Hodgkin Lenfoma
Giriş
Hodgkin lenfoma (HL), bağışıklık sisteminin önemli bir bileşeni olan B lenfositlerinden kaynaklanan bir kanser türüdür.[1] Ergenlerde ve genç yetişkinlerde en sık teşhis edilen kanserlerden biridir.[1] Tarihsel olarak, tek yumurta ikizlerini içeren çalışmalar, hastalığın genç-yetişkin formuna genetik bir yatkınlık olduğunu göstermiştir.[2]
Biyolojik Temel
HL genel olarak iki ana forma ayrılır: vakaların yaklaşık %95'ini oluşturan klasik Hodgkin lenfoma (cHL) ve daha az yaygın olan nodüler lenfosit-predominant HL.[1] Klasik HL, reaktif bir inflamatuar mikroçevre içinde dağılmış, malign B hücreleri olan Hodgkin ve Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinin varlığı ile karakterizedir. cHL ayrıca nodüler skleroz HL (NSHL) ve mikst sellülerite HL (MCHL) dahil olmak üzere dört histolojik alt tipe ayrılır.[1] HL'nin biyolojik temeli, karmaşık genetik ve immünolojik faktörleri içerir. Örneğin, HRS hücrelerinde NF-κB'nin inhibisyonu apoptoza yol açabilir.[3] Anahtar transkripsiyon faktörleri olan EBF1 ve RUNX3 de ilişkilidir; EBF1 ekspresyonu HRS hücrelerinde genellikle düşüktür ve normal bir B-hücresi fenotipinin kaybına katkıda bulunurken, RUNX3 B-hücresi olgunlaşmasında rol oynar.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HL için genetik yatkınlık lokuslarını belirlemede etkili olmuştur. Kromozom 6p21.3 üzerindeki insan lökosit antijeni (HLA) kompleksindeki çoklu bölgeler, HLA-DPB1*03:01 gibi spesifik HLA sınıf I ve sınıf II allelleri ile HLA-DRB1, HLA-DRA, MICB, HLA-A ve HCG9'daki varyantlar dahil olmak üzere HL riski ile ilişkilendirilmiştir.[4] HLA bölgesinin ötesinde, 2p16.1 (REL), 8q24.21, 10p14 (GATA3), 6q22.33, 3q28 ve 6q23.3'tekiler gibi başka yatkınlık lokusları da tanımlanmıştır.[5] Bu risk lokusları genellikle aktif kromatin bölgelerinde bulunur ve B-hücresi gelişimi ve immün yanıtla ilgili transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri açısından zenginleşme gösterir.[3] Epstein-Barr virüsü (EBV) bir diğer önemli faktördür; çalışmalar, virüsün HL alt gruplarını tanımlamadaki rolünü ve genetik yatkınlıkla etkileşimini araştırmaktadır.[6]
Klinik Önemi ve Sosyal Önemi
Bu genetik varyantların tanımlanması, HL etiyolojisinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur; bu da risk değerlendirmesine bilgi sağlayabilir ve potansiyel olarak tanı ve hedefe yönelik tedavilerde ilerlemelere yol açabilir. Ergenler ve genç yetişkinler arasındaki yaygınlığı göz önüne alındığında, HL'nin önemli bir sosyal önemi vardır ve hastaları kritik gelişimsel evrelerde etkilemektedir. HL'nin alt tipleri ve EBV durumu dahil olmak üzere genetik temelleri üzerine yapılan araştırmalar, hastalık yatkınlığının temel düzenleyicilerini tanımlamaya yardımcı olarak, gelişmiş klinik yönetim ve halk sağlığı stratejileri için yollar sunmaktadır.[3]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Hodgkin lenfoma (HL) için mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların kapsamlılığını ve yorumlanmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Önemli bir zorluk, özellikle nadir genetik varyantları veya Epstein-Barr virüsü (EBV)-pozitif klasik HL gibi daha az yaygın HL alt tiplerini içeren ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanmaktadır.[1] Bazı çalışmalar, daha büyük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantlar için yeterli güç bildirse de, daha küçük risk tahminleri veya daha nadir alleller tespit edilemeyebilir.[1] Ayrıca, GWAS'ın bütün-ekzom dizileme gibi daha yeni yöntemlere kıyasla doğasında bulunan eksik genomik kapsamı, insan genomunun tam bir görünümünün elde edilememesi ve potansiyel olarak önemli ilişkilendirmelerin gözden kaçırılması anlamına gelmektedir.[7] Analitik yaklaşımlar da, meta-analizlerde çoklu hipotez düzeltmesi ihtiyacı gibi kısıtlamalar sunmaktadır; bu durum, genom çapında anlamlılık eşiğini yükseltebilir ve böylece yeni loküslerin keşfini sınırlayabilir.[7]
Soy ve Fenotipik Özgüllük
Hodgkin lenfomasına ilişkin genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sıklıkla sınırlıdır. Birçok büyük ölçekli GWAS ve meta-analiz, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermektedir. Tersine, rs6903608, EBV-negatif cHL ile spesifik bir ilişki göstermekte olup, ağırlıklı olarak HL'nin nodüler skleroz histolojik alt tipiyle bağlantılıdır.[1] _HLA-DRB1_ ve _HLA-DQA1_ arasındaki bölgede yer alan bir diğer önemli varyant olan rs28383311, bu bölgenin önemini daha da vurgulamaktadır. Val86 kalıntısı gibi _HLA-DRB1_ varyasyonları, nodüler skleroz Hodgkin lenfoması için bağımsız risk lokusları olarak tanınmakta olup, hastalığın alt tipleri üzerindeki hassas genetik etkileri vurgulamaktadır.[3] _HLA-DQA1_ problarının ekspresyon seviyeleri de belirli SNP'lerle ilişkilendirilmiş olup, lenfoid malignitelerde gözlemlenen genetik ilişkilerin altında yatan alternatif bir mekanizma önermektedir.[8]
