Hemoglobin Değişimi
Kırmızı kan hücrelerinde bulunan başlıca protein olan hemoglobin, oksijeni akciğerlerden vücuttaki dokulara ve organlara taşımak ve karbondioksiti akciğerlere geri taşımak için hayati öneme sahiptir. Bir “hemoglobin değişimi”, bu kritik proteinin normal yapısında, miktarında veya işlevinde meydana gelen herhangi bir değişikliği ifade eder. Bu tür değişiklikler, hafif, asemptomatik durumlardan şiddetli, yaşamı tehdit eden rahatsızlıklara kadar değişen bir yelpazede, bir bireyin sağlığı üzerinde derin etkileri olabilir. Bu varyasyonları anlamak, tanı, tedavi ve genetik danışmanlık için çok önemlidir.
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Hemoglobin, kana kırmızı rengini veren kompleks bir metaloproteindir. Oksijen taşımacılığındaki temel rolü, normal durumundan herhangi bir sapmayı önemli kılar. Hemoglobindeki varyasyonlar, topluca hemoglobinopatiler veya talasemiler olarak bilinen çeşitli durumlara yol açabilir. Bu durumlar, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen en yaygın tek gen bozuklukları arasındadır. Hemoglobin değişimlerinin incelenmesi, insan fizyolojisi, hastalık mekanizmaları ve popülasyon genetiği hakkında içgörüler sağlayan geniş bir genetik ve moleküler araştırma yelpazesini kapsar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Normal yetişkin hemoglobini (HbA), her biri oksijen bağlama kapasitesine sahip bir demir atomu içeren bir hem grubuyla ilişkili olan iki alfa-globin zinciri ve iki beta-globin zinciri olmak üzere dört protein alt biriminden oluşur. Bu globin zincirlerini üretmekten sorumlu genler, alfa-globin için HBA1 ve HBA2, beta-globin için ise HBB’dir. Bu genler içindeki nokta mutasyonları, delesyonlar veya insersiyonlar gibi genetik varyasyonlar, değişmiş hemoglobin yapısına veya bir veya daha fazla globin zincirinin üretiminde azalmaya yol açabilir. Örneğin,HBBgenindeki tek bir nükleotid değişikliği, düşük oksijen koşullarında polimerize olan ve kırmızı kan hücrelerinin sertleşerek orak şeklini almasına neden olan orak hücre hemoglobini (HbS) ile sonuçlanır. Buna karşılık, talasemilerde globin zincirlerinin sentezinde azalma veya yokluk görülür; bu durum globin üretiminde dengesizliğe ve kusurlu kırmızı kan hücresi oluşumuna yol açar. Bu moleküler değişiklikler, kırmızı kan hücresinin oksijeni etkili bir şekilde taşıma yeteneğini, ömrünü ve yapısal bütünlüğünü doğrudan etkiler.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Hemoglobin değişikliklerinin klinik bulguları çeşitlidir ve spesifik genetik değişikliğe bağlıdır. Orak hücreli anemi ve beta-talasemi majör gibi durumlar, düzenli kan transfüzyonları, demir şelasyon tedavisi ve ağrı yönetimi dahil olmak üzere sıklıkla ömür boyu tıbbi yönetim gerektiren şiddetli, kronik hastalıklardır. Bu bozukluklar, anemi, organ hasarı, inme ve enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık gibi komplikasyonlara yol açabilir. Orak hücre taşıyıcılığı veya alfa-talasemi taşıyıcılığı gibi daha hafif formlar asemptomatik olabilir, ancak üreme planlaması veya belirli çevresel stres faktörleri altında sonuçları olabilir. Tanı tipik olarak tam kan sayımı (CBC), hemoglobin elektroforezi ve genetik testler dahil olmak üzere kan testlerini içerir. Erken ve doğru tanı, uygun yönetim stratejilerini başlatmak ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Hemoglobin değişiklikleri, özellikle hemoglobinopatiler, taşıyıcı sıklıklarının %10-30’a kadar çıkabildiği Afrika, Akdeniz, Orta Doğu ve Güneydoğu Asya’nın bazı bölgelerinde önemli bir küresel sağlık yükünü