Heksadekanedioat
Heksadekanedioat, 16 karbonlu zincirinin her iki ucunda birer tane olmak üzere iki karboksil grubunun varlığı ile karakterize edilen bir dikarboksilik asit, bir yağ asidi türüdür. Bu bileşikler, insan lipid metabolizmasında rol oynayan doğal olarak oluşan metabolitlerdir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan vücudunda, hekzadekanedioat ve diğer dikarboksilik asitler, yağ asitleri için alternatif bir metabolik yolak olan omega-oksidasyon yoluyla başlıca üretilir. Bu yolak, birincil beta-oksidasyon yolunun aşırı yüklendiği veya bozulduğu durumlar gibi belirli fizyolojik koşullar altında daha aktif hale gelerek, yağ asitlerinin detoksifikasyonu ve atılımı için bir mekanizma görevi görür. Hekzadekanedioat, insan serumunda vücudun genel metabolit profilinin bir parçası olarak bulunur.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan genetik çalışmalar, insan serumundaki genetik varyantlar ile çeşitli lipid yan zincir bileşimleri dahil metabolit profilleri arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Heksadekanedioat gibi dikarboksilik asitlerin seviyelerindeki varyasyonlar, altta yatan metabolik durumların bir göstergesi olabilir. Araştırmalar, genetik lokusların lipid seviyelerini etkileyebileceğini ve kardiyovasküler hastalık için risk faktörleriyle ilişkili olabileceğini göstermektedir.[2]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kardiyovasküler hastalık, serum ürat ve dislipidemi ile ilişkili biyobelirteçler için genler tanımlamıştır.[3] Ayrıca, HMGCRgibi genlerdeki belirli genetik varyantlar, alternatif eklenmeyi etkileyerek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[4] Bu bulgular, heksadekanedioatın bu durumlarla ilgili metabolik yollarda bir biyobelirteç veya katılımcı olarak potansiyelini vurgulamaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Heksadekanedioat düzeylerini etkileyen genetik ve metabolik faktörleri anlamak, insan sağlığı ve hastalığının daha geniş kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunur. Serum metabolomunun bir bileşeni olarak, çalışılması; kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının, gelişmiş tanı araçlarının ve dislipidemi, metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalık gibi yaygın halk sağlığı sorunları için daha hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından, genetik varyasyonların metabolit profillerini nasıl etkilediğine dair elde edilen bilgiler, daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesi ve önleyici stratejilerin geliştirilmesi için yollar sunar.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirmedeki Kısıtlamalar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirmedeki Kısıtlamalar”Bu çalışmaların bulguları, esas olarak Avrupa veya Kafkas kökenli bireylerden oluşan kohortlara dayanmaktadır; bu da sonuçların diğer ırk ve etnik gruplara genellenebilirliğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.[5] Bazı çalışmalar bulguları çok etnikli örneklere genişletmeye çalışsa da, birincil keşif kohortları genellikle çeşitli temsilden yoksundu; bu da tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, farklı genetik altyapılara ve çevresel maruziyetlere sahip popülasyonlarda geçerli olmayabileceği veya farklı etki büyüklüklerine sahip olabileceği anlamına gelmektedir. Ayrıca, bazı kohortlar büyük ölçüde orta yaşlı ve yaşlı bireylerden oluşmaktaydı; bu durum potansiyel olarak sağkalım yanlılığına yol açarak bulguların genç popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.[5] Fenotipik karakterizasyondaki zorluklar da bir kısıtlama teşkil etmektedir; özellikle özellikler uzun süreler boyunca veya farklı ekipmanlarla tekrar tekrar ölçüldüğünde. Örneğin, yirmi yıla yayılan ve farklı ekipmanlar kullanılarak yapılan muayenelerde ekokardiyografik özelliklerin ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırma yanlılığına yol açabilir ve genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında tekdüze bir etkisi olduğunu varsayarak yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[6] Benzer şekilde, birden fazla gözlemin ortalamasını kullanmak (örn. monozigot ikizlerde) hata varyansını azaltabilir ve istatistiksel gücü artırabilirken, potansiyel yanlılıkları önlemek için etki büyüklüğünün ve popülasyonda açıklanan varyans oranının dikkatli bir şekilde ayarlanmasını gerektirir.[7]
