Hidroksihadekanoilkarnitin

Hydroxyhexadecanoylcarnitine, yağ asitlerinin beta-oksidasyon için mitokondrilere taşınmasında hayati öneme sahip bir molekül sınıfı olan uzun zincirli bir açilkarnitindir. Bu süreç, özellikle açlık dönemlerinde veya yüksek enerji talebi zamanlarında enerji üretimi için elzemdir.

Biyolojik Temel

Vücutta, yağ asitleri açil-CoA’lara dönüştürülerek aktive edilir. Heksadekanoil-CoA (palmitoil-CoA) gibi uzun zincirli açil-CoA’lar, iç mitokondriyal membranı doğrudan geçemez. Mitokondriyal matrikse girmeleri için, karnitin palmitoiltransferaz I (CPT-I), karnitin-açilkarnitin translokaz (CACT) ve karnitin palmitoiltransferaz II (CPT-II) içeren karnitin mekik sistemine ihtiyaç duyarlar. Hidroksiheksadekanoilkarnitin, bu yolda kısmi beta-oksidasyona uğramış ve karnitine bağlanmış bir yağ asidi zincirini temsil eden bir ara ürün görevi görür. Bu molekül, uzun zincirli yağ asitlerinin verimli yıkımında hayati bir rol oynar ve iskelet kası ve kalp gibi dokularda hücresel enerji üretimine katkıda bulunur.

Klinik Önemi

Hidroksiheksadekanoilkarnitin’in anormal düzeyleri, özellikle yağ asidi oksidasyonunu etkileyenler olmak üzere, altta yatan metabolik bozuklukları gösterebilir. Yüksek konsantrasyonlar, çok uzun zincirli açil-KoA dehidrogenaz (VLCAD) eksikliği veya karnitin palmitoiltransferaz II (CPT-II) eksikliği gibi durumlarda sıklıkla gözlenir. Bu genetik bozukluklar, vücudun belirli yağ asitlerini işleme yeteneğini bozarak, bunların birikimine yol açar ve potansiyel olarak kardiyomiyopati, kas güçsüzlüğü, hipoglisemi ve karaciğer disfonksiyonu dahil olmak üzere ciddi sağlık sorunlarına neden olabilir. Bu nedenle, hidroksiheksadekanoilkarnitin, bu durumlar için tanı testlerinde ve yenidoğan tarama programlarında önemli bir biyobelirteç görevi görür.

Sosyal Önem

Hidroksiheksadekanoilkarnitin seviyelerinin belirlenmesi ve ölçülmesi, başlıca yenidoğan taramasındaki rolleri aracılığıyla önemli sosyal öneme sahiptir. Yağ asidi oksidasyon bozukluklarının erken teşhisi, diyet değişiklikleri ve karnitin takviyesi gibi zamanında müdahalelere olanak tanıyarak, şiddetli klinik belirtileri önleyebilir, morbiditeyi azaltabilir ve etkilenen bireylerin uzun vadeli sonuçlarını iyileştirebilir. Bu proaktif yaklaşım, halk sağlığı için belirli metabolik ara ürünleri anlamanın ve nadir genetik durumların yönetiminde kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesinin değerinin altını çizmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Hidroksiheksadekanoilkarnitin gibi metabolitleri inceleyen genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların sağlamlığını ve yorumunu etkileyebilecek birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. İstatistiksel gücü artırmak için geniş örneklem boyutları dahil etme çabaları olsa da, bu kohortların sınırlı yapısı, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptama yeteneğini hala sınırlayabilir, potansiyel olarak bir özelliğin tam genetik mimarisinin eksik tahmin edilmesine yol açabilir.^[1] Ayrıca, genotiplenmemiş varyantları tahmin etmek için imputasyon yöntemlerine güvenilmesi, genellikle HapMap gibi referans panellerine dayanarak, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen bildirilen imputasyon hata oranlarıyla bir belirsizlik derecesi ortaya çıkarır, bu da ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu etkileyebilir.^[2]İlişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) önceliklendirme ve doğrulama süreci, başlangıçtaki ilişkilendirmeler yanlış pozitifler içerebileceği veya bağımsız kohortlarda titizlikle tekrarlanmadığı takdirde şişirilmiş etki büyüklükleri gösterebileceği için temel bir zorluk olmaya devam etmektedir.^[1] Gücü artırmak için yaygın bir yaklaşım olan meta-analiz, örneklem belirleme, genotipleme platformları veya analitik süreçlerdeki farklılıklardan kaynaklanan çalışmalar arasındaki heterojenite nedeniyle karmaşık hale gelebilir.^[3] Heterojenite sıklıkla değerlendirilse de, sabit etkili modeller, dikkatli bir değerlendirme yapılmadan uygulandığında, popülasyonlar arasındaki farklı genetik etkileri tam olarak açıklayamayabilir, potansiyel olarak gerçek biyolojik ilişkileri gizleyebilir. Ek olarak, anlamlı SNP’leri belirlemek için kullanılan adım adım seçim gibi istatistiksel stratejiler, bazen aşırı uyumlu veya kararsız modellere yol açabilir, böylece belirlenen ilişkilendirmelerin güvenilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyebilir.^[4] Bu istatistiksel incelikler, hidroksiheksadekanoilkarnitin seviyelerinin gerçek genetik belirleyicilerini doğrulamak için dikkatli yorumlama ve kapsamlı doğrulama ihtiyacını vurgulamaktadır.

Soy ve Genellenebilirlik Zorlukları

Hydroxyhexadecanoylcarnitine gibi metabolitlerle ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. Sayısız büyük ölçekli GWAS ve replikasyon çalışmaları, yalnızca kendi bildirimlerine göre Avrupa veya beyaz Avrupa kökenli bireylerde yürütülmüştür; bu durum, bulguların diğer küresel popülasyonlara genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır.^[5] Farklı soy grupları arasındaki bağlantı dengesizliği (LD) paternlerindeki, allel frekanslarındaki ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar, bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilerin başka bir popülasyonda doğrudan çevrilemeyebileceği veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir.^[3] Bazı çalışmalar bunu, bulguları Çinli, Malay ve Hintli Asyalıları içeren Singapur’dan gelenler gibi çok etnisiteli kohortlara genişletmeye çalışarak kabul etse de, başlangıçtaki keşif ve doğrulama aşamaları genellikle soy-spesifik kalmakta ve bir kohort yanlılığı oluşturmaktadır.^[5]Bu çeşitli temsil eksikliği, insanlık genelinde hydroxyhexadecanoylcarnitine seviyelerini etkileyen genetik faktörler hakkında eksik bir anlayışa yol açabilir ve geniş çapta uygulanabilir tanısal veya terapötik stratejilerin geliştirilmesini engelleyebilir.

Fenotipik Nüanslar ve Hesaba Katılmayan Faktörler

Hassas fenotipleme ve karıştırıcı değişkenlerin hesaba katılması, hidroksiheksadekanoilkarnitin gibi metabolitleri incelerken kritik ancak karmaşık yönlerdir. Araştırmalar, cinsiyet gibi faktörlerin genetik risk profillerini ve metabolit düzeylerini önemli ölçüde etkileyebileceğini, bazı genlerin ilgili lipit özellikleri üzerinde belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterdiğini belirtmektedir.^[6] Bu cinsiyete özgü farklılıklar yeterince araştırılmaz veya ayarlanmazsa, hidroksiheksadekanoilkarnitin için genel olarak bildirilen genetik ilişkilendirmeler yanıltıcı veya eksik olabilir. Ayrıca, genellikle kapsamlı bir şekilde ölçülmesi ve genetik modellere entegre edilmesi zor olan çevresel faktörler ve karmaşık gen-çevre etkileşimleri, genetik etkilerin önemli karıştırıcıları veya değiştiricileri olarak işlev görebilir.^[3] Yaş ve cinsiyet gibi kovaryatlar için istatistiksel ayarlamalara güvenmek, gerekli olmakla birlikte, metabolit konsantrasyonlarını etkileyen tüm varyasyon kaynaklarını veya kalıntı karıştırıcılığı tam olarak yakalayamayabilir.^[5] Ek olarak, genetik varyantların fonksiyonel sonuçlarını keşfetmek için bazen kullanılan in vitro hücre hattı çalışmalarından elde edilen bulgular, hidroksiheksadekanoilkarnitin metabolizması için karmaşık in vivo insan fizyolojik bağlamını her zaman mükemmel bir şekilde yansıtmayabilir.^[3] Bir özelliğin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmının tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanamadığı “eksik kalıtım” kavramı da, mevcut modellerin metabolit düzeyleri üzerindeki tüm genetik ve genetik olmayan etkileri tam olarak hesaba katmayabileceğini düşündürmektedir.^[5]

Varyantlar

rs2147895 varyantı, hücresel redoks süreçlerinde ve potansiyel olarak mitokondriyal fonksiyonda rol oynadığı düşünülen bir proteini kodlayan PYROXD2 geninde bulunmaktadır. PYROXD2 bir oksidoredüktaz olarak görev yapar ve hücrelerdeki indirgenme ile yükseltgenme reaksiyonlarının dengesini korumada rol oynar. İntronik bir varyant olan rs2147895 ’in PYROXD2gen aktivitesi üzerindeki spesifik etkisi tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) splicing, transkripsiyon veya RNA stabilitesi üzerindeki etkileri aracılığıyla gen ifadesini etkileyebilir, böylece protein seviyelerini veya işlevini potansiyel olarak etkileyebilir.^[7] Bu tür genetik varyasyonlar, enerji üretimi için kritik öneme sahip olan ve hidroksiheksadekanoilkarnitin gibi açilkarnitin seviyelerini doğrudan etkileyen yağ asidi oksidasyonu ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, metabolik yolları incelikle değiştirebilir.^[8] Hidroksiheksadekanoilkarnitin, yağ asitlerinin beta-oksidasyon için mitokondriye taşınması için gerekli olan bir açilkarnitin türüdür; beta-oksidasyon ise yağ asitlerini enerjiye dönüştüren bir süreçtir. Yağ asidi beta-oksidasyonunda merkezi rol oynayan enzimlerdeki genetik varyasyonlar, açilkarnitin seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, rs2014355 gibi SCAD (kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz) genindeki varyantlar, kısa zincirli açilkarnitinler C3 ve C4 oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[7] Benzer şekilde, MCAD (orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz) geni, rs11161510 gibi varyantlar aracılığıyla, C0, C10, C12, C14 ve C14:1 dahil olmak üzere çeşitli orta zincirli açilkarnitinlerin oranlarını etkiler.^[7] Bu enzimler, yağ asitlerinin yıkımında kritik adımlardır ve genetik değişkenlikleri bu sürecin verimliliğini doğrudan etkileyerek, hidroksiheksadekanoilkarnitin gibi açilkarnitinlerin dolaşımdaki seviyelerini etkiler.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2147895	PYROXD2	hydroxyhexadecanoylcarnitine measurement arginine measurement metabolite measurement N6,N6-dimethyllysine measurement N6-methyllysine measurement

Metabolik Yollar ve Lipid Homeostazı

Hidroksiheksadekanoylkarnitin, lipid metabolizması için hayati öneme sahip bir biyomolekül sınıfı olan bir açilkarnitin olarak tanımlanır. Açilkarnitinler, yağ asitlerinin mitokondriyal matrikse taşınmasını kolaylaştırmada merkezi bir rol oynar ve burada enerji üretmek üzere beta-oksidasyona uğrarlar. İnsan serumundaki hidroksiheksadekanoylkarnitin gibi belirli açilkarnitinlerin varlığı ve konsantrasyonu, vücudun fizyolojik durumu ve lipid işleme kapasitesi hakkında işlevsel bir okuma sunar.^[7] Bu metabolik süreç, hücresel enerji üretimi ve genel lipid homeostazı için temel olup, metabolik sağlığı koruyan daha geniş lipid ve kolesterol sentezi ve yıkım yolları ağıyla etkileşime girer.

Kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere çeşitli lipid türlerinin dengesi, vücut içinde sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu yollardaki bozulmalar, belirli lipid ara ürünlerinin birikimine veya enerji substratı kullanımında bir dengesizliğe yol açabilir. Metabolomik gibi alanlar aracılığıyla bu endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, genetik faktörler ve çevresel etkilerin bu temel biyolojik süreçler üzerindeki karmaşık etkileşimini anlamaya yardımcı olur.^[7]

Lipit Sentezi ve Taşınımının Enzimatik Düzenlenmesi

Lipitlerin sentezi ve taşınımı, enzimler, reseptörler ve düzenleyici proteinlerden oluşan karmaşık bir ağ tarafından yönetilir. Kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim, mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)‘dır.^[9] HMGCR’nin aktivitesi, hücresel kolesterol seviyelerini doğrudan etkiler; işlevindeki bir azalma, daha düşük hücre içi kolesterol sentezine ve hücresel homeostazı sürdürmek için LDL-reseptör yoluyla plazmadan kolesterol alımında telafi edici bir artışa yol açar.^[3] Sentezin ötesinde, lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, kolesterol esterifikasyonu ve ters kolesterol taşınımı için hayati öneme sahiptir ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizmasında kritik bir rol oynar.LCAT’deki işlev bozuklukları veya spesifik moleküler kusurlar, balık gözü hastalığı gibi ciddi durumlara yol açabilir, bu da enzimin sistemik lipit işlenmesindeki önemini vurgular.^{[5], [10]} Ayrıca, Anjiyopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) ve Anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4) gibi proteinler, lipit metabolizmasının bilinen düzenleyicileridir ve dolaşımdaki trigliserit ve HDL konsantrasyonlarını etkiler.^{[11], [12]} Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Protein 2 (SREBP-2) gibi transkripsiyon faktörleri de izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasında yer alan genleri kontrol ederek bu karmaşık düzenleyici ağa katkıda bulunur ve böylece lipit ve sterol sentezinin birden çok yönünü orkestra eder.^[13]

Lipid Metabolizmasının Genetik ve Epigenetik Kontrolü

Genetik varyasyonlar, lipid metabolizmasındaki bireysel farklılıkları ve dislipidemiye yatkınlığı önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonlarını etkileyen ve dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunan, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere çok sayıda lokus tanımlamıştır.^{[2], [5], [6]} Bu genetik farklılıklar, lipid yollarında yer alan anahtar genlerin işlevini ve ekspresyon paternlerini etkileyebilir.

Kritik bir genetik düzenleyici mekanizma, tek bir genden farklı mRNA izoformlarının üretildiği ve genellikle değişmiş veya farklı işlevlere sahip proteinlere yol açan alternatif eklemedir (alternative splicing).^{[14], [15]} Örneğin, HMGCR genindeki rs3846662 gibi yaygın intronik varyantlar, ekson 13’ün değişmiş alternatif eklenmesiyle ilişkilidir. Bu alternatif ekleme olayı, işlevsel olmayan bir HMGCR varyantı üretir; bu da enzimin katalitik aktivitesini etkiler ve nihayetinde LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[3]Benzer şekilde, Apolipoprotein B (APOB) mRNA’sının alternatif eklenmesinin, plazma kolesterol seviyelerini düşürmek için potansiyel bir mekanizma sunan yeni izoformlar ürettiği gösterilmiştir.^[16] Eklemenin ötesinde, Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha (HNF4A) ve Hepatocyte Nuclear Factor 1 alpha (HNF1A) gibi transkripsiyon faktörleri, karaciğerdeki gen ekspresyonunu düzenlemede, hepatik lipid homeostazını ve genel metabolik işlevi sürdürmede önemli roller oynar.^{[17], [18], [19]}

Sistemik ve Patofizyolojik Etkiler

Lipid metabolizmasındaki ve onu yöneten düzenleyici ağlardaki bozukluklar, derin sistemik ve patofizyolojik sonuçlara sahiptir. Genellikle dislipidemi olarak adlandırılan lipid profillerindeki dengesizlikler, koroner arter hastalığı (CAD) gibi kronik hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.^{[2], [5], [20]} Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 gibi kritik enzimleri veya taşıyıcıları etkileyen genetik varyantlar, insan safra taşı hastalığı gibi belirli durumlar için yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır.^[21] Karaciğer, lipid metabolizmasında merkezi bir rol oynar ve HNF4A ve HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri tarafından sıklıkla düzenlenen karaciğer gen ekspresyonunu etkileyen genetik faktörler, sistemik lipid seviyelerini doğrudan etkiler.^{[17], [18], [19]} Ayrıca, lipid bozukluklarına yönelik tedavi alanı, bu genetik bilgilerden önemli ölçüde etkilenmektedir. HMGCR, statin ilaçlarının birincil hedefidir ve bu gendeki yaygın SNP’lerin statin tedavisinin etkinliğini etkilediği gösterilmiştir, bu da farmakolojik yanıtta genetik arka planın önemini vurgulamaktadır.^{[6], [22], [23]} Alternatif olarak eklenmiş HMGCR mRNA seviyelerinin modülasyonu, potansiyel bir farmakolojik hedef olarak da araştırılmaktadır; bu da bu karmaşık moleküler mekanizmaları anlamanın yeni tedavi stratejilerine yol açabileceğini göstermektedir.^[3]

Yağ Asidi Katabolizması ve Açilkarnitin Dinamikleri

Hidroksiheksadekanoilkarnitin, bir açilkarnitin olarak, yağ asitlerinin enerji metabolizmasında merkezi bir rol oynar ve özellikle beta-oksidasyon için mitokondrilere taşınmalarını kolaylaştırır. Bu kritik metabolik süreç, yağ asidi zincir uzunluklarına olan tercihlerinde farklılık gösteren kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) gibi enzimler tarafından başlatılır.^[7] Genetik varyasyonlar, örneğin SCAD’daki intronik SNP rs2014355 ve MCAD’deki rs11161510 , belirli açilkarnitinlerin (kısa zincirliler için C3/C4 ve orta zincirliler için C8/C10 gibi) değişmiş oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve yağ asidi yıkımının akışı ve verimliliği üzerindeki doğrudan etkilerini gösterir.^[7] Bu enzimatik adımlar, yağ asitlerinin enerji üretmek üzere düzgün bir şekilde işlenmesini sağlayarak, metabolik homeostazı sürdürmede açilkarnitin dinamiklerinin önemini vurgular.

Lipid Homeostazı ve Kolesterol Düzenlenmesi

Lipid konsantrasyonlarının düzenlenmesi, metabolik yolların ve transkripsiyonel kontrolün karmaşık bir etkileşimini içerir. Kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.^[9] Başlıca transkripsiyon faktörleri arasında hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) yer almakta olup, bunlar hepatik gen ekspresyonunun, lipid homeostazının ve safra asitleri ile plazma kolesterolünün metabolizmasının sürdürülmesi için gereklidir.^[18] Ayrıca, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinler, genel lipid metabolizmasının önemli düzenleyicileridir; ANGPTL4’teki varyasyonlar, özellikle trigliseritlerin azalması ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.^[11] SREBP-2 tarafından yapılan düzenleme, izoprenoid metabolizmasını adenosilkolobalamin metabolizmasıyla daha da ilişkilendirerek lipid düzenlemesine başka bir karmaşıklık katmanı eklemektedir.^[13]

Gen İfadesi ve Protein Düzenleyici Mekanizmalar

Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, gen ifadesi ve protein fonksiyonu, çeşitli post-transkripsiyonel ve post-translasyonel mekanizmalar tarafından hassas bir şekilde ayarlanır. Pre-mRNA’nın alternatif eklenmesi, tek bir genden protein çeşitliliği üreten ve insan hastalıklarında önemli bir rol oynayan kritik bir düzenleyici süreçtir.^[15] Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek ortaya çıkan protein izoformlarını etkilediği gösterilmiştir.^[3] Benzer şekilde, APOB mRNA’sının antisens oligonükleotid kaynaklı alternatif eklenmesi yeni protein izoformları üretebilir.^[16] Polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2 (GALNT2) gibi enzimler tarafından katalize edilen O-bağlı glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, birçok protein üzerinde düzenleyici kontrol de uygulayarak, potansiyel olarak HDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasında yer alanları etkileyebilir.^[24] HMG-CoA redüktaz gibi proteinlerin yıkım hızı da, oligomerizasyon durumundan etkilenerek düzenlemeye tabidir.^[25]

Sistemik Metabolik Entegrasyon ve Kardiyovasküler Hastalık

Metabolik yolların karmaşık ağı, sistemik lipid profillerine katkıda bulunur ve koroner arter hastalığı (CAD) gibi karmaşık hastalıklar için geniş çıkarımlara sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, lipid konsantrasyonlarını ve CAD riskini topluca etkileyen birden fazla genetik lokus tanımlamış olup, dislipidemi için poligenik bir temel olduğunu göstermektedir.^[2] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 gibi anahtar lipid metabolik bileşenlerindeki düzensizlik, safra kesesi taşı hastalığı gibi durumlara duyarlılığı artırabilir.^[21] Benzer şekilde, lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimindeki moleküler kusurlar, balık gözü hastalığı gibi spesifik sendromlara yol açabilir.^[26] Gelişmekte olan metabolomik alanı, fizyolojik durumların kapsamlı bir fonksiyonel okumasını sağlayarak, genetik varyantların anahtar metabolitlerin homeostazisini nasıl etkilediğini ve çeşitli metabolik fenotiplere nasıl katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.^[27] Sunulan araştırma, hidroksiheksadekanoilkarnitinin klinik önemi hakkında spesifik bilgi içermemektedir. Bu nedenle, klinik önemi, prognostik değeri, klinik uygulamaları, komorbiditeleri, ilişkileri veya risk sınıflandırması hakkında detaylı bir bölüm, verilen bağlama göre derlenemez.

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.

[2] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 248-57.

[3] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009.

[4] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, 2008.

[5] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56–65.

[6] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47–55.

[7] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet, 2008.

[8] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet, 2008.

[9] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425–30.

[10] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191–205.

[11] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151–57.

[12] Romeo, S., et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, vol. 39, no. 4, 2007, pp. 513–16.

[13] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359–64.

[14] Matlin, A. J., et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, no. 5, 2005, pp. 386–98.

[15] Caceres, J. F., and A. R. Kornblihtt. “Alternative splicing: multiple control mechanisms and involvement in human disease.”Trends Genet, vol. 18, no. 4, 2002, pp. 186–93.

[16] Khoo, B., et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.

[17] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol Cell Biol, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393–403.

[18] Odom, D. T., et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science, vol. 303, no. 5662, 2004, pp. 1378–81.

[19] Shih, D. Q., et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat Genet, vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375–82.

[20] Samani, N. J., et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med, vol. 357, no. 5, 2007, pp. 443–53.

[21] Buch, S., et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat Genet, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 995–99.

[22] Chasman, D. I., et al. “Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction.” Jama, vol. 291, no. 23, 2004, pp. 2821–27.

[23] Krauss, R. M., et al. “Variation in the 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme a reductase gene is associated with racial differences in low-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin treatment.”Circulation, vol. 117, no. 12, 2008, pp. 1537–44.

[24] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, 2008.

[25] Cheng, H. H., et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” The Journal of Biological Chemistry, vol. 274, no. 24, 1999, pp. 17171-17178.

[26] Francke, S., et al. “A molecular defect causing fish eye disease: an amino acid exchange in lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) leads to the selective loss of alpha-LCAT activity.”Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 88, no. 11, 1991, pp. 4855-4859.

[27] Nicholson, Jeremy K., et al. “Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function.” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 1, no. 2, 2002, pp. 153-161.