temsil etmektedir. Bu durumların yaygınlığı, belirli hemoglobin varyantı taşıyıcılarında sıtmaya karşı koruma gibi tarihsel seçici baskılarla sıklıkla ilişkilidir. Yenidoğan tarama programları, taşıyıcı taraması ve genetik danışmanlık dahil olmak üzere halk sağlığı girişimleri, etkilenen bireyleri ve risk altındaki aileleri belirlemede, bilinçli üreme seçimlerini ve erken müdahaleyi mümkün kılarak hayati bir rol oynamaktadır. Gen terapisi ve gen düzenleme gibi yeni tedavilere yönelik araştırmalar, küratif tedaviler için umut vaat etmekte, bu zorlu durumları ele almak ve etkilenenlerin yaşam kalitesini iyileştirmek için devam eden bilimsel ve tıbbi çabaları vurgulamaktadır.[3]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Hemoglobin değişimine yönelik araştırmalar, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birçok çalışma, özellikle erken ilişkilendirme çalışmaları, nispeten küçük örneklem büyüklükleri ile gerçekleştirilmiş olabilir; bu durum, ince genetik etkileri tespit etme konusundaki istatistiksel gücü sınırlayabilir ve yanlış-pozitif bulgu riskini artırabilir. Ayrıca, belirli işe alım kriterlerinden veya popülasyon özelliklerinden kaynaklanan kohort yanlılığı, bulguların farklı popülasyonlara geniş ölçüde uygulanamayacağı anlamına gelebilir ve güvenilir yorumlama kapsamını kısıtlayabilir.
İlk çalışmaların sonraki, daha büyük çalışmalara göre daha büyük etki büyüklükleri bildirdiği etki büyüklüğü enflasyonu fenomeni, genetik araştırmalarda yaygın bir endişe kaynağıdır ve hemoglobin değişimi ile ilgili bulguları etkileyebilir. Bu durum genellikle, ilişkilendirmeleri doğrulamak ve genetik etkilerin daha doğru bir tahminini sağlamak için bağımsız kohortlarda replikasyon çalışmalarını gerektirir. Birden fazla çalışmada tutarlı replikasyon eksikliği, bildirilen bazı ilişkilendirmelerin sağlam olmayabileceğini gösterebilir; bu durum, güvenilir genetik bilginin birikimini ve bulguların klinik veya halk sağlığı uygulamalarına dönüştürülmesini engeller.
Soy, Çevresel Faktörler ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Soy, Çevresel Faktörler ve Fenotipik Değişkenlik”Hemoglobin değişimi çalışması, genetik mimarilerin farklı insan popülasyonları arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilmesi nedeniyle soy ve genellenebilirlik konularından önemli ölçüde etkilenmektedir. Birçok genetik çalışma tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış, bu da diğer soy gruplarında yaygın olan önemli varyantları veya farklı etki büyüklüklerini gözden kaçırmalarına neden olmuştur. Bu yanlılık, bulguların genellenebilirliğini sınırlamakta; bu da genetik risk skorlarının veya tanımlanmış ilişkilendirmelerin, yeterince temsil edilmeyen popülasyonlardaki bireylerde hemoglobin değişimini doğru bir şekilde tahmin edemeyebileceği anlamına gelmektedir.
Genetik arka planın ötesinde, çevresel ve gen-çevre (GxE) etkileşimleri önemli bir karmaşıklık katmaktadır. Diyet, beslenme durumu (örn. demir alımı), rakım, parazitik enfeksiyonlar ve genel sağlık durumu gibi faktörlerin hemoglobin seviyelerini derinden etkilediği bilinmektedir. Bu çevresel karıştırıcı faktörler, genetik etkileri maskeleyebilir veya değiştirebilir, bu da hemoglobin değişimine yönelik saf genetik katkıları izole etmeyi zorlaştırmaktadır. Dahası, hemoglobinin nasıl ölçüldüğündeki doğal değişkenlik ve farklı çalışmalarda değerlendirildiği spesifik koşullar tutarsızlıklar yaratabilir, bu da genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını ve klinik faydalarını daha da karmaşık hale getirmektedir.
