Histidin

Arka Plan

Histidin, insan biyolojisi için temel olan bir alfa-amino asittir. Esansiyel bir amino asit olarak sınıflandırılır, yani insan vücudu onu sentezleyemez ve diyet yoluyla almalıdır. Histidinin ayırt edici özelliği, fizyolojik pH’a yakın bir proton vericisi veya alıcısı olarak işlev görmesini sağlayan imidazol yan zinciridir.

Biyolojik Temel

Histidin, vücut içinde çok çeşitli biyolojik süreç için ayrılmaz bir öneme sahiptir. Protein sentezi için temel bir yapı taşı görevi görür ve hem yapısal bileşenlere hem de enzimatik işlevlere katkıda bulunur. Protein oluşumundaki rolünün ötesinde, histidin çeşitli kritik biyomoleküller için bir öncüdür. Özellikle, bağışıklık tepkileri, alerjik reaksiyonlar ve nörotransmisyon için gerekli bir bileşik olan histamine üretmek üzere dekarboksilasyona uğrar. Histidin ayrıca, antioksidan ve pH tamponlama yetenekleriyle tanınan, kas ve beyin dokularında yoğunlaşmış bir dipeptit olan karnozin için de bir öncüdür. Histidinin imidazol halkası sıklıkla enzimlerin aktif bölgelerinde bulunur ve protonları değiştirme yeteneği katalitik aktiviteyi kolaylaştırır. Ayrıca, tamponlama kapasitesi, özellikle oksijen ve karbondioksit taşınmasına yardımcı olduğu hemoglobin içinde, fizyolojik pH dengesini korumaya yardımcı olur.

Klinik Önemi

Histidin metabolizmasındaki değişiklikler veya yetersiz beslenme alımı sağlık üzerinde etkilere sahip olabilir. Dengeli beslenen bireylerde eksiklik nadir görülse de, protein sentezinin tehlikeye girmesine ve diğer metabolik dengesizliklere yol açabilir. Histidin yıkımını etkileyen genetik durumlar, örneğin histidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanan kalıtsal bir bozukluk olan histidinemi, kanda ve idrarda yüksek histidin seviyelerine neden olabilir. Devam eden araştırmalar, histidin ve türevlerinin, histamin üretimi ve antioksidan savunmasındaki rolleri nedeniyle, inflamatuar yanıtlar, nörolojik fonksiyon ve kardiyovasküler sağlık dahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarındaki rolünü araştırmaktadır.

Sosyal Önemi

Histidinin temel niteliği, yeterli alımı sürdürmek için besleyici bir diyetin önemini vurgulamaktadır. Etler, balık, süt ürünleri ve bazı bitkisel seçenekler de dahil olmak üzere çeşitli protein açısından zengin gıdalarda bol miktarda bulunur. Belirli diyet gereksinimleri veya kısıtlamaları olan bireyler için, histidin gibi temel amino asitlerin kaynaklarını anlamak, etkili beslenme planlaması için hayati öneme sahiptir. Histidinin, metabolik yollarının ve seviyelerini etkileyen genetik faktörlerin sürekli olarak incelenmesi, insan sağlığı, beslenme ve hastalık önleme stratejilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına önemli ölçüde katkıda bulunur.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanması ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara doğası gereği yatkındır. Birçok çalışma, yetersiz istatistiksel güce ve yanlış negatif bulguların artan olasılığına yol açabilen orta düzeyde örneklem büyüklüklerinden muzdariptir ve bu da bir özellik ile gerçek genetik ilişkilerin potansiyel olarak kaçırılmasına neden olabilir.^[1] Ayrıca, HapMap build35 veya release 22 CEU fazlı genotipleri gibi belirli HapMap yapılarına dayalı imputasyona güvenilmesi, impute edilmiş verilerin kapsamlılığının ve doğruluğunun kullanılan referans paneline bağlı olduğu anlamına gelir, bu da tüm nedensel varyantların keşfini potansiyel olarak sınırlar ve meta-analizlerin kalitesini etkiler.^[2] Sabit etkiler meta-analizi yararlı olmakla birlikte, çalışmalar arasında ortak bir etki büyüklüğü varsayar ve çalışmalar arası heterojenliği tam olarak yakalayamayabilir, bu da önemli bir varyasyon varsa yanlı birleşik tahminlere yol açabilir.^[2] Tekrarlama zorlukları da yaygındır ve başlangıçta bildirilen fenotip-genotip ilişkilerinin önemli bir kısmı sonraki çalışmalarda tekrarlanamamaktadır. Bu, başlangıçtaki yanlış pozitif bulgular, çalışma kohortlarındaki farklılıklar veya tekrarlama girişimlerindeki yetersiz istatistiksel güç dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[1] Dahası, cinsiyete özgü analizler yerine cinsiyet havuzlu analizler yapma uygulaması, yalnızca bir cinsiyette ilişkileri olan genetik varyantları gizleyebilir ve bu da saptanmamış, cinsiyete özgü genetik etkilere yol açabilir.^[3] Varyans bileşen modelleri gibi aile veya kurucu popülasyonlardaki akrabalığı hesaba katmak için yöntemler mevcut olsa da, uygunsuz kullanım şişirilmiş yanlış pozitif oranlarına ve yanıltıcı P-değerlerine yol açabilir, böylece ilişki sinyallerinin geçerliliğini tehlikeye atar.^[4]