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları”Birçok çalışma, nispeten küçük veya orta büyüklükte örneklem boyutlarıyla yürütülmüş olup, bu durum küçük etki boyutuna sahip genetik varyantları saptama konusundaki istatistiksel güçlerini doğal olarak sınırlamakta ve böylece yanlış negatif bulgulara yatkınlığı artırmaktadır. [5] 100K SNP çipleri gibi önceki nesil GWAS dizilerinin kullanılması, aynı zamanda yaygın genetik varyasyonların yalnızca bir alt kümesinin incelenmesi anlamına geliyordu; bu durum, dizi tarafından kapsanmayan veya genotiplenmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçmasına potansiyel olarak yol açabilirdi. Bu sınırlı kapsama, aday gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir. [8] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına özgü çoklu test yükünü yönetmek amacıyla, bazı analizler cinsiyetler arası birleştirilmiş veriler üzerinde gerçekleştirildi; bu durum, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya gözden kaçırabilirdi. [9] SNP kapsama alanını artırmak için imputasyon yöntemleri kullanılmış olsa da (örneğin, HapMap referans panelleri kullanarak), analiz genellikle yalnızca yüksek imputasyon güvenilirliğine sahip SNP’lere odaklandı; bu da daha düşük imputasyon kalitesine sahip varyantların veya referans panellerinde iyi temsil edilmeyenlerin değerlendirme dışı bırakılabileceği anlamına geliyordu. [10] Ayrıca, minör allel frekansı eşikleri veya Hardy-Weinberg denge p-değerleri gibi SNP kalite kontrolüne yönelik katı kriterler, nadir varyantları veya bu varsayımlardan sapan biyolojik olarak ilginç bölgelerdeki varyantları dışlayabilir. [7]
Replikasyon Boşlukları ve Açıklanamayan Genetik Varyasyon
Section titled “Replikasyon Boşlukları ve Açıklanamayan Genetik Varyasyon”Genetik ilişkilendirme çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, başlangıçtaki ilişkilendirmelerin önemli bir kısmının tutarlı bir şekilde gözlemlenememesi nedeniyle, bulguların bağımsız kohortlar arasında tekrarlanmasının zorluğudur.[5] Bu replikasyon eksikliği, başlangıçtaki yanlış pozitif bulgular, çalışma kohortu özelliklerindeki farklılıklar veya gerçek ilişkilendirmeleri tespit etmek için replikasyon örneklemlerindeki yetersiz istatistiksel güç gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir. Ayrıca, SNP düzeyinde tekrarlanmama durumu, farklı çalışmaların aynı gen içinde farklı ancak güçlü bir şekilde bağlantılı nedensel varyantları işaretlemesi veya belirli bir özellik için birden fazla nedensel varyantın bulunması nedeniyle ortaya çıkabilir.[11] Yeni genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, kompleks özellikler için genetik varyasyonun önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar, tanımlanan varyantların belirli özellikler için genetik varyasyonun yaklaşık %40’ını açıkladığını ve önemli bir kısmının ele alınmadığını bildirmiştir.[12]Bu boşluk, nadir varyantların, kompleks gen-gen etkileşimlerinin, gen-çevre etkileşimlerinin veya mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması tasarımları tarafından tam olarak yakalanamayan epigenetik mekanizmaların potansiyel rollerini vurgulamaktadır. Genetik yatkınlıklar ile genetik etkilerin karıştırıcısı veya değiştiricisi olarak hareket edebilen ölçülmemiş çevresel faktörler veya yaşam tarzı seçimleri arasındaki kompleks etkileşim, bu açıklanamayan varyasyona daha da katkıda bulunmakta ve temel biyolojinin tam olarak anlaşılmasını sınırlamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, heksadekanedioat gibi çeşitli endojen bileşiklerin düzeyleri de dahil olmak üzere bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. Heksadekanedioat, yağ asitlerinin omega-oksidasyon yolunun bir ürünü olan bir dikarboksilik asittir; bu yol, özellikle beta-oksidasyon bozulduğunda veya yüksek yağ asidi akışı koşullarında, yağ asidi yıkımı için alternatif bir yol olarak hizmet eder. Bu yolun genetik belirleyicilerini anlamak, metabolik sağlık ve hastalık hakkında bilgi sağlayabilir.