Eksik Genetik Mimari ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Bilgi Boşlukları”Genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, hemoglobin değişiminin kalıtılabilirlik oranının önemli bir kısmı, tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamamaktadır; bu durum “eksik kalıtılabilirlik” olarak bilinen bir olgudur. Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler (gen-gen etkileşimleri) dahil olmak üzere birçok genetik faktörün henüz keşfedilmemiş olduğunu göstermektedir. Mevcut anlayış, öncelikli olarak küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantlara odaklanmakta, hemoglobin değişimini etkileyen genetik mimarinin önemli bir kısmının aydınlatılmayı beklediğini göstermektedir.
Dahası, tanımlanmış genetik varyantların hemoglobin değişimi üzerindeki etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmalar hakkında önemli bilgi boşlukları bulunmaktadır. İlişkilendirmeler istatistiksel olarak anlamlı olsa da, bu varyantları hemoglobin sentezi, kırmızı kan hücresi üretimi veya yıkımı ile ilişkilendiren alt akım moleküler yolları, hücresel süreçler ve fizyolojik sonuçlar genellikle tam olarak anlaşılamamıştır. Bu boşlukları kapatmak için, istatistiksel ilişkilendirmeden öteye geçerek kapsamlı bir mekanistik anlayışa ulaşmak üzere daha fazla fonksiyonel çalışma gerekmektedir; bu da hedefe yönelik müdahaleler veya kişiselleştirilmiş sağlık stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, vücut genelinde oksijen taşınımı için kritik olan hemoglobin düzeyleri de dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik özellikleri etkilemede önemli bir rol oynar. Burada ele alınan varyantlar, gen regülasyonu, hücre yapısı, adezyon ve çeşitli hücre içi sinyal yolları ile ilgili genlerle ilişkilidir; bunların tümü, alyuvar oluşumu süreci olan eritropoezi ve hemoglobin sentezini dolaylı veya doğrudan etkileyebilir.
Tanımlanan varyantların önemli bir kısmı, kodlamayan RNA genleri ve psödojenlerin içinde veya yakınında yer almakta olup, gen regülasyonundaki artan önemlerini vurgulamaktadır. Örneğin, RNU6-832P (rs74467603 ) ve LINC01117 (rs79533233 ) genlerini etkileyen varyantlar, sırasıyla küçük nükleer RNA’ların ve uzun intergenik kodlamayan RNA’ların ekspresyonunu veya işlevini değiştirebilir. Bu kodlamayan RNA’ların, transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel düzeylerde gen ekspresyonunu düzenlediği, hücresel farklılaşmayı ve alyuvar gelişimiyle ilgili metabolik yolları etkilediği bilinmektedir..[4] Benzer şekilde, RNA5SP258 yakınındaki rs12548903 , RN7SL366P yakınındaki rs35833993 ve RN7SL680P ile HSPE1P1 (hepsi psödojen) yakınındaki rs13044261 gibi polimorfizmler, bu regülatör elementlerin stabilitesini, ekspresyonunu veya mikroRNA bağlama kapasitesini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, hem sentezi, globin zinciri üretimi veya eritroid öncü hücre proliferasyonunda yer alan genler üzerinde bir etki zincirine yol açarak, hemoglobin düzeylerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir..[5]