Popülasyon Homojenliği ve Genellenebilirlik

Birçok GWAS’ın önemli bir sınırlaması, çalışma popülasyonlarındaki çeşitlilik eksikliğidir; bu popülasyonlar çoğunlukla beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmakta ve genellikle orta yaşlıdan yaşlı kohortlara kadar uzanmaktadır.^[1] Bu demografik homojenlik, genetik yapı ve çevresel maruziyetler farklı popülasyonlarda önemli ölçüde değişebileceğinden, bulguların daha genç bireylere veya diğer etnik veya ırksal kökenlere sahip olanlara genellenebilirliğini doğal olarak kısıtlar. Özellikle Kafkas veya SardiNIA örneği gibi kurucu popülasyonlar gibi belirli atalara özel olarak odaklanılması, tanımlanan genetik varyantların diğer gruplarda alakalı olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelir ve bu da araştırmanın daha geniş halk sağlığı uygulamalarına çevrilmesini engeller.^[1] Ek olarak, belirli kohort özellikleri önyargılar oluşturabilir; örneğin, DNA’nın daha sonraki muayenelerde toplandığı çalışmalar, yalnızca katılmaya yetecek kadar uzun yaşayan bireylerin dahil edildiği ve gözlemlenen genetik ilişkileri potansiyel olarak çarpıtabileceği hayatta kalma önyargısına tabi olabilir.^[1] Bu tür önyargılar, genetik etkileri tüm yaşam boyunca veya farklı sağlık profillerine sahip popülasyonlarda çıkarma yeteneğini sınırlar. Bu belirli kohortlardan elde edilen bulgular, değerli olmakla birlikte, evrensel uygulanabilirlikleri açısından dikkatli bir şekilde yorumlanmalıdır ve genellenebilirliği artırmak için daha fazla etnik çeşitliliğe sahip ve yaşı temsil eden çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.