[1] SLCO1B1 genindeki varyantlar, rs4149056 , rs11045886 ve rs11045856 dahil olmak üzere, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1’in işlevini etkiler. Bu protein öncelikli olarak karaciğerde eksprese edilir ve bilirubin gibi çok çeşitli endojen bileşiklerin ve çeşitli ilaçların kan dolaşımından karaciğer hücrelerine alımından sorumludur. Bu varyantlar nedeniyle SLCO1B1aktivitesindeki değişiklikler, bu maddelerin hepatik klerensini etkileyebilir ve genel metabolik homeostazı potansiyel olarak etkileyebilir. Heksadekanedioat sentezinde doğrudan yer almasa da, karaciğer taşıma verimliliğindeki değişiklikler, yağ asidi öncüllerinin veya kofaktörlerinin mevcudiyetini dolaylı olarak değiştirebilir, böylece dikarboksilik asitleri üretenler de dahil olmak üzere daha geniş metabolik yolları etkileyebilir.[13] Sitokrom P450 enzimleri, özellikle CYP4F ve CYP4Aailelerindeki üyeler, yağ asitlerinin omega-oksidasyonunda doğrudan rol oynar; bu, heksadekanedioat gibi dikarboksilik asitlerin üretimi için anahtar bir yoldur.CYP4F2’deki rs2108622 varyantı ve CYP4A11’deki rs1126742 varyantı önemlidir. CYP4F2’nin çeşitli yağ asitlerini ve eikosanoidleri metabolize ettiği, bunların düzeylerini ve aşağı akış sinyalizasyonunu etkilediği bilinmektedir. Benzer şekilde, CYP4A11, orta ve uzun zincirli yağ asitlerinin omega-hidroksilasyonundan sorumlu anahtar bir enzimdir; bu, onların dikarboksilik asitlere parçalanmasında kritik bir adımdır. Bu genlerdeki varyantlar, CYP4F36P (rs62107766 ) ve CYP4A26P (rs11576656 ) gibi yakındaki psödogenlerle birlikte, enzim aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece heksadekanedioat üretim hızını ve dolaşımdaki konsantrasyonlarını doğrudan etkileyebilir. Bu tür enzimler tarafından katalize edilen reaksiyonların metabolik verimlilikleri, bireyler arasında genotiplerine bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[1] rs6663731 varyantına sahip CYP4Z2P psödogeninin varlığı, fonksiyonel CYP genleri üzerinde düzenleyici etkiler de gösterebilir, yağ asidi metabolizmasını daha da modüle ederek.[14] ADH1B ve ADH6 gibi genler tarafından kodlanan alkol dehidrojenazlar, öncelikli olarak etanol metabolizmasındaki rolleriyle bilinirler, ancak yağ asidi oksidasyonu da dahil olmak üzere normal metabolik süreçler sırasında oluşan çeşitli aldehitlerin detoksifikasyonunda da rol alırlar. ADH1B’deki rs1229984 varyantı, enzimin aktivitesini önemli ölçüde değiştirebilir, alkol ve diğer aldehitlerin metabolize edilme hızını etkileyebilir. Benzer şekilde, ADH6 - ADH1A gen kümesinde yer alan rs28864441 varyantı, bu enzimlerin geniş substrat özgüllüğünü etkileyebilir. Heksadekanedioatı doğrudan üretmese de, verimli aldehit metabolizması, yağ asidi yıkımı sırasında hücresel sağlığın korunması için kritik öneme sahiptir. ADHaktivitesindeki varyasyonlar, genel metabolik akışı etkileyebilir ve heksadekanedioat yollarıyla kesişen belirli yağ asidi ara ürünlerinin veya yan ürünlerinin birikimini potansiyel olarak etkileyebilir.[3] Son olarak, kodlamayan bölgelerdeki varyantlar ve daha geniş hücresel işlevlere sahip genler, metabolik özellikleri dolaylı olarak da etkileyebilir. Uzun intergenik kodlamayan bir RNA olan LINC02694’teki rs77558673 varyantı, yağ asidi işlenmesiyle ilgili olanlar da dahil olmak üzere metabolik yolları etkileyecek şekillerde gen ekspresyon düzenlemesini etkileyebilir. Benzer şekilde, endositoz ve sinaptik fonksiyonda yer alan bir gen olan ITSN2 (Intersectin 2)‘deki rs185699437 varyantı, hücresel sinyalizasyon, membran trafiği veya besin alımındaki rolü aracılığıyla dolaylı metabolik sonuçlara sahip olabilir. CYPenzimlerinkinden daha az belirgin olsa da heksadekanedioat ile doğrudan mekanik bağlantıları, bu varyantlar, birçok lokusun genel metabolik dengeye katkıda bulunduğu metabolik fenotiplerin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[15]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4149056 rs11045886 rs11045856 | SLCO1B1 | bilirubin measurement heel bone mineral density thyroxine amount response to statin sex hormone-binding globulin measurement |