Diğer varyantlar, kan hücrelerinin bütünlüğü ve işlevi için hayati öneme sahip olan hücre yapısı, adezyon ve sinyalleşme için kritik olan genleri etkiler. rs1499508 ile ilişkili olan MAGI1 (Membrane Associated Guanylate Kinase Inverted 1) geni, plazma zarında hücre birleşim yerlerini ve sinyal komplekslerini organize etmeye yardımcı olan bir iskele proteini kodlar ve bu da gelişmekte olan alyuvarlardaki stabiliteyi ve sinyal iletimini potansiyel olarak etkileyebilir..[6] rs7214973 ile bağlantılı olan FLOT2 (Flotillin 2), hücre zarlarındaki lipid raftlarının bir bileşenidir ve alyuvar zarı bütünlüğünü veya hemoglobin sentezi için temel besin maddelerinin alımını etkileyebilecek membran trafiği, protein ayıklaması ve sinyal iletim yollarında rol oynar. Ek olarak,rs12324975 varyantına sahip CDH13 (Cadherin 13), hücreler arası tanıma ve iletişimde rol oynayan bir hücre adezyon molekülüdür. Bu hücre adezyon özelliklerindeki değişiklikler, kemik iliğindeki hematopoietik kök hücrelerin ve eritroid öncüllerinin mikroçevresini etkileyerek, onların uygun hemoglobin içeriğine sahip işlevsel alyuvarlara farklılaşmasını ve olgunlaşmasını etkileyebilir..[7]
Son olarak, çeşitli hücre içi düzenleyici ve yapısal işlevlerde yer alan genlerdeki varyantlar da hemoglobin değişkenliğine katkıda bulunur.rs12548903 ile ilişkili olan PPP2R2A (Protein Phosphatase 2 Regulatory Subunit Balpha) geni, hücre büyümesi, metabolizma ve farklılaşmada yer alan çok çeşitli proteinleri defosforile eden önemli bir enzim olan protein fosfataz 2A’nın düzenleyici bir alt birimini kodlar. PPP2R2A’daki değişiklikler, PP2A aktivitesini modüle ederek eritroid hücrelerinin proliferasyon ve farklılaşma yollarını ve nihayetinde hemoglobin üretimini etkileyebilir..[8] Intraflagellar taşıma ve silya oluşumunda yer alan IFT43 geni, potansiyel olarak RNA işlenmesinde rol oynayan GPATCH2L geni ile birlikte rs11624297 ile ilişkilidir. Hemoglobine doğrudan bağlantıları daha az belirgin olsa da, temel hücresel süreçlerdeki bozukluklar hematopoez üzerinde sistemik etkilere sahip olabilir. Dahası, rs7268734 varyantına sahip BFSP1 (Beaded Filament Structural Protein 1), yapısal bütünlükteki rolü ile bilinmektedir ve düzensizliği hücresel dayanıklılığı etkileyebilir. rs35833993 ile ilişkili olan C6orf118 geni daha az karakterize edilmiştir, ancak kan hücresi üretiminde yer alanlar da dahil olmak üzere birçok hücre tipinde geniş düzenleyici çıkarımlara sahip bir yol olan G-protein kenetli reseptör sinyallemesinde rol alabilir..[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Hemoglobin Değişikliklerini Tanımlama ve Ölçümü
Section titled “Hemoglobin Değişikliklerini Tanımlama ve Ölçümü”Bir ‘hemoglobin değişikliği’, hemoglobinin normal fizyolojik durumundan önemli herhangi bir sapmayı ifade eder; kırmızı kan hücreleri içindeki konsantrasyonunda, yapısında veya işlevinde meydana gelen değişiklikleri kapsar. Kavramsal olarak, bu değişiklikler genel olarak kantitatif ve kalitatif değişiklikler olarak kategorize edilebilir. Kantitatif değişiklikler, kandaki toplam hemoglobin miktarındaki varyasyonları içerir; genellikle anemi (düşük hemoglobin) veya polisitemi (yüksek hemoglobin) gibi durumları gösterir. Kalitatif değişiklikler ise, hemoglobin molekülünün kendi yapısal modifikasyonlarıyla ilişkilidir; bu da oksijen taşıma kapasitesini bozabilir veya anormal kırmızı kan hücresi morfolojisine ve işlevine yol açabilir (.[10] ). Bu temel ayrımları anlamak, hem tanısal yaklaşımlar hem de klinik bulguları yorumlamak için kullanılan kavramsal çerçeveler açısından çok önemlidir.
Hemoglobin değişikliklerini değerlendirmek için birincil yöntem, rutin hematolojik analizleri içerir; tam kan sayımı (CBC) ölçüm için operasyonel tanım olarak kabul edilir. Temel parametreler arasında hemoglobin konsantrasyonu (Hb, tipik olarak desilitre başına gram olarak ölçülür), hematokrit (Hct) ve Ortalama Eritrosit Hacmi (MCV), Ortalama Eritrosit Hemoglobini (MCH) ve Ortalama Eritrosit Hemoglobin Konsantrasyonu (MCHC) gibi kırmızı kan hücresi indeksleri bulunur (.[11]). Anemi gibi durumlar için tanı kriterleri, hemoglobin konsantrasyonu için belirli eşikler ve kesim değerleri kullanılarak belirlenir; bunlar yaşa, cinsiyete ve coğrafi yüksekliğe göre biraz değişebilir ve Dünya Sağlık Örgütü gibi kuruluşlar tarafından belirtilmiştir (.[2]). Bu biyobelirteçler, hem klinik hem de araştırma ortamlarında hemoglobin değişikliklerini tanımlamak ve karakterize etmek için objektif, ölçülebilir kriterler sağlar.
Sınıflandırma Sistemleri ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Klinik Önemi”Hemoglobin değişiklikleri, hem temel etiyolojilerini hem de klinik sunumlarını yansıtan, genellikle kantitatif ve kalitatif bozukluklar arasında ayrım yapan sistemler kullanılarak sınıflandırılır. Kantitatif bozukluklar, öncelikli olarak hemoglobin üretimindeki veya kırmızı kan hücresi ömründeki anormallikleri içerir ve anemiler (örn. demir eksikliği anemisi, megaloblastik anemi, aplastik anemi) veya polisitemiler (örn. polisitemia vera, sekonder polisitemi) gibi durumlara yol açar (.[12]). Hemoglobinopatiler olarak bilinen kalitatif bozukluklar, globin zincirlerini etkileyen genetik mutasyonları içerir ve yapısal olarak anormal hemoglobin molekülleriyle sonuçlanır. Şiddet derecelendirmeleri, özellikle anemiler için yaygın olarak uygulanır; burada hafif, orta veya şiddetli gibi sınıflandırmalar hemoglobin konsantrasyonundaki azalma derecesiyle belirlenir ve tedavi stratejilerine ve prognoza rehberlik eder (.[13] ).
Hemoglobinopatiler içinde, hassas tanı ve yönetim için daha ileri alt tipleme kritiktir. Örneğin, orak hücre hastalığı, HBBgenindeki tek nükleotid polimorfizminden (rs334 ) kaynaklanan bir varyant olan hemoglobin S (HbS) varlığı ile karakterizedir ve düşük oksijen koşullarında kırmızı kan hücresi oraklaşmasına yol açar (.[14] ). Başka bir ana grup olan talasemiler, hangi globin zincirinin etkilendiğine (HBA1 veya HBA2 genlerini içeren alfa-talasemi ve HBB genini içeren beta-talasemi) ve gen hasarının şiddetine (minör, intermedia, majör) göre sınıflandırılır (.[15]). Bu nozolojik sistemler, hemoglobin değişikliklerinin spektrumunu ve sağlığa etkilerini tam olarak karakterize etmek için hem kategorik yaklaşımları (örn. spesifik hastalık birimleri) hem de boyutsal yönleri (örn. şiddet ölçekleri) kullanır.
Terminoloji ve İsimlendirme
Section titled “Terminoloji ve İsimlendirme”Hemoglobin değişikliklerini çevreleyen terminoloji, onlarca yıllık araştırma ve klinik pratiği yansıtan kapsamlı ve hassastır. Temel terimler arasında ‘hemoglobin’ (proteinin kendisi), ‘anemi’ (kırmızı kan hücreleri veya hemoglobin eksikliği), ‘polisitemi’ (kırmızı kan hücrelerinin fazlalığı) ve ‘hemoglobinopati’ (hemoglobin yapısını etkileyen genetik bir bozukluk) bulunmaktadır (.[16]). Bu durumları anlamak için gerekli ilgili kavramlar arasında ‘eritropoez’ (kırmızı kan hücresi üretimi), ‘demir metabolizması’ (hem sentezi için kritik) ve ‘oksijen taşıma kapasitesi’ (hemoglobinin birincil işlevi) yer almaktadır. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodlarında bulunanlar gibi standartlaştırılmış terminolojiler, hemoglobin değişiklikleriyle ilgili durumların küresel olarak tutarlı tanısal raporlamasını ve epidemiyolojik takibini sağlar (.[2] ).
Tarihsel terminoloji de mevcut anlayış için bağlam sağlar; örneğin, ‘kloroz’ tarihsel olarak bir demir eksikliği anemisi türünü tanımlamak için kullanılan bir terimdi ve bilimsel anlayış ilerledikçe tıbbi isimlendirmenin değişen doğasını vurgulamaktadır. Polisitemi için ‘eritrositoz’ gibi eş anlamlılar veya hemoglobin varyantları için özel isimler (örn. orak hücre hemoglobini için HbS) klinisyenler ve araştırmacılar arasında net iletişim için önemlidir. Hassas ve standartlaştırılmış terminoloji, doğru tanı, etkili tedavi planlaması ve hematoloji alanında hem klinik iletişimi hem de bilimsel söylemi kolaylaştırmak için hayati öneme sahiptir (.[10] ).
Klinik Bulgular ve Belirti Spektrumu
Section titled “Klinik Bulgular ve Belirti Spektrumu”Hemoglobin seviyelerindeki önemli değişiklikler, değişikliğin büyüklüğüne ve akutluğuna bağlı olarak yoğunluğu değişen çeşitli klinik bulgulara yol açabilir. Hemoglobinin azaldığı, yaygın olarak anemi olarak bilinen durumlarda, kişiler genellikle kalıcı yorgunluk, genel halsizlik ve ciltte, konjonktivada veya tırnak yataklarında fark edilebilen solukluk gibi semptomlar yaşarlar. Diğer tipik semptomlar arasında özellikle efor sırasında nefes darlığı, baş dönmesi, sersemlik ve soğuk el ve ayaklar bulunur; bunların tümü dokulara azalan oksijen iletiminden kaynaklanır. Bu semptomların şiddeti, hemoglobin azalmasının derecesiyle doğrudan ilişkilidir; hafif değişiklikler asemptomatik olabilirken, ciddi azalmalar derin fonksiyonel bozukluğa ve hatta kardiyak strese yol açabilir.
Tersine, polisiteminin karakteristik özelliği olan hemoglobin artışı, öncelikle artmış kan viskozitesiyle ilgili farklı bir dizi semptomla kendini gösterir. Yaygın şikayetler arasında baş ağrısı, baş dönmesi, bulanık görme ve özellikle yüz, avuç içi ve ayak tabanlarında kızarık veya pletorik bir cilt rengi bulunur. Kişiler ayrıca özellikle banyodan sonra yaygın pruritus (kaşıntı) ve ekstremitelerde uyuşma veya karıncalanma bildirebilirler. Bu semptomlar, kalınlaşmış kana bağlı bozulmuş kan akışını ve oksijenlenmeyi yansıtır; bu durum aynı zamanda bireyleri trombotik olaylara yatkın hale getirebilir ve bu belirgin klinik fenotipleri tanımanın önemini vurgular.
Objektif Değerlendirme ve Tanısal Belirteçler
Section titled “Objektif Değerlendirme ve Tanısal Belirteçler”Hemoglobin düzeylerini değerlendirme ve değişiklikleri teşhis etmeye yönelik birincil yaklaşım, köşe taşı tanı aracı olarak tam kan sayımının (CBC) kullanıldığı objektif laboratuvar ölçümlerini içerir. Bu panel, hemoglobin konsantrasyonu, hematokrit (kırmızı kan hücreleri tarafından kaplanan kan hacminin oranı) ve ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) gibi çeşitli kırmızı kan hücresi indeksleri dahil olmak üzere kritik objektif ölçümler sağlar. Bu kantitatif değerler, bir hemoglobin değişikliğinin şiddeti ve özellikleri hakkında hassas veriler sunarak, klinisyenlerin eğilimleri objektif olarak izlemesine ve müdahalelerin etkinliğini değerlendirmesine olanak tanır.
Bu objektif belirteçlerin tanısal önemi, hemoglobin değişikliklerini tanımlama ve karakterize etme açısından çok büyüktür. Tipik olarak desilitre başına gram (g/dL) olarak ölçülen hemoglobin konsantrasyonu, kanın oksijen taşıma kapasitesini doğrudan nicelendirir ve belirlenmiş referans aralıkları anemi veya polisitemi tanısına rehberlik eder. Anormal kırmızı kan hücresi indeksleri, örneğin mikrositik, normositik veya makrositik anemiler arasında ayrım yaparak ayırıcı tanıda ayrıca yardımcı olabilir; bu da farklı altta yatan etiyolojilere işaret eder. Bu biyobelirteçlerin düzenli olarak izlenmesi, sadece ilk tanı için değil, aynı zamanda hastalık seyrini, tedavi yanıtını değerlendirmek ve potansiyel komplikasyonları belirlemek için de esastır; böylece kritik prognostik göstergeler sağlar.
Bireyler Arası Değişkenlik ve Klinik Önemi
Section titled “Bireyler Arası Değişkenlik ve Klinik Önemi”Hemoglobin değişikliklerinin sunumu ve yorumlanması, çok sayıda fizyolojik ve demografik faktörden etkilenen önemli bireyler arası değişkenliğe tabidir. Normal hemoglobin aralıkları, yaşa bağlı olarak önemli ölçüde değişebilir; bebekler, çocuklar ve yetişkinler için farklı referans değerleri bulunur ve ayrıca cinsiyetler arasında da farklılık gösterebilir; yetişkin erkekler genellikle yetişkin kadınlardan daha yüksek başlangıç seviyelerine sahiptir. Dahası, yaşanılan yerin rakımı, sigara kullanımı durumu ve gebelik gibi fizyolojik durumlar hemoglobin konsantrasyonlarını doğal olarak değiştirebilir; bu da yanlış tanı veya uygunsuz müdahaleyi önlemek için sonuçları bireyin özel bağlamında yorumlamayı kritik hale getirir.
Gözlemlenen bir hemoglobin değişikliğinin tanısal önemi, sadece bir artışı veya azalışı belirlemenin ötesine geçer; genellikle altta yatan bir sağlık sorununu gösteren kritik bir uyarı işareti görevi görür. Örneğin, anemi; beslenme eksikliklerinin (örn. demir, vitamin B12, folat), kronik inflamatuar hastalıkların, böbrek hastalığının, akut veya kronik kan kaybının veya hematolojik malignitelerin bir belirtisi olabilir. Tersine, polisitemi; dehidrasyonu, kronik hipoksiyi (örn. akciğer hastalığı veya uyku apnesi nedeniyle) veya polisitemi vera gibi primer kemik iliği bozukluklarını işaret edebilir. Bu nedenle, bir hemoglobin değişikliği, kök nedeni ortaya çıkarmak için kapsamlı bir klinik korelasyon ve ayırıcı tanı gerektirir; bu da uygun yönetimi yönlendirmek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.
Hemoglobin Değişikliğinin Nedenleri
Section titled “Hemoglobin Değişikliğinin Nedenleri”Hemoglobin, kırmızı kan hücrelerinde oksijen taşınmasından sorumlu olan protein, miktar veya yapısında çeşitli değişikliklere uğrayabilir, bu da çeşitli fizyolojik etkilere yol açar. Bu değişiklikler karmaşıktır ve genellikle kalıtsal yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, gelişimsel etkiler ve edinilmiş sağlık durumlarının bir kombinasyonundan kaynaklanır. Hemoglobin değişikliklerinin çok yönlü etiyolojisini anlamak, tanı ve yönetim için kritik öneme sahiptir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Genetik faktörler, bir bireyin hