metabolit konsantrasyonlarını daha geniş klinik parametreler için vekil olarak kullanmakta, bu da yorumlamada nüanslar ortaya çıkarabilmektedir.^[1] Ayrıca, lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması gibi katılımcı seçim kriterleri, daha homojen bir çalışma popülasyonu sağlasa da, bulguların genel popülasyona veya tedavi görenlere uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[7]

Dikkate Alınmayan Faktörler ve Gelecekteki Araştırma İhtiyaçları

Hidroksivalerilkarnitin ile genetik ilişkilendirmeler, başlangıçtaki GWAS’larda sıklıkla araştırılmayan karmaşık etkileşimlerden etkilenebilir. Çevresel faktörler genetik varyantları modüle ederek bağlama özgü etkilere yol açabilir.^[3] Ancak, gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı araştırmaları sıklıkla yapılmamakta, bu da yaşam tarzının, diyetin veya diğer dış etkilerin genetik yatkınlıkları nasıl değiştirebileceğini anlama konusunda önemli bir boşluk bırakmaktadır.^[3]Benzer şekilde, erkekler ve kadınlar arasında farklı lipid değerleri ve hastalık prevalansı olduğunu gösteren epidemiyolojik kanıtlara rağmen, lipidler ve ilgili metabolitler için genetik risk profillerindeki potansiyel cinsiyete dayalı farklılıklar sıklıkla göz ardı edilmektedir.^[2]Son olarak, istatistiksel ilişkilendirmelerin tanımlanması, daha fazla biyolojik ve fonksiyonel doğrulamaya yönelik önemli bir ihtiyaçla birlikte, yalnızca bir başlangıç adımıdır. Bazı güçlü ilişkilendirmeler, gen veya protein seviyelerini etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantlara işaret edebilse de, tanımlanan genetik lokusların hidroksivalerilkarnitin seviyelerini etkileme şeklindeki kesin mekanizmalar genellikle karakterize edilmemiş kalmaktadır.^[5]İstatistiksel korelasyonun ötesine geçerek nedenselliği ve biyolojik fonksiyonu aydınlatmak amacıyla, hidroksivalerilkarnitin ile ilgili spesifik metabolik yollarda ilişkili genlerin veya komşu genlerin potansiyel rolünü incelemek için daha fazla çalışma esastır.^[5]

Varyantlar

_MCCC2_ geni, mitokondrilerde bulunan kritik bir enzim olan metilkrotonoil-KoA karboksilazın (MCC) beta alt biriminin üretimi için talimatlar sağlar. MCC, temel dallı zincirli amino asitlerden biri olan lösinin yıkımında hayati bir rol oynar.^[1] Bu enzim, 3-metilkrotonoil-KoA’nın 3-metilglukonil-KoA’ya dönüştürüldüğü bir adımı spesifik olarak katalize eder. MCC’nin uygun işleyişi, enerji üretimi ve metabolik yolda toksik yan ürünlerin birikmesini önlemek için gereklidir. Bu nedenle, _MCCC2_içindeki genetik varyasyonlar, bu enzimin verimliliğini etkileyerek normal lösin metabolizmasında bozulmalara yol açabilir.^[1]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)*rs751970792 *, _MCCC2_ geni içinde yer alır. Bu gendeki bir varyant olarak, *rs751970792 * metilkrotonoil-KoA karboksilaz enziminin yapısını, stabilitesini veya ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilir, bu da genel aktivitesini etkiler.^[2]Bu tür genetik varyasyonlar nedeniyle MCC aktivitesi bozulduğunda, lösin yıkım yolundaki 3-hidroksiizovalerik asit ve onun karnitin esteri olan hidroksivalerilkarnitin gibi ara metabolitler birikebilir. Yüksek hidroksivalerilkarnitin seviyeleri,_MCCC2_’deki genetik varyasyonlardan kaynaklananlar da dahil olmak üzere, metilkrotonoil-KoA karboksilaz fonksiyonunda potansiyel sorunları gösteren karakteristik bir biyobelirteçtir.^[1] *rs751970792 *’de belirli allellerin varlığı, bu nedenle hidroksivalerilkarnitin seviyelerindeki değişikliklerle ilişkili olabilir ve lösin katabolizmasındaki değişen metabolik verimlilik derecelerini yansıtabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs751970792	MCCC2	hydroxyvalerylcarnitine measurement

Kolesterol Biyosentezi ve Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi

Hücre zarları ve steroid hormon üretimi için hayati bir lipid olan kolesterolün sentezi, vücut içinde sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu süreçteki anahtar bir enzim, mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazdır (HMGCR).^[12] Bu yolak, sadece kolesterol için değil, aynı zamanda hücresel fonksiyonlar için elzem olan çeşitli diğer izoprenoidler için de bir öncü olan mevalonat üretimi için temeldir.^[12] HMGCR’nin aktivitesi, hücresel kolesterol homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve düzenlenmesi genel lipid metabolizmasını etkiler.^[13] Hücresel mekanizmalar, uygun kolesterol seviyelerini sağlamak için HMGCR aktivitesini ve stabilitesini kontrol eder. Örneğin, HMGCR geninin alternatif kırpılması, farklı protein izoformlarına yol açabilir.^[14] Özellikle, ekson13’ten yoksun bir HMGCR mRNA varyantı tanımlanmıştır; bu varyant, mevalonat yokluğunda hücre büyümesini geri kazandıramayan işlevsiz bir enzimle sonuçlanıyor gibi görünmektedir.^[14] Ekson13 önemlidir çünkü katalitik alanın bir kısmını kodlar ve enzim dimerizasyonu ile aktif bölge fonksiyonu için kritik öğeler içerir; bu da silinmesinin değişmiş enzimatik aktiviteye ve potansiyel olarak daha hızlı protein yıkımına yol açabileceğini düşündürmektedir.^[14]

Metabolik Düzenleme Üzerindeki Genetik Etkiler

Genetik varyasyonlar, lipit seviyelerinin düzenlenmesi dahil olmak üzere metabolik süreçleri modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. HMGCRgibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerindeki farklılıklarla ilişkilendirilmiştir.^[14] Bu genetik varyantlar, kritik enzimlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek metabolik yolları etkileyebilir.^[14] Örneğin, HMGCR’deki spesifik intronik varyantların, ekzon13’ün alternatif eklenmesinin (splicing) verimliliğini etkilediği gösterilmiştir.^[14] Bu genetik varyantlardan etkilenen HMGCR ekzon13’ün alternatif eklenmesi, ortaya çıkan protein için doğrudan sonuçlar doğurmaktadır. rs3846662 ’deki belirli bir majör allel için homozigotluk, ekzon13 içermeyen daha yüksek oranda HMGCR mRNA’sına yol açar.^[14]Bu ekzonun atlanması, okuma çerçevesini değiştirmese de, işlevi için kritik öneme sahip olan katalitik alanında 53 amino asit içermeyen bir proteinle sonuçlanır.^[14] Bu değişmiş eklenme, azalmış enzimatik aktiviteye ve potansiyel olarak HMGCR proteininin artmış yıkımına yol açarak, hücresel kolesterol sentezini ve sonraki LDL-kolesterol seviyelerini nihayetinde etkileyebilir.^[14]

Sistemik Lipid Homeostazı ve Kardiyovasküler Sağlık

LDL-kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliseritler gibi çeşitli lipidlerin optimal seviyelerini korumak, kardiyovasküler sağlık için temeldir. Genetik varyasyonlar, bu lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir ve sonuç olarak koroner arter hastalığı riskini etkileyebilir.^[7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu lipidlerin plazma seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve dislipidemiye yol açan karmaşık bir genetik mimariyi vurgulamıştır.^[4] HMGCR’nin ötesinde, temel biyomoleküller ve bunların genetik belirleyicilerinden oluşan bir ağ, sistemik lipid homeostazına katkıda bulunur. Örneğin, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genler lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar ve bu genlerdeki varyasyonlar trigliserit ve HDL seviyelerini etkiler.^[15] Lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) ve hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 gibi diğer proteinler de lipid taşınımı ve metabolizmasında kritik roller oynar ve bunların genetik varyasyonları sırasıyla lipid eksikliği sendromları veya safra taşı hastalığı ile ilişkilidir.^[16]Bu genlerin ve ürünlerinin dokular arasında, özellikle karaciğerde, koordineli eylemi, dolaşımdaki lipid seviyelerini düzenlemek ve kardiyovasküler patolojilere karşı koruma sağlamak için esastır.^[17]

Metabolomik ve Genetik Mimarinin Karşılıklı Etkileşimi

Metabolomik, gelişmekte olan bir alan olup, hücreler veya vücut sıvıları içindeki endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içerir ve insan vücudunun fizyolojik durumunun işlevsel bir çıktısını sunar.^[1] Bu yaklaşım, çok çeşitli lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin tanımlanmasına olanak tanıyarak metabolik fenotiplere dair içgörüler sağlar.^[1] Bu anahtar metabolitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantlar, çeşitli özelliklerin ve hastalıkların temel biyolojik mekanizmalarını anlamak için çok önemlidir.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), gen ekspresyonunun genetik mimarisini haritalamada ve insan serumundaki metabolit profillerini etkileyen lokusları tanımlamada etkili olmuştur.^[18] Bu çalışmalar, yaygın genetik varyasyonların çeşitli metabolit seviyelerini nasıl etkileyebileceğini ortaya koymakta ve bir bireyin genetik yapısı ile metabolik durumu arasındaki karmaşık karşılıklı etkileşimi yansıtmaktadır.^[1]Araştırmacılar, belirli genetik varyantları kantitatif metabolik özelliklerle ilişkilendirerek, fizyolojik fonksiyonu ve hastalık yatkınlığını yöneten düzenleyici ağlar ve yollar hakkında daha derin bir anlayış kazanırlar.^[19]

Metabolik Yollar ve Lipid Homeostazisi

Hidroksivalerilkarnitin, bir karnitin türevi olarak, yağ asidi metabolizmasıyla, özellikle de yağ asitlerinin mitokondrilere beta-oksidasyon için taşınmasıyla içsel olarak bağlantılıdır; bu, hücresel enerji metabolizmasında anahtar bir süreçtir. Daha geniş metabolik tablo, kolesterol sentezi gibi çeşitli lipidlerin biyosentezini ve katabolizmasını içerir; bu sentez, mevalonat yolu aracılığıyla gerçekleşir veHMG-CoA redüktaz enzimi tarafından düzenlenir.^[12] Anahtar lipidler ve amino asitler dahil olmak üzere metabolit profillerini etkileyen genetik varyantlar, bu yollar içindeki karmaşık akış kontrolünü vurgulayarak, vücudun fizyolojik durumunu derinden etkiler.^[1] Bu karmaşık etkileşim, enerji dengesini ve çeşitli hücresel işlevler için temel yapı taşlarının mevcudiyetini sağlar.^[20]

Metabolik Kontrolün Düzenleyici Mekanizmaları

Metabolik yolların düzenlenmesi, karnitin türevlerini içerenler de dahil olmak üzere, çok sayıda karmaşık mekanizma aracılığıyla gerçekleşir. Gen düzenlemesi kritiktir; bu duruma, ekson 13’ü etkileyebilen ve aktivitesini etkileyenHMG-CoA redüktaz gibi anahtar enzimlerin alternatif eklenmesi (splicing) ve protein fonksiyonu değişmiş yeni izoformlar üretebilen APOB mRNA’sı örnek olarak verilebilir.^[14] Protein fosforilasyonu gibi post-translasyonel modifikasyonlar da enzim aktivitesini ve stabilitesini modüle etmede önemli bir rol oynar ve böylece genel metabolik akışı etkiler.^[21] Ayrıca, allosterik kontrol mekanizmaları, hücrelerin metabolit konsantrasyonlarındaki değişikliklere yanıt olarak enzim aktivitesini hızla ayarlamasını sağlayarak dinamik metabolik homeostazı sürdürür.

Sinyal Ağları ve Transkripsiyonel Regülasyon

Metabolik süreçler, hücresel sinyal yolları ile sıkı bir şekilde entegre olup, fizyolojik taleplere koordineli yanıtları düzenler. Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolları gibi hücre içi sinyal kaskadları, metabolik gen ekspresyonunu ve enzim aktivitesini etkileyebilir.^[22] SREBP-2 ve hepatosit nükleer faktörleri (HNF4alpha, HNF1alpha) dahil olmak üzere transkripsiyon faktörleri, lipid metabolizması, safra asidi sentezi ile ilgili genleri düzenlemek ve hepatik gen ekspresyonu ile lipid homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir.^[23] Bu düzenleyici proteinler, besin maddesi mevcudiyeti veya enerji durumundaki değişikliklerin, metabolit seviyelerini yöneten enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunda uygun ayarlamalarla karşılanmasını sağlar.

Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon

Hidroksivalerilkarnitin gibi metabolitlerin etkisi, metabolik yolların önemli çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri sergilediği sistem düzeyinde entegrasyona kadar uzanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yaygın genetik varyantların lipid profilleri (LDL-C, HDL-C ve trigliseritler dahil) ve ürik asit seviyeleri gibi birden fazla metabolik fenotipi etkileyebileceğini ortaya koyarak, birbirine bağlı yolların karmaşık bir ağını işaret etmektedir.^[1] Bu hiyerarşik düzenleme, bir yoldaki değişikliklerin metabolik ağ boyunca yayılabileceğini ve bir bireyin genel metabolik durumunu karakterize eden ortaya çıkan özelliklere yol açarak, insan vücudunun fizyolojisinin kapsamlı bir işlevsel çıktısını yansıttığını sağlar.^[1]

Hastalıkla İlişkili Metabolik Düzensizlik

Karnitin türevlerini ve ilişkili lipid metabolizmasını içeren metabolik yolların düzensizliği, çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilidir. Örneğin, yaygın genetik varyantlar, lipid konsantrasyonlarını etkileyerek ve koroner arter hastalığı riskini artırarak poligenik dislipidemi ile ilişkilidir.^[4] Yol düzensizliği, HMG-CoA redüktaz aktivitesi gibi süreçlerin doğrudan etkilendiği hiperkolesterolemi gibi durumlara yol açabilir.^[24]Bu mekanistik bağlantıları anlamak, potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır; zira metabolik dengesizlikleri düzeltmeye veya belirli enzim aktivitelerini modüle etmeye yönelik müdahaleler, örneğin kolesterol sentezini veya yağ asidi oksidasyonunu etkileyerek, hastalık ilerlemesini hafifletebilir.^[1]

References

[1] Gieger, C. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, 2008.

[2] Aulchenko, Y. S. “Loci Influencing Lipid Levels and Coronary Heart Disease Risk in 16 European Population Cohorts.”Nat Genet, 2009.

[3] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[4] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[5] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[6] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.

[7] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.

[8] Dehghan, A. et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9648, 2008, pp. 1403-11.

[9] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.

[10] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[11] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.

[12] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425-430.

[13] Kayden, H. J., et al. “Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity and the esterification of cholesterol in human long term lymphoid cell lines.” Biochemistry, vol. 15, no. 3, 1976, pp. 521-528.

[14] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 1916–1923.

[15] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151-157.

[16] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191-205.

[17] Odom, D. T., et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science, vol. 303, 2004, pp. 1378–1381.

[18] Schadt, E. E., et al. “Mapping the genetic architecture of gene expression in human liver.” PLoS Biol, vol. 6, no. 5, 2008, p. e107.

[19] McCarthy, M. I., et al. “Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges.” Nat Rev Genet, vol. 9, no. 5, 2008, pp. 356-369.

[20] Nicholson, Jeremy K., et al. “Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function.” Nat Rev Drug Discov, vol. 1, 2002, pp. 153–161.

[21] Ginsberg, J., et al. “Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells.” Thyroid, vol. 16, 2006, pp. 737–742.

[22] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.

[23] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.

[24] Mosley, Steven T., et al. “Mutant clone of Chinese hamster ovary cells lacking 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.” J Biol Chem, vol. 258, 1983, pp. 13875–13881.