Fenotipik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Varyasyon

Karmaşık özelliklerin genetik temelini anlamak, fenotipik ölçümle ilgili zorluklar ve açıklanamayan varyasyonun kalıcı sorunu nedeniyle daha da karmaşık hale gelmektedir. Protein seviyeleri gibi birçok kantitatif özellik, normal bir dağılım göstermez ve bu nedenle ilişkilendirme testlerinin varsayımlarını karşılamak için istatistiksel dönüşümler (örn. log, Box-Cox veya probit dönüşümleri) gereklidir.^[5] Bu dönüşümler istatistiksel gereksinimleri karşılarken, etki büyüklüklerinin ve bunların biyolojik öneminin doğrudan yorumlanmasını zorlaştırabilir. Ayrıca, fenotipler bazen birden fazla gözlemin ortalamasından veya monozigot ikizler gibi belirli popülasyonlardan elde edilir; bu da dikkatli bir şekilde ayarlanmadığı takdirde, tahmin edilen etki büyüklüklerini ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranını etkileyebilir.^[6]Mevcut GWAS dizileri, kapsamlı olarak kabul edilenler bile, insan genomundaki tüm mevcut tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini kullanır; bu da bazı genlerin veya nedensel varyantların eksik kapsama veya genotiplenmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliği olmaması nedeniyle kaçırılabileceği anlamına gelir.^[3] Bu sınırlama, tanımlanan genetik varyantların toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıkladığı “kayıp kalıtılabilirlik” sorununa katkıda bulunur; bu durum, genetik varyasyonun yalnızca yaklaşık %40’ının açıklandığı özelliklerde görülmektedir.^[6] Geriye kalan açıklanamayan varyasyonun, mevcut GWAS tasarımlarında genellikle tam olarak yakalanmayan veya hesaba katılmayan karmaşık çevresel faktörlerden, gen-çevre etkileşimlerinden, nadir varyantlardan ve epigenetik modifikasyonlardan etkilenmesi olasıdır.^[1] Bu nedenle, GWAS yeni genetik lokusları tanımlamada başarılı olmuş olsa da, karmaşık özelliklerin genetik mimarisinin tam olarak anlaşılması, bu bulguların daha geniş çevresel ve biyolojik bağlamlarla entegre edilmesini gerektirir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, histidin gibi temel amino asitlerin metabolizması ve düzenlenmesi de dahil olmak üzere, bir bireyin biyokimyasal profilini şekillendirmede önemli bir rol oynar. Çeşitli genler ve bunlara özgü tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), histidin seviyelerini ve ilgili fizyolojik süreçleri doğrudan veya dolaylı olarak etkileyen yollarda rol oynar. Bu varyantlar, enzim aktivitesini, taşıyıcı fonksiyonunu veya daha geniş hücresel sinyalleşmeyi etkileyerek bir dizi biyolojik özelliği etkileyebilir.

Amino asit metabolizması ve taşınması için merkezi olan genlerdeki varyantlar, histidin homeostazını derinden etkileyebilir. Örneğin, Histidin amonyak-liyazı kodlayanHALgeni, histidinin ürokanik aside dönüştürülmesinde, histidin katabolizmasındaki ilk adım için hayati öneme sahiptir.HAL’deki rs61937878 , rs117991621 ve rs143854097 gibi varyasyonlar, bu enzimin etkinliğini değiştirerek dolaşımdaki histidin seviyelerinde değişikliklere yol açabilir. Benzer şekilde, Karbamoil Fosfat Sentetaz 1 olanCPS1geni, amonyağı detoksifiye etmek ve nitrojen metabolizmasını entegre etmek için gerekli olan üre döngüsünde önemli bir enzimdir; bu yol amino asit yıkım ürünlerinden etkilenebilir.CPS1’deki rs1047891 ve rs715 gibi varyantlar işlevini etkileyebilir. TERLR1 - SLC6A19 lokusunun bir parçası olan SLC6A19geni (Solute Carrier Family 6 Member 19), böbrek ve bağırsakta histidin dahil olmak üzere nötr amino asitler için önemli bir taşıyıcıdır vers11133665 gibi varyantları, histidinin yeniden emilimini ve kullanılabilirliğini etkileyebilir. Tek nükleotid polimorfizmleri de dahil olmak üzere genetik varyasyon, genom çapında ilişkilendirme analizleri yoluyla incelenebilen insan biyolojisinin temel bir yönüdür.^[7]Diğer genetik varyantlar, histidin ile ilgili süreçlerle dolaylı olarak etkileşime girebilen inflamatuvar ve koagülasyon yollarını etkiler.KNG1, HRG-AS1 lokusu içinde bulunan KNG1 geni (Kininogen 1), inflamasyon ve kan basıncı regülasyonunun güçlü mediyatörleri olan kininlerin öncüsü olan kininojeni kodlar. Bu bölgedeki rs5030062 gibi varyantlar, dislipidemi ile ilişkilendirilmiştir.^[8] KLKB1 tarafından kodlanan plazma kallikreini, bu kininleri serbest bırakmak için kininojeni parçalar ve KLKB1’deki rs3733402 ve rs1912826 gibi varyantlar bu sistemi modüle edebilir. Kininogen gibi proteinler içindeki histidin kalıntıları, yapıları ve işlevleri için çok önemlidir. Pıhtılaşma Faktörü XII’ı kodlayanF12 geni, intrinsik pıhtılaşma yolunun bir bileşenidir ve rs2731673 ve rs2545801 (GRK6’yı da etkiler) gibi varyantları kan pıhtılaşması oluşumunu etkileyebilir. Diğer pıhtılaşma faktörleri genetik çalışmalarla tanımlanmıştır.^[9] Ayrıca, CCL3 ve CCL4 gibi kemokinleri içeren MIP gen ailesi (Makrofaj İnflamatuvar Proteinleri), bağışıklık yanıtında ve inflamasyonda merkezi bir rol oynar. rs2939302 ve rs2933243 gibi varyantlar, bu inflamatuvar mediyatörlerin sinyalleşmesini etkileyebilir ve CCL3 ve CCL4’ü içeren bir sitokin gen kümesi böbrek fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.

Doğrudan metabolik rollerin ötesinde, genel hücresel düzenleme ve stres yanıtlarında yer alan genlerdeki varyantlar da geniş fizyolojik sonuçlara sahip olabilir. GRK6 (G Protein-Coupled Receptor Kinase 6), hücresel iletişimde temel bir süreç olan G protein-bağlı reseptör sinyalleşmesinin düzenlenmesinde rol oynar. rs2731673 ve rs2545801 (F12ile paylaşılır) gibi varyantlar, histidin bağımlı süreçlerle dolaylı olarak etkileşime girebilen sinyal iletim yollarını etkileyebilir.CYP4V2 - KLKB1 lokusunun bir parçası olan CYP4V2 geni, yağ asidi metabolizmasında yer alan bir sitokrom P450 enzimini kodlar ve rs11132382 varyantı lipid profillerini ve hücresel enerji dengesini etkileyebilir. CCDC38 geni (Coiled-Coil Domain Containing 38) ve rs4762641 , rs75341400 ve rs7954638 dahil olmak üzere varyantları daha az karakterizedir, ancak genellikle hücre içinde yapısal veya düzenleyici rollerde yer alır. Benzer şekilde, NDRG2 (N-Myc Downstream Regulated Gene 2), rs1998848 , rs35291299 ve rs1958393 gibi varyantlarla hücre farklılaşması, büyüme ve stres yanıtlarında potansiyel olarak bu önemli hücresel süreçleri etkileyen bir tümör baskılayıcı gendir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karmaşık özelliklerle ilişkili genetik varyasyonların belirlenmesinde etkili olmuştur.^[10]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs61937878 rs117991621 rs143854097	HAL	vitamin D amount gamma-glutamylhistidine measurement histidine measurement imidazole lactate measurement N-acetylhistidine measurement
rs11132382	CYP4V2 - KLKB1	persulfide dioxygenase ETHE1, mitochondrial measurement blood protein amount leucine measurement histidine measurement
rs2731673 rs2545801	GRK6, F12	vascular endothelial growth factor D measurement dipeptidase 2 measurement tRNA (guanine-N(7)-)-methyltransferase measurement transmembrane protein 87B measurement neurexin-1 measurement
rs3733402 rs1912826	KLKB1	IGF-1 measurement serum metabolite level BNP measurement venous thromboembolism vascular endothelial growth factor D measurement
rs1047891 rs715	CPS1	platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels
rs4762641 rs75341400 rs7954638	CCDC38	histidine measurement
rs11133665	TERLR1 - SLC6A19	urinary metabolite measurement kynurenine measurement N-acetyl-1-methylhistidine measurement methionine sulfone measurement Methionine sulfoxide measurement
rs5030062	KNG1, HRG-AS1	plasma renin activity measurement CD84/ITGA6 protein level ratio in blood BCL2L11/ITGA6 protein level ratio in blood BCL2L11/RAB6A protein level ratio in blood blood protein amount
rs2939302 rs2933243	MIP	glutamine measurement gamma-glutamylglutamine measurement bilirubin measurement serum urea amount serum metabolite level
rs1998848 rs35291299 rs1958393	NDRG2	total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement histidine measurement glutamine measurement

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[2] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520–528.

[3] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[5] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[6] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.

[7] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.

[8] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[9] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.

[10] Heid, I. M., et al. “Genome-wide association analysis of high-density lipoprotein cholesterol in the population-based KORA study sheds new light on intergenic regions.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 3, no. 1, 2010, pp. 24-34.