| rs2108622 | CYP4F2 | vitamin K measurement metabolite measurement response to anticoagulant vitamin E amount response to vitamin |
| rs62107766 | CYP4F36P - CYP4F2 | octadecenedioate (C18:1-DC) measurement hexadecanedioate measurement hexadecenedioate (C16:1-DC) measurement metabolite measurement oleoyl leucine measurement |
| rs28864441 | ADH6 - ADH1A | metabolite measurement alcohol consumption quality hexadecanedioate measurement |
| rs1126742 | CYP4A11 | undecenoylcarnitine (C11:1) measurement X-18899 measurement 10-undecenoate 11:1n1 measurement X-24748 measurement X-24309 measurement |
| rs1229984 | ADH1B | alcohol drinking upper aerodigestive tract neoplasm body mass index alcohol consumption quality alcohol dependence measurement |
| rs11576656 | CYP4A11 - CYP4A26P | hexadecanedioate measurement X-18922 measurement X-21829 measurement |
| rs6663731 | CYP4Z2P, CYP4Z2P | X-24748 measurement tetradecanedioate measurement hexadecanedioate measurement |
| rs77558673 | LINC02694 | hexadecanedioate measurement |
| rs185699437 | ITSN2 | hexadecanedioate measurement |
Heksadekanedioat Düzeylerinin Nedenleri
Section titled “Heksadekanedioat Düzeylerinin Nedenleri”Heksadekanedioat, bir dikarboksilik asit olarak, genetik yatkınlıklar, metabolik yolak fonksiyonu ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Araştırmalar, genellikle belirli genler tarafından düzenlenen lipit ve yağ asidi metabolizmasındaki bireysel farklılıkların, bu tür metabolitlerin dolaşımdaki düzeylerine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bu faktörler, bir bireyin metabolik profilini değiştirmek ve çeşitli yağ asidi türevlerinin kararlı durum konsantrasyonlarını etkilemek için etkileşebilirler.[1]
Genetik Yatkınlık ve Metabolik Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Metabolik Yollar”Genetik faktörler, özellikle yağ asidi oksidasyonunda yer alan metabolik yolların verimliliğini etkileyerek, bir bireyin hekzadekanedioat seviyelerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid seviyeleri ve diğer metabolik özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış olup, bu tür karmaşık fenotipler için poligenik bir mimari önermektedir.[3], [15] Örneğin, yaygın genetik varyantlar, yağ asidi desatürasyonu veya beta-oksidasyonda yer alanlar gibi enzim aktivitesini etkileyebilir; bu da sırasıyla çeşitli yağ asidi türlerinin ve dikarboksilik asitler dahil türevlerinin dengesini etkiler.[1] Spesifik genetik varyasyonlar, belirgin metabolik profilleri temsil eden ve bireyleri belirli metabolik durumlara yatkın hale getirebilen “metabotipler” ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu genetik varyantların fonksiyonel etkisi, genellikle anahtar metabolik yollar içindeki değişmiş enzim fonksiyonu aracılığıyla kendini gösterir. Örneğin, polimorfizmler, dehidrojenaz aktivitesinin azalmasına yol açarak, daha uzun zincirli yağ asidi substratlarının daha kısa zincirli ürünlerine kıyasla daha yüksek konsantrasyonlarına neden olabilir.[1]Bu dengesizlik, genel metabolik akışı değiştirebilir ve potansiyel olarak hekzadekanedioat gibi dikarboksilik asitlerin artan üretimine veya azalmış klirensine yol açabilir. Bu tür genetik etkiler, ister yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ister daha nadir kalıtsal varyantlar aracılığıyla olsun, vücudun yağ asitlerini ne kadar etkili bir şekilde işlediğini ve düzenlediğini belirleyen temel bir metabolik kapasite oluşturur.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Doğuştan gelen genetik mimarinin ötesinde, heksadekanedioat seviyeleri, bir bireyin genetik yapısı ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki etkileşimlerle önemli ölçüde modüle edilir. Diyet ve fiziksel aktivite dahil olmak üzere yaşam tarzı seçimleri, metabolik yolları etkileyebilen önemli çevresel tetikleyicilerdir. Örneğin, diyet bileşimi yağ asidi substratlarının mevcudiyetini doğrudan etkileyebilirken, yaşam tarzı modelleri enerji harcamasını ve genel metabolik talebi etkileyebilir, böylece yağ asidi oksidasyonu ve dikarboksilik asit üretimi oranlarını etkiler.[1]“Gen-çevre etkileşimi” kavramı, genetik yatkınlıkların statik olmadığını, aksine dış uyaranlarla dinamik olarak etkileşimde bulunduğunu vurgular. Belirli bir metabolik enzimin verimliliğini azaltan genetik varyanta sahip bir birey, belirli diyet bileşenlerine maruz kaldığında veya sedanter bir yaşam tarzı benimsediğinde önemli ölçüde değişmiş heksadekanedioat seviyeleri sergileyebilirken, aynı genetik varyant farklı çevresel koşullar altında daha az etkiye sahip olabilir.[1]Bu karmaşık etkileşim, heksadekanedioat seviyelerinin yalnızca genetik veya çevre tarafından değil, bunların birleşik ve sıklıkla sinerjik etkileriyle belirlendiğinin altını çizer.
Daha Kapsamlı Fizyolojik Modülatörler
Section titled “Daha Kapsamlı Fizyolojik Modülatörler”Yaş ve eşlik eden hastalıkların varlığı dahil olmak üzere diğer fizyolojik faktörler de hekzadekanedioat seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir. Hekzadekanedioat için özel olarak kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, metabolik süreçler genellikle yaşlanmayla birlikte değişikliklere uğrar; bu da lipid metabolizmasını ve yağ asidi türevlerinin üretimini etkileyebilir.[16] Benzer şekilde, karaciğer fonksiyonunu, böbrek atılımını veya genel metabolik homeostazı etkileyen altta yatan sağlık durumları veya eşlik eden hastalıklar, hekzadekanedioatın sentezini, yıkımını veya eliminasyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.[17] Bu daha kapsamlı fizyolojik bağlamlar, genetik ve çevresel faktörlerin işlediği, bir bireyin hekzadekanedioat profilini toplu olarak şekillendiren genel bir çerçeve sunar.
Yağ Asidi Metabolizması ve Karnitin Mekik Sistemi
Section titled “Yağ Asidi Metabolizması ve Karnitin Mekik Sistemi”Heksadekanedioat, bir dikarboksilasilkarnitin olarak, mitokondri içinde gerçekleşen yağ asidi metabolizmasının, özellikle de beta-oksidasyonun karmaşık yollarında doğrudan rol oynar.[1] Yağ asitlerinin, mitokondriyal zar boyunca taşınmalarını kolaylaştırmak için öncelikle serbest karnitine bağlanması gerekir; bu, enerji üretmek üzere beta-oksidasyona uğramadan önceki kritik bir adımdır.[1]Bu süreç, yağ asitlerinin daha küçük birimlere ayrılması için esastır. Heksadekanedioat gibi dikarboksilasilkarnitinler de dahil olmak üzere kısa zincirli açilkarnitinler, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz (MCAD) gibi bu süreçte yer alan çeşitli enzimlerin dolaylı substratları veya ürünleri olarak görev yapar.[1] Bu enzimatik reaksiyonların verimliliğindeki, potansiyel olarak genetik polimorfizmlerden kaynaklanan değişiklikler, bu açilkarnitinlerin konsantrasyonlarında değişikliklere yol açarak, hücre içindeki yağ asidi işlenmesinin genel dengesindeki kaymaları yansıtabilir.[1]
Lipid Sentezi ve Desatürasyonunun Genetik Modülatörleri
Section titled “Lipid Sentezi ve Desatürasyonunun Genetik Modülatörleri”Genetik varyasyonlar, lipid sentezi ve yağ asitlerinin bileşiminin düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, FADS1gen kümesi içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), fosfolipitlerde bulunan yağ asidi bileşimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[18] FADS1 geni, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştürmek için kritik olan delta-5 desatüraz enzimini kodlar; bunlar daha sonra fosfatidilkolinler gibi çeşitli gliserofosfolipitlere dahil edilir.[1] FADS1’deki bir polimorfizm, enzimin katalitik verimliliğini azaltabilir, bu da lipid sentezi için daha fazla C20:3 ve daha az C20:4’ün mevcut olduğu bir dengesizliğe yol açar ve sonuç olarak bu yağ asitlerini içeren gliserofosfolipitlerin konsantrasyonlarını değiştirir.[1] Yağ asidi desatürasyonunun ötesinde, mevalonat yoluyla kolesterol sentezinde rol oynayan HMGCR gibi diğer genler de, ekson13’ünün alternatif birleşmesi gibi süreçleri etkileyen SNP’lerden etkilenebilir.[4] Ayrıca, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genlerin lipid metabolizmasını düzenlediği bilinmektedir; ANGPTL4’teki varyasyonlar özellikle düşük trigliseritler ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri ile ilişkilidir.[19]
Moleküler Düzenleme ve Birbirine Bağlı Lipid Yolları
Section titled “Moleküler Düzenleme ve Birbirine Bağlı Lipid Yolları”Çeşitli lipid sınıflarının sentezi ve karşılıklı dönüşümü, bir enzim ve düzenleyici protein ağı tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Örneğin, Kennedy yolu, gliserol 3-fosfata bağlı iki yağ asidi biriminden, ardından defosforilasyon ve bir fosfokolin biriminin eklenmesiyle, fosfatidilkolinler (PC) dahil olmak üzere gliserofosfolipitlerin sentezinden sorumludur.[1] FADS1 enziminin verimliliği, delta-5 desatüraz reaksiyonunun ürün-substrat çiftleri olarak hizmet eden PC aa C36:4’ten PC aa C36:3’e gibi belirli gliserofosfolipit oranlarında doğrudan yansıtılır.[1]Gliserofosfolipitlerin ötesinde, sfingomiyelinler gibi diğer lipid türleri, sfingomiyelin sentazın etkisiyle fosfatidilkolinden üretilir ve bu durum lipid metabolik yollarının birbirine bağlılığını göstermektedir.[1] SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörlerini içeren düzenleyici ağlar da rol oynamakta, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlamaktadır.[20]
Sistemik Etkileri ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Sistemik Etkileri ve Hastalık İlişkileri”Yağ asidi ve lipid metabolizmasındaki, sıklıkla genetik olarak belirlenmiş metabotiplerden etkilenen disregülasyon, önemli sistemik sonuçlara yol açabilir ve yaygın multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisine katkıda bulunabilir.[1]Örneğin, belirli genlerden etkilenebilen lipid konsantrasyonlarındaki değişimler, koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir.[15]Heksadekanedioat gibi dikarboksilasilkarnitinleri içeren asilkarnitin seviyelerindeki değişiklikler, metabolik sağlık için önemli olan bozulmuş yağ asidi oksidasyonunu gösterebilir. Ayrıca, gliserofosfolipid metabolizmasının genel dengesindeki değişiklikler, sfingomiyelinler ve lizo-fosfatidiletanolaminler gibi diğer lipidlerin konsantrasyonlarını etkileyerek geniş bir metabolik etkiyi düşündürmektedir.[1] Doku düzeyinde, lipid metabolizması, hepatik 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) aktivitesinin kolesterol sentezi için kritik olduğu karaciğer gibi belirli organları etkileyebilir.[21]Bu genetik olarak etkilenmiş metabolik profiller, çevresel faktörlerle birlikte, bir bireyin kardiyovasküler sağlıkla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli fenotiplere duyarlılığını modüle edebilir.[1]
Lipid ve Yağ Asidi Metabolik Yolları
Section titled “Lipid ve Yağ Asidi Metabolik Yolları”Lipid ve yağ asitlerinin metabolizması, enerji üretimi ve yapısal bileşenler için hayati öneme sahip sentez, yıkım ve modifikasyonu içeren karmaşık bir ağdır. Yağ asidi desatürazları tarafından katalize edilenler gibi anahtar enzimatik reaksiyonlar bu süreçte merkezi bir rol oynar. Örneğin, FADS1 tarafından kodlanan delta-5 desatüraz enzimi, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştürmekten sorumludur; bu, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde kritik bir adımdır.[1] FADS1-FADS2 gen kümesi içindeki genetik varyantlar, fosfolipidlerin yağ asidi kompozisyonundaki değişikliklerle doğrudan ilişkilendirilmiştir.[18], [22]Kompleks lipidlere daha fazla entegrasyon, fosfatidilkolin biyosentezi gibi yolları içerir; burada gliserol 3-fosfat gibi metabolitler, PC aa C36:3 ve PC aa C36:4 gibi bileşikler oluşturmak üzere palmitoil ve fosfokolin gruplarının eklenmesiyle modifiye edilir.[1] Yağ asitleri ayrıca enerji üretimi için beta-oksidasyona uğrar; bu, karnitine bağlandıktan sonra mitokondriye taşınmalarıyla başlayan bir süreçtir.[1] Orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler bu katabolik yolda hayati öneme sahiptir ve bu tür enzimlerdeki polimorfizmler aktivitelerini azaltarak, açilkarnitinlerde gözlemlendiği gibi, daha uzun zincirli yağ asidi substratlarının birikimine yol açabilir.[1]
Lipid Homeostazında Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Lipid Homeostazında Düzenleyici Mekanizmalar”Lipid metabolizmasının karmaşık dengesi, gen ekspresyonu kontrolü ve translasyon sonrası modifikasyonlar dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla sürdürülür. Buna başlıca bir örnek, kolesterol biyosentezi için esas olan ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) tarafından düzenlenen mevalonat yoludur.[23] HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini değiştirebilir.[4] Transkripsiyonel düzenleme önemli bir rol oynar; SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında kritik bir bağlantı tanımlayarak mevalonat yolunu doğrudan etkiler.[20] Transkripsiyonun ötesinde, metabolik enzimlerin aktivitesi ve stabilitesi, protein yıkımı gibi mekanizmalar aracılığıyla da kontrol edilir; burada HMGCR’nin oligomerizasyon durumu, yıkım hızını etkileyebilir.[24] Dahası, FADS1 tarafından katalizlenen delta-5 desatüraz reaksiyonu veya MCAD tarafından gerçekleştirilen dehidrojenasyon gibi enzimatik reaksiyonların verimliliği, genetik varyantlar tarafından modüle edilebilir ve genel metabolik akışı etkileyebilir.[1]
Genetik Mimari ve Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon
Section titled “Genetik Mimari ve Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon”Sistem düzeyinde, genetik varyantlar, yalnızca klinik sonuçlara kıyasla altta yatan yollar hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sağlayan “ara fenotipler” olarak hizmet ederek geniş bir metabolik özellik yelpazesini etkiler.[1]Genetik olarak belirlenmiş bu “metabotipler”, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşimler yoluyla bir bireyin yatkınlığını etkileyerek yaygın multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisine katkıda bulunur.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını etkileyerek poligenik dislipidemiye toplu olarak katkıda bulunan birden fazla lokus tanımlamıştır.[15], [25] Yollar arası etkileşimler ve ağ etkileşimleri, genel lipid konsantrasyonlarının düzenlenmesinde belirgindir. Örneğin, anjiyopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) ve anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4) lipid metabolizmasının temel düzenleyicileridir; ANGPTL4’teki varyasyonların trigliseritleri azalttığı ve HDL seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.[19], [26] Metabolit konsantrasyon oranlarını analiz etmek, metabolik yollara dair güçlü içgörüler sağlayabilir; zira bu oranlar, belirli enzimatik reaksiyonların verimliliğini yansıtabilir ve yol düzensizliğini vurgulayarak genetik polimorfizmlerin fonksiyonel etkisine dair daha net bir bakış açısı sunar.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sağlanan araştırmada heksadekanedioatın klinik önemi hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
References
Section titled “References”[1] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2009.
[3] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.
[4] Burkhardt, R. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[5] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[6] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.
[7] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 1-8.
[8] O’Donnell, C. J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[9] Yang, Qiong. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[10] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[11] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[12] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[13] Doring, A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.
[14] Melzer, D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[15] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 56–65.
[16] Chambers, John C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nature Genetics, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-718.
[17] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[18] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.
[19] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002.
[20] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, 2007.
[21] Edwards, P. A., et al. “Improved methods for the solubilization and assay of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.” J Lipid Res, 1979.
[22] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, 2006.
[23] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.
[24] Cheng, H. H., et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.
[25] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[26] Romeo, S., et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, 2007.