HLA bölgesinin ötesinde, Hodgkin lenfoması duyarlılığı bağlamında başka genler ve bunlarla ilişkili varyantlar da dikkate alınmaktadır. Örneğin, bir dopamin reseptörünü kodlayan _DRD4_ genindeki rs559464313 varyantı, kanser gelişimini etkileyebilecek immün hücre fonksiyonunu ve nöroendokrin yollarını etkileyebilir. Benzer şekilde, _RNF141_ (Ring Finger Protein 141) içindeki rs377333979 varyantı, hücre döngüsünü, DNA onarımını ve apoptozu düzenlemek için kritik bir süreç olan protein ubikitinasyonunu değiştirebilir ve lenfoma için karakteristik olan kontrolsüz hücre büyümesi üzerinde etkileri olabilir. _LPAR1_ - _RNY4P18_ intergenik bölgesindeki rs547573644 gibi varyantlar, hücre proliferasyonu ve sağkalımında rol oynadığı bilinen lizofosfatidik asit sinyalini etkileyebilir veya kodlamayan RNA mekanizmaları aracılığıyla yakındaki genlerin ekspresyonunu modüle edebilir. Geniş genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanan bu lokuslar, HL riskine katkıda bulunan genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini düşündürmektedir.[3]
Daha fazla genetik bilgi, _LINC02838_ - _GDI2P1_ intergenik bölgesindeki rs75229018 gibi varyantlardan gelmektedir. _LINC02838_, gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri düzenleyebilen uzun bir intergenik kodlamayan RNA iken, _GDI2P1_ ise işlevsel karşılığının düzenlenmesini potansiyel olarak etkileyen bir psödogenlerdir. _GALNTL5_ (UDP-N-asetil-alfa-D-galaktozamin:polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz benzeri 5) içindeki rs576160676 varyantı, protein fonksiyonunu, hücre-hücre etkileşimlerini ve immün tanımayı etkileyen bir modifikasyon olan protein glikozilasyonunu etkileyebilir ve bunların hepsi kanser ilerlemesiyle ilgilidir. _TTL_ (Tübülin Tirozin Ligaz) içindeki rs565643303 varyantı, hücre bölünmesi ve göçü için gerekli olan mikrotübül dinamiklerini değiştirebilir, böylece lenfomanın yayılmasını veya gelişimini potansiyel olarak etkileyebilir. Bu HLA dışı varyantlar, doğrudan immün sunumun ötesine geçerek hücresel metabolizma, sinyalizasyon ve yapısal bütünlüğü içerecek şekilde Hodgkin lenfoması duyarlılığına katkıda bulunabilecek çeşitli biyolojik yolları vurgulamaktadır.[1]
Son olarak, _PACERR_ - _PLA2G4A_ intergenik bölgesi, rs532391514 varyantı ile, lipit metabolizmasını veya p53 ile ilişkili düzenleyici fonksiyonları etkileyebilir, zira _PLA2G4A_ iltihaplanmada rol oynayan bir fosfolipazı kodlar ve _PACERR_ p53 ile ilişkili kodlamayan bir RNA'dır. Bu yollardaki değişiklikler, hücresel stres yanıtlarını ve lenfomaya elverişli inflamatuar ortamları etkileyebilir. Bir transkripsiyon faktörü olan _NFIX_ (Nuclear Factor I X) içindeki rs1047391271 varyantı, B hücresi gelişimi ve farklılaşması için kritik olan gen ekspresyonunu modüle edebilir. _NFIX_ aktivitesinin düzensizliği, normal lenfoid gelişimi bozabilir ve Hodgkin lenfomasında görülen malign dönüşüme katkıda bulunabilir. Bu çeşitli genetik varyantların kolektif etkisi, HL duyarlılığının hem immün-spesifik hem de genel hücresel düzenleyici mekanizmaları kapsayan çok yönlü doğasını göstermektedir.
Hodgkin Lenfomanın Tanımı ve Temel Özellikleri
Hodgkin lenfoma (HL), B lenfositlerinden kaynaklanan malign bir durum olarak kesin bir şekilde tanımlanır ve özellikle ergenleri ve genç yetişkinleri etkileyen daha yaygın kanserlerden biri olarak bilinir.[1] Bu malignite genel olarak iki ana forma ayrılır: klasik Hodgkin lenfoma (cHL) ve daha az yaygın olan nodüler lenfosit-predominant Hodgkin lenfoma (NLPHL).[1] Tüm HL vakalarının yaklaşık %95'ini oluşturan klasik HL, patolojik olarak az sayıda karakteristik Hodgkin ve Reed-Sternberg (HRS) tümör hücresinin varlığıyla ayırt edilir.[1] Bu benzersiz HRS hücreleri, genellikle zengin ve çeşitli bir enflamatuar hücresel mikroçevre içinde dağınık halde bulunur.[1] İleri moleküler içgörüler, Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili olmayan vakalar için birleştirici bir özellik olmasalar da, cHL'de NFKBIA genindeki mutasyonların tekrar eden bir bulgu olduğunu göstermektedir; ayrıca, HRS hücrelerinde EBF1 geninin düşük ekspresyonunun, normal B-hücre fenotiplerini kaybetmelerine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.[3]
Sınıflandırma Sistemleri ve Histolojik Alt Tipler
Hodgkin lenfomasının sınıflandırılması, başlıca Dünya Sağlık Örgütü (WHO) hematopoietik ve lenfoid doku sınıflandırmasının rehberliğinde yapılandırılmış bir nozolojik sistemi takip eder.[9] Bu sistem, HL'yi genel olarak klasik Hodgkin lenfoma (kHL) ve nodüler lenfosit baskın Hodgkin lenfoma (NLPHL) olarak ikiye ayırır.[1] Klasik HL, ayrıca dört farklı histolojik alt tipe ayrılır: nodüler skleroz HL (NSHL), mikst sellülerite HL (MCHL), lenfosit fakir HL ve lenfosit zengin HL.[1] Epidemiyolojik araştırmalar için, Uluslararası Lenfoma Epidemiyoloji Konsorsiyumu (InterLymph) Patoloji Çalışma Grubu, fenotip verilerini standartlaştırmak ve lenfoid neoplazmlar üzerine araştırmaları kolaylaştırmak amacıyla, WHO sınıflandırmasına dayanan hiyerarşik bir sınıflandırma sistemi geliştirmiştir.[10] Bu çerçevede, kHL vakaları ayrıca tümör histolojileri ve Epstein-Barr virüsü (EBV) durumlarının birleşik değerlendirmesine göre alt gruplara ayrılabilir; bu da araştırma ve potansiyel olarak klinik stratifikasyon için daha rafine bir sınıflandırma sağlar.[1]
Genetik Yatkınlık ve Temel Araştırma Terminolojisi
Hodgkin lenfoması yatkınlığında genetik yatkınlık önemli bir rol oynamakta olup, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda lokus tanımlanmıştır.[4] Önemli bir yatkınlık alanı, HLA-DPB1*03:01 ve Val86 HLA-DRB1 gibi spesifik allellerin ilişkilendirildiği HLA sınıf II bölgesidir.[11] 8.1 atalara ait haplotipin (A1, B8, DR3), HL dahil olmak üzere çeşitli immünopatolojik hastalıklarla ilişkisiyle de bilinmektedir.[11] HLA bölgesinin ötesinde, Hodgkin lenfoması için 19p13.3'te TCF3 genini içeren yeni bir yatkınlık lokusu tanımlanmıştır.[12] GWAS bağlamında, veri bütünlüğünü ve genetik varyantların güvenilir bir şekilde tanımlanmasını sağlamak amacıyla, düşük çağrı oranlarına sahip tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) veya 0.01'in altında minör allel frekansına (MAF) sahip olanların hariç tutulması ve düşük çağrı oranları, aşırı heterozigotluk veya cinsiyet uyumsuzluğu gösteren örneklerin çıkarılması dahil olmak üzere titiz kalite kontrol önlemleri esastır.[13]
Klinik Fenotipler ve Hastalık Sınıflandırması
Hodgkin lenfoma (HL), B lenfositlerinden köken alan, sıklıkla ergenlerde ve genç yetişkinlerde ortaya çıkan malign bir durumdur.[1] Hastalık genel olarak iki ana forma ayrılır: vakaların yaklaşık %95'ini oluşturan klasik Hodgkin lenfoma (cHL) ve daha az yaygın olan nodüler lenfosit-predominant HL.[1] Klasik HL, reaktif bir inflamatuar hücre ortamında dağınık halde bulunan, az sayıda belirgin Hodgkin ve Reed–Sternberg (HRS) tümör hücresinin varlığıyla histolojik olarak karakterizedir.[1] Bu baskın form, nodüler skleroz HL (NSHL), mikst sellülerite HL (MCHL), lenfosit fakir HL ve lenfosit zengin HL olmak üzere dört spesifik histolojik alt tipe ayrılır; bunların her biri, farklı sunum paternlerine sahip ayrı bir klinik fenotipi temsil eder.[1]
Tanısal Değerlendirme ve Alt Tip Karakterizasyonu
Hodgkin lenfoma vakalarının kesin tanısı ve kesin sınıflandırması, InterLymph Patoloji Çalışma Grubu tarafından uygulandığı şekliyle Dünya Sağlık ÖGENE_0__ sınıflandırma şemasına uyumlu titiz bir patolojik inceleme süreci aracılığıyla gerçekleştirilir.[13] Bu kapsamlı tanısal yaklaşım, ayırt edici HRS hücrelerini tanımlamak ve spesifik kHL alt tipini doğru bir şekilde belirlemek için esas olarak histopatolojik incelemeye dayanarak fenotipik bilginin merkezi olarak incelenmesini içerir.[13] Ayrıca, tümörün Epstein–Barr virüsü (EBV) durumu, kHL'nin spesifik alt gruplarını tanımlamaya yardımcı olan ve hastalığın daha rafine bir karakterizasyonuna katkıda bulunan önemli bir tanısal kriter görevi görür. Moleküler analizler, IkappaB alpha'yı kodlayan NFKBIA'daki tekrarlayan mutasyonların tanımlanması gibi, tanısal bilgiler de sunar; ancak bu mutasyonlar tüm EBV ile ilişkili olmayan vakalarda tutarlı bir özellik değildir.[3]
Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar
Hodgkin lenfoma sunumundaki önemli heterojenite, alt tipleri arasındaki yaş ve cinsiyet dağılımındaki varyasyonlarla belirgindir. Örneğin, nodüler skleroz HL (NSHL) tipik olarak 31,4 yıllık daha genç bir ortalama yaşta, 15-49 yıllık rapor edilmiş bir aralıkta ortaya çıkarken, mikst sellülerite HL (MCHL) genellikle yaşlı bireyleri etkiler ve 46,9 yıllık ortalama tanı yaşı ve 15-86 yıllık daha geniş bir aralık gösterir.[14] Bu yaşa bağlı farklılıklar, hasta kohortlarında gözlemlenen cinsiyet varyasyonlarının (örn. NSHL ve MCHL serilerindeki farklı erkek oranları) yanı sıra, hastalığın çeşitli klinik paternlerini vurgulamaktadır.[14] Histolojik alt tip ve EBV durumu dahil olmak üzere bu fenotipik ayrımların tanısal önemi, doğru ayırıcı tanı için hayati olup, kritik bir prognostik gösterge görevi görür ve önceki EBV enfeksiyonu gibi altta yatan etiyolojik faktörleri yansıtabilir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Yatkınlık Lokusları
Genetik faktörler, bir bireyin Hodgkin lenfomasına yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Tek yumurta ikizleri üzerinde yapılan çalışmalar, özellikle genç erişkin formu için hastalıkta bir konkordans (uyum) ortaya koymuş ve kalıtsal bir genetik bileşenin varlığını güçlü bir şekilde düşündürmektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 2p16.1 (REL), 8q24.21 ve 10p14 (GATA3) kromozomları üzerindekiler de dahil olmak üzere çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır.[5] 6p21.3 kromozomu üzerindeki İnsan Lökosit Antijeni (HLA) bölgesi, Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif Hodgkin lenfoması için HLA-A*02 gibi spesifik allellerin daha düşük bir riskle, HLA-A*01'in ise artmış bir riskle ilişkili olduğu, özellikle önemli bir yatkınlık lokusudur.[5] İleri araştırmalar, klasik Hodgkin lenfoması için 6q22.33 (rs9482849)'te ve nodüler skleroz Hodgkin lenfoması için 3q28 (rs4459895), 6q23.3 (rs6928977) ve 10p14 (rs3781093)'te ek risk lokusları ortaya çıkarmıştır.[3] Tanımlanan diğer lokuslar arasında, EOMES geninin 5' ucuna lokalize olan ve p53 bağlanmasını etkileyen 3p24.1 (rs3806624) ve hematopoez ile ilişkili genler olan HBS1L ve MYB arasında intergenik olarak haritalanan 6q23.3 (rs7745098) bulunmaktadır.[14] Bu genetik varyasyonlar genellikle aktif kromatin bölgelerinde bulunur ve B hücresi gelişimi ile immün yanıtlar için kritik olan transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkileyerek, Hodgkin lenfoması yatkınlığının karmaşık poligenik doğasını vurgulamaktadır.[3] IkappaB alfa'yı kodlayan NFKBIA'daki mutasyonlar, klasik Hodgkin lenfomasında ayrıca tekrarlayıcı olarak gözlemlenmiştir.[3]
Viral Enfeksiyonlar ve Bağışıklık Sistemi Modülasyonu
Enfeksiyöz ajanlar, özellikle Epstein-Barr virüsü (EBV), Hodgkin lenfomasının etiyolojisinde güçlü bir şekilde rol oynamaktadır. EBV tarafından neden olunan enfeksiyöz mononükleoz, özellikle genç yetişkinlerde, EBV-pozitif Hodgkin lenfoması ile spesifik bir ilişkiye sahiptir; bu da önceki enfeksiyonun anahtar bir etiyolojik faktör olduğunu göstermektedir.[6] Hodgkin ve Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinde EBV varlığı, vakaların bir alt kümesinde tanımlayıcı bir özelliktir ve hastalığın insidansını ve ilerlemesini etkiler.[15] Virüs, bağışıklık sistemini ve hücresel süreçleri aktif olarak modüle ederek lenfomageneze katkıda bulunur. Örneğin, EBV-kaynaklı lenfoblastoid hücre hatları, RUNX3 tarafından RUNX1'in aşağı regülasyonunu gerektirir; bu da viral enfeksiyonun B hücrelerinin malign transformasyonunu etkilediği karmaşık mekanizmaları göstermektedir.[3] EBV ile ilişkili hastalıkların spektrumu, Hodgkin lenfoması da dahil olmak üzere çeşitli lenfoproliferatif bozukluklardaki çok yönlü rolünün altını daha da çizmektedir.[16]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Genetik yatkınlıkların ve viral enfeksiyonların ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri Hodgkin lenfoması riskine katkıda bulunmaktadır. Ultraviyole radyasyon gibi belirli çevresel elementlere maruz kalmanın hastalığın gelişimindeki potansiyel rolü araştırılmıştır.[8] Sigara içme ve alkol tüketimi gibi yaşam tarzı seçimleri, hem EBV-pozitif hem de EBV-negatif Hodgkin lenfoması riskini değiştirebilir, bu da diğer etiyolojik faktörlerle potansiyel etkileşimleri düşündürmektedir.[17] Sosyoekonomik faktörler ve çocukluk sosyal çevresinin bazı yönleri de Hodgkin lenfoması riskinin değişmesiyle ilişkilendirilmiştir.[18] Ek olarak, obezite, hastalığın gelişme riskinin artmasıyla ilişkili bir yaşam tarzı faktörü olarak tanımlanmıştır.[19] Bu çeşitli çevresel ve yaşam tarzı etkileri, Hodgkin lenfoması gelişiminin multifaktöriyel doğasını vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Hücresel Gelişim
Hodgkin lenfomasının patogenezi genellikle bir bireyin genetik yapısı ile çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Buna önemli bir örnek, belirli HLA allelleri ile EBV enfeksiyonu arasındaki etkileşimdir; burada belirli HLA tipleri, EBV-pozitif Hodgkin lenfoması geliştirme riskini modüle eder.[5] Bu, genetik yatkınlığın viral tetikleyicilerle nasıl etkileşime girerek hastalık yatkınlığını etkileyebileceğini göstermektedir.
Genetik risk lokusları sıklıkla aktif kromatin bölgelerine lokalize olur ve B hücresi gelişimi ile immün fonksiyon için kritik olan transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkiler.[3] Bu, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenleyen DNA ve histonlardaki değişiklikleri içeren epigenetik mekanizmaların hastalık gelişiminde rol oynadığını düşündürmektedir. Çocukluk sosyal çevresinin yönleri de dahil olmak üzere erken yaşam etkileri, genetik yatkınlıklarla da etkileşime girerek genel risk profilini topluca şekillendirebilir.[18] EBF1 ve RUNX3 gibi anahtar genleri içeren B hücresi olgunlaşmasının düzensizliği, Hodgkin lenfomasında kritik bir gelişimsel mekanizmayı temsil eder ve malign hücrelerde normal B hücresi fenotipinin karakteristik kaybına katkıda bulunur.[3]
Hodgkin Lenfomasının Biyolojik Arka Planı
Hodgkin lenfoması (HL), başlıca ergenleri ve genç yetişkinleri etkileyen, B lenfositlerinden kaynaklanan kötü huylu bir hastalıktır. Geniş anlamda iki ana forma ayrılır: vakaların yaklaşık %95'ini oluşturan klasik Hodgkin lenfoması (cHL) ve daha az görülen nodüler lenfosit-predominant HL. Klasik HL, histolojik olarak, baskın bir inflamatuar hücre infiltratı içinde dağılmış az sayıda belirgin Hodgkin ve Reed–Sternberg (HRS) tümör hücresi ile karakterizedir ve ayrıca nodüler skleroz HL (NSHL), mikst sellülarite HL (MCHL), lenfosit-fakir HL ve lenfosit-zengin HL olarak alt gruplara ayrılır.[1] Tek yumurta ikizlerinde gözlemlenen konkordans ile kanıtlandığı gibi, genetik yatkınlık HL gelişiminde rol oynamaktadır.[2]
Hücresel Kökenler ve Patolojik Belirleyiciler
Klasik Hodgkin lenfoma, tipik olarak aberan bir transformasyondan geçmiş ve birçok karakteristik B-hücre özelliğini kaybetmiş malign B-lenfositleri olan Hodgkin ve Reed–Sternberg (HRS) hücrelerinin varlığıyla tanımlanır. Bu HRS hücreleri, lenfositler, plazma hücreleri, eozinofiller ve histiyositler dahil olmak üzere çeşitli enflamatuar hücrelerden oluşan reaktif bir mikroçevre içinde dağınık halde bulunur.[1] Bu eşsiz mikroçevre, sadece bir seyirci değil, tümörün hayatta kalmasına ve büyümesine katkıda bulunan, aktif olarak şekillendirilmiş ve tümörün temel bir bileşenidir.[20] HRS hücrelerinde normal B-hücre fenotipinin kaybı, HL patolojisinin kritik bir yönüdür ve genellikle EBF1'in düşük ekspresyonu gibi değişmiş gen ekspresyonu paternleriyle ilişkilidir.[3]
Genetik Yatkınlık ve İmmün Sistem Regülasyonu
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nodüler skleroz Hodgkin lenfoma (NSHL) ve mikst sellülerite Hodgkin lenfoma (MCHL) gibi spesifik alt tipleri de dahil olmak üzere Hodgkin lenfoma duyarlılığını etkileyen birkaç genetik lokus tanımlamıştır.[1] Bu duyarlılık lokuslarının önemli bir kısmı, kromozom 6p21.3 üzerindeki insan lökosit antijeni (HLA) bölgesinde yer almaktadır.[14] HLA-DPB1*03:01 gibi varyantlar ve HLA-DRB1'deki Val86 gibi spesifik amino asit varyasyonları NSHL ile ilişkili iken, rs1633096, rs13196329 ve HLA-DRB1'deki Val86 gibi diğer varyantlar MCHL ile bağlantılıdır.[3] Bir sınıf I ağır zincir proteinini kodlayan HLA-B geni, intrasellüler antijenleri CD8+ sitotoksik T lenfositlerine sunmak için kritik öneme sahiptir ve HLA-B*08:01 gibi allelleri güçlü ilişkiler göstermektedir; bu durum, HL patogenezinde immün tanıma mekanizmasının merkezi rolünü vurgulamaktadır.[4] HLA bölgesinin ötesinde, başka duyarlılık lokusları da tanımlanmıştır; tüm cHL için 6q22.33'teki rs9482849 dahil olmak üzere, ve NSHL için spesifik olarak 3q28'deki rs4459895, 6q23.3'teki rs6928977 ve 10p14'teki rs3781093 bunlara örnektir.[3] Ek risk lokusları arasında 2p16.1 (REL), 8q24.21 ve 10p14 (GATA3) bulunmaktadır.[5] Bu genetik varyasyonlar genellikle aktif kromatin bölgelerinde yer alır ve B hücresi gelişimi ile immün yanıtlarda rol oynayan transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri açısından zengindir; bu da hastalık duyarlılığındaki düzenleyici rollerini düşündürmektedir.[3]
B hücresi Gelişiminde Moleküler Disregülasyon
Hodgkin lenfomasının patogenezi, özellikle B hücresi gelişimi ve fonksiyonu için kritik yolları etkileyen önemli moleküler disregülasyon içerir. EBF1, E2A ve PAX5 gibi transkripsiyon faktörleri, B hücresi olgunlaşmasının temel düzenleyicileridir ve HRS hücrelerinde gözlemlenen düşük EBF1 seviyeleri gibi değişmiş ekspresyonları, normal bir B hücresi fenotipinin kaybına katkıda bulunur.[3] NF-κB sinyal yolu da kritik derecede rol oynar; HRS hücrelerindeki inhibisyonu, kaspazdan bağımsız apoptozu indükleyebilir ve IκBα proteinini kodlayan NFKBIA'daki tekrarlayan mutasyonlar, cHL'de sık görülen bir bulgudur.[3] Diğer önemli transkripsiyon faktörleri arasında RUNX3 yer alır; bu faktör B hücresi olgunlaşmasında ve Epstein-Barr virüsü (EBV) tarafından yönlendirilen lenfoblastoid hücre hattı (LCL) gelişimi sırasında RUNX1'in düzenlenmesinde önemli roller oynar.[3] Ayrıca, NF-κB alt birimi c-Rel'in, antikor sınıf değiştirmede rol oynayan bir baskılayıcı olan Bach2 tümör baskılayıcısının ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir; bu durum, bu moleküllerin lenfoma gelişimindeki karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.[21]
Epstein-Barr Virüsü ve Tümör Mikroçevresinin Rolü
Epstein-Barr virüsü (EBV), Hodgkin lenfoma vakalarının bir alt kümesinin etiyolojisinde rol oynamaktadır ve tümörlerin EBV durumu, cHL'nin farklı alt gruplarını tanımlamak için kullanılmaktadır.[1] Bu virüs, B hücrelerini dönüştürme yeteneğiyle bilinir ve çeşitli lenfomalar da dahil olmak üzere bir hastalık spektrumuyla ilişkilendirilir.[16] EBV ile RUNX3 gibi hücresel transkripsiyon faktörleri arasındaki etkileşim, EBV kaynaklı LCL'ler için gerekli olan RUNX1'in aşağı regülasyonu gibi hücresel süreçleri etkileyebilir.[3] Enflamatuar hücreler açısından zengin tümör mikroçevresi, yalnızca pasif bir gözlemci değil, aynı zamanda HRS hücrelerini aktif olarak destekleyerek immün kaçışa ve tümör ilerlemesine katkıda bulunur.[20] Çeşitli kemokinler ve sitokinler tarafından orkestralanan bu karmaşık hücresel ortam, malign hücrelerin sağkalımını ve proliferasyonunu kolaylaştırarak, hastalığın birincil tümör bölgesinin ötesindeki sistemik sonuçlarını daha da vurgulamaktadır.
Onkojenik Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Yeniden Programlama
Hodgkin Lenfoma (HL) patogenezi, Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinin sağkalımını ve çoğalmasını teşvik eden düzensiz sinyalleşme yolları ve değişmiş transkripsiyonel programlardan büyük ölçüde etkilenir. Merkezi bir mekanizma, Hodgkin hastalığı tümör hücrelerinin çoğalması ve sağkalımı için hayati öneme sahip olan nükleer faktör-kappaB (NF-κB)-RelA yolunun sürekli aktivasyonunu içerir.[3] Bu aktivasyon, NF-κB aktivasyonuna katkıda bulunan AZI2 gibi faktörlerden de etkilenebilir.[22] NF-κB'nin ötesinde, E2A, EBF1 ve Foxo1 dahil karmaşık bir transkripsiyon faktörleri ağı normalde B hücresi kaderini düzenler; ancak, HRS hücrelerinde EBF1 ekspresyonunun düşük olduğu gözlemlenir ve bu durum, normal B hücresi fenotipinin karakteristik kaybına katkıda bulunur.[3] Ayrıca, NF-κB alt birimi c-Rel, antikor sınıf değişimi transkripsiyonel programında yer alan Bach2 tümör süpresörünün düzenlenmesinde rol oynayarak karmaşık düzenleyici döngüleri vurgulamaktadır. Apoptozdaki rolüyle bilinen BCL2 gen ailesi, B hücreli malignitelerde de düzensizlik göstererek hücre sağkalımını etkiler. Dahası, BATF'nin yukarı regülasyonu yoluyla PD-1 tarafından T hücresi fonksiyonunun inhibisyonu gibi immün süpresyon mekanizmaları, HRS hücrelerinin konakçı bağışıklığını nasıl alt edebileceğini göstermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), klasik HL (kHL) ve alt tipleri için çok sayıda germ hattı genetik yatkınlık lokusu tanımlamış, diğer lenfoid malignitelere kıyasla belirgin genetik profiller ortaya koymuştur.[23] Örneğin, 6q22.33'teki bir lokus (rs9482849) genel kHL riski ile ilişkilidir; nodüler skleroz HL (NSHL) ise 3q28 (rs4459895), 6q23.3 (rs6928977), 10p14 (rs3781093), (rs112998813) ve (rs34972832)'deki varyantlarla bağlantılıdır.[3] Ek olarak, 3p24.1 ve 6q23.3'teki varyasyonların HL riskini etkilediği gösterilmiştir.[14] Bu genetik bilgiler, risk sınıflandırma modellerini iyileştirmek ve potansiyel olarak HL geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri tanımlamak için çok önemlidir. İnsan lökosit antijeni (HLA) bölgesindeki rs9269081, HLA-DPB1*03:01 ve HLA-DRB1'deki Val86 gibi spesifik bağımsız lokuslar NSHL ile ilişkilidir; karışık hücreli HL (MCHL) ise rs1633096, rs13196329 ve HLA-DRB1'deki Val86 ile ilişkiler gösterir.[3] Başka bir yatkınlık lokusu olan 19p13.3 TCF3 de meta-analiz yoluyla tanımlanmıştır.[12] Bu risk lokuslarının aktif kromatin bölgelerine lokalizasyonu ve B hücresi gelişimi ve immün yanıtla ilgili transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerindeki aşırı temsilleri, onların fonksiyonel önemlerini ve gelecekteki hedefe yönelik önleme stratejileri veya yüksek riskli popülasyonlarda erken tanı potansiyelini vurgulamaktadır.[3]
Etiyolojik İlişkiler ve Hastalık Fenotipleri
Hodgkin lenfomasının klinik tablosu ve ilerleyişi, ilişkili etiyolojik faktörlerden, özellikle de enfeksiyöz ajanlardan önemli ölçüde etkilenir. Epstein-Barr virüsü (EBV) durumu, klasik HL (kHL) alt gruplarını sınıflandırmada kritik bir faktördür ve spesifik genetik ilişkilendirmeler EBV-pozitif ve EBV-negatif tümörler arasında farklılık gösterir.[1] EBV ve diğer ajanlar tarafından geçirilen önceki enfeksiyonlar, Hodgkin hastalığı için bilinen risk faktörleridir ve lenfoma gelişiminde enfeksiyöz etiyolojinin rolünü vurgular.[6] Ayrıca, HIV enfeksiyonu, lenfomalar dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin artmış riski ile ilişkilidir ve HIV ile enfekte bireylerde Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomaları arasında virolojik ve immünolojik risk faktörlerinde farklılıklar gözlemlenmiştir.[24] Bu ilişkileri anlamak, hasta bakımı için hayati önem taşır ve özellikle immün sistemi baskılanmış bireylerde risk değerlendirmesine yol gösterir. Moleküler düzeyde, IkappaB alfayı kodlayan NFKBIA'daki mutasyonlar kHL'de sıklıkla bulunur, ancak EBV ile ilişkili olmayan vakaları tek tip olarak karakterize etmezler.[3] Hodgkin ve Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinde EBF1'in düşük ekspresyonunun, hastalığın ayırt edici bir özelliği olan normal B-hücresi fenotipinin kaybına katkıda bulunduğu da düşünülmektedir.[3] Bu moleküler içgörüler, enfeksiyöz ilişkilerle birlikte, hastalık patogenezinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur ve gelecekteki terapötik stratejilere rehberlik edebilir.
Tanısal Hassasiyet ve Prognostik Çıkarımlar
Hodgkin lenfomada doğru tanısal sınıflandırma, tedaviyi yönlendirmek ve sonuçları tahmin etmek için temeldir; bu hastalık genel olarak klasik HL (cHL) ve nodüler lenfosit predominant HL olarak kategorize edilir ve cHL, nodüler skleroz HL (NSHL) ve mikst sellülerite HL (MCHL) gibi farklı histolojik alt tiplere ayrılır.[1] Bu alt tiplerle, özellikle HLA bölgesi içinde ilişkili spesifik genetik lokusların tanımlanması, artırılmış tanısal hassasiyet ve risk değerlendirmesi için potansiyel yollar sunmaktadır.[3] Örneğin, spesifik HLA allelleri ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) NSHL veya MCHL ile ilişkilendirilmiş olup, genetik profil çıkarmanın alt tiplendirmeyi iyileştirebileceğini düşündürmektedir.
Tanının ötesinde, bu genetik ve etiyolojik faktörlerin anlaşılması, hastalık ilerlemesi ve tedavi yanıtı tahminlerini etkileyen prognostik bir değere sahiptir. Tanımlanan risk lokuslarının fonksiyonel çıkarımları, özellikle B-hücre gelişimi ve immün yanıtlardaki rolleri, bu genetik belirteçlerin uzun vadeli sonuçlar için gösterge olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.[3] Germline genetik profillerini, EBV durumu dahil olmak üzere klinik ve patolojik özelliklerle entegre etmek, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir; bu da bireyin spesifik risk profiline ve hastalık özelliklerine dayalı daha özel izleme stratejileri ve tedavi seçimi yapılmasına olanak tanır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6903608 rs2395185 |
HLA-DRB9 | hodgkins lymphoma nodular sclerosis Hodgkin lymphoma |
| rs559464313 | DRD4 | hodgkins lymphoma |
| rs28383311 | HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | hodgkins lymphoma |
| rs377333979 | RNF141 | hodgkins lymphoma |
| rs547573644 | LPAR1 - RNY4P18 | hodgkins lymphoma |
| rs75229018 | LINC02838 - GDI2P1 | hodgkins lymphoma |
| rs576160676 | GALNTL5 | hodgkins lymphoma |
| rs565643303 | TTL | hodgkins lymphoma |
| rs532391514 | PACERR - PLA2G4A | hodgkins lymphoma |
| rs1047391271 | NFIX | hodgkins lymphoma |
Hodgkin Lenfoması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalar esas alınarak Hodgkin lenfomasının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Tek yumurta ikizimde Hodgkin lenfoma vardı; ben risk altında mıyım?
Evet, tek yumurta ikizleri üzerinde yapılan çalışmalar, her iki ikizin de Hodgkin lenfoma geliştirme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermekte, bu da güçlü bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir. Özel genetik varyasyonlar, özellikle bağışıklık sisteminizin HLA kompleksindeki, bu paylaşılan riski etkileyebilir. Genetik önemli bir rol oynasa da, bu bir garanti değildir ve başka faktörler de devreye girer.
2. Bazı insanlar neden Hodgkin lenfoma olurken diğerleri olmaz?
Bu karmaşık bir durumdur, ancak genetiğiniz bazı insanların neden daha yatkın olduğunda büyük rol oynar. DNA'nızdaki birçok spesifik bölge, özellikle de HLA kompleksi gibi bağışıklık fonksiyonunda yer alanlar, artan riskle ilişkilendirilmiştir. Bu genetik farklılıklar, vücudunuzun B hücrelerini kanserli hale gelmeye karşı daha savunmasız hale getirebilir.
3. Sık sık hastalanmak daha fazla risk altında olduğum anlamına mı gelir?
İlla ki sadece hastalanmak değil, ancak bağışıklık sisteminizin genetik yapısı çok önemlidir. Bağışıklık sisteminizin işgalcileri tanımasına yardımcı olan HLA kompleksinizdeki belirli genetik varyasyonlar, Hodgkin lenfoma riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Ayrıca, Epstein-Barr virüsü (EBV) gibi belirli virüsler, genetik yatkınlığınızla etkileşime girerek riski artırabilir.
4. Etnik kökenim Hodgkin lenfoma riskimi değiştirir mi?
Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Çoğu genetik çalışma, Avrupa kökenli insanlar üzerinde yoğunlaşmıştır; bu da diğer popülasyonlardaki belirli risk faktörlerini veya koruyucu genleri tam olarak anlayamayabileceğimiz anlamına gelir. Farklı atasal gruplar, duyarlılıklarını etkileyen benzersiz genetik varyasyonlara sahip olabilir.
5. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla riskimi azaltabilir miyim?
Sağlıklı bir yaşam tarzı her zaman faydalı olsa da, Hodgkin lenfoması, tanımlanmış birçok genetik yatkınlık lokusu ile güçlü bir genetik bileşene sahiptir. Bu genler, bağışıklık sisteminizi ve B hücresi gelişimini etkileyerek bazı insanları hastalığa doğuştan daha yatkın hale getirir. Ancak, genetik riskinizi anlamak, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine ve erken teşhise rehberlik edebilir.
6. Hodgkin lenfoma genç yetişkinlerde neden yaygındır?
Hodgkin lenfoma ergenlerde ve genç yetişkinlerde gerçekten daha yaygındır ve genetik yatkınlık hastalığın bu genç yetişkin formunda önemli bir rol oynamaktadır. Bu yaşa özgü durumun kesin nedenleri hala araştırılırken, bu durumun kritik gelişimsel evrelerde B-hücresi gelişimini ve immün yanıtları etkileyen belirli genetik faktörleri içerdiği düşünülmektedir.
7. Kişisel riskimi öğrenmek için genetik test faydalı mı?
Evet, genetik test kişisel riskinizi anlamak için faydalı olabilir. Araştırmacılar, Hodgkin lenfomasına yatkınlığı artıran, özellikle HLA kompleksi içinde ve REL ile GATA3 gibi diğer genlerdeki birkaç spesifik genetik varyasyonu tanımlamışlardır. Bu varyantlar hakkında bilgi sahibi olmak, risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve gelecekteki kişiselleştirilmiş tıbbi yaklaşımlara rehberlik edebilir.
8. Kardeşimde görüldü ama bende görülmedi; fark neden kaynaklanıyor?
Ortak aile genetiğine sahip olunsa bile, bireysel risk değişebilir. Belirli HLA allelleri gibi genetik faktörler yatkınlık oluştursa da, Hodgkin lenfoması gelişimi karmaşıktır. Bu durum, birçok genetik varyasyonun ve potansiyel olarak EBV gibi virüslere maruz kalma gibi çevresel faktörlerin birleşimini içerir; bu da her bir kardeşin sonucunu benzersiz kılar.
9. Vücudumun bağışıklık tepkisi riskimde rol oynar mı?
Kesinlikle. Hodgkin lenfoması, bağışıklık sisteminizin önemli bir parçası olan B lenfositlerinde başlar. HLA kompleksi gibi bölgelerdeki genetik varyasyonlar, bağışıklık sisteminizin tehditlere yanıt verme ve B hücrelerini geliştirme şeklini önemli ölçüde etkiler. Bu genetik yatkınlıklar, B hücrelerinizi kanserli hale gelmeye karşı daha savunmasız hale getirebilir.
10. Yaygın bir virüs Hodgkin lenfoması riskimi artırabilir mi?
Evet, Epstein-Barr virüsü (EBV) gibi yaygın bir virüs önemli bir faktördür. Araştırmalar, EBV'nin genetik yatkınlığınızla, özellikle de klasik Hodgkin lenfomasının belirli alt tipleri için etkileşimde bulunduğunu göstermektedir. Eğer belirli genetik yatkınlıklarınız varsa, EBV'ye maruz kalmak riskinizi daha da artırabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Urayama KY et al. "Genome-wide association study of classical Hodgkin lymphoma and Epstein-Barr virus status-defined subgroups." J Natl Cancer Inst, 2012.
[2] Mack, T. M., et al. "Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease." N. Engl. J. Med., vol. 332, no. 7, 1995, pp. 413–419.
[3] Sud A et al. "Genome-wide association study of classical Hodgkin lymphoma identifies key regulators of disease susceptibility." Nat Commun, 2017.
[4] Cerhan, J. R., et al. "Localization of predisposition to Hodgkin disease in the HLA class II region." Am J Hum Genet, vol. 54, no. 3, 1994, pp. 497-505.
[5] Enciso-Mora, V., et al. "A genome-wide association study of Hodgkin's lymphoma identifies new susceptibility loci at 2p16.1 (REL), 8q24.21 and 10p14 (GATA3)." Nat Genet, vol. 42, no. 12, 2010, pp. 1126-1130.
[6] Alexander, F. E., et al. "An epidemiologic study of index and family infectious mononucleosis and adult Hodgkin’s disease (HD): evidence for a specific association with EBV+ve HD in young adults." Int J Cancer, vol. 107, 2003, pp. 298–302.
[7] Din, L., et al. "Genetic overlap between autoimmune diseases and non-Hodgkin lymphoma subtypes." Genetic Epidemiology, vol. 43, no. 7, 2019, pp. 838-849, PMID: 31407831.
[8] Smedby KE et al. "GWAS of follicular lymphoma reveals allelic heterogeneity at 6p21.32 and suggests shared genetic susceptibility with diffuse large B-cell lymphoma." PLoS Genet, 2011.
[9] Swerdlow, Steven H., et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, 2008.
[10] Morton, Lindsay M., et al. "Proposed classification of lymphoid neoplasms for epidemiologic research from the Pathology Working Group of the International Lymphoma Epidemiology Consortium (InterLymph)." Blood, vol. 110, 2007, pp. 695–708.
[11] Price, P., et al. "The genetic basis for the association of the 8.1 ancestral haplotype (A1, B8, DR3) with multiple immunopathological diseases." Immunological Reviews, vol. 167, 1999, pp. 257-274.
[12] Cozen, W., et al. "A meta-analysis of Hodgkin lymphoma reveals 19p13.3 TCF3 as a novel susceptibility locus." Nat Commun, vol. 5, 2014, p. 3856.
[13] Skibola, Christine F., et al. "Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for follicular lymphoma outside the HLA region." Am J Hum Genet, vol. 95, 2014, pp. 462–471.
[14] Frampton, M., et al. "Variation at 3p24.1 and 6q23.3 influences the risk of Hodgkin's lymphoma." Nat Commun, vol. 4, 2013, p. 2714.
[15] Jarrett, R. F., et al. "The Scotland and Newcastle epidemiological study of Hodgkin’s disease: impact of histopathological review and EBV status on incidence estimates." J Clin Pathol, vol. 56, 2003, pp. 811–816.
[16] Kutok, J. L., and F. Wang. "Spectrum of Epstein-Barr virus-associated diseases." Annu Rev Pathol., vol. 1, 2006, pp. 375–404.
[17] Willett, E. V., et al. "Does smoking or alcohol modify the risk of Epstein-Barr virus-positive or -negative Hodgkin lymphoma?" Epidemiology, vol. 18, 2007, pp. 130–136.
[18] Hjalgrim, H., et al. "Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma." Cancer Res, vol. 67, 2007, pp. 2382–2388.
[19] Willett, E. V., and E. Roman. "Obesity and the risk of Hodgkin lymphoma (United Kingdom)." Cancer Causes Control, vol. 17, 2006, pp. 1103–1106.
[20] Liu, Y., et al. "The microenvironment in classical Hodgkin lymphoma: An actively shaped and essential tumor component." Semin Cancer Biol., vol. 21, no. 5, 2011, pp. 373–384.
[21] Muto, A., et al. "The transcriptional programme of antibody class switching involves the repressor Bach2." Nature, vol. 429, no. 6991, 2004, pp. 566–571.
[22] Law, P. J., et al. "Genome-wide association analysis of chronic lymphocytic leukaemia, Hodgkin lymphoma and multiple myeloma identifies pleiotropic risk loci." Sci Rep, vol. 7, 2017, p. 40161.
[23] Berndt, S. I., et al. "Distinct germline genetic susceptibility profiles identified for common non-Hodgkin lymphoma subtypes." Leukemia, 2022.
[24] Thorball, C. W., et al. "Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma." Haematologica, vol. 105, no. 12, 2020, pp. 2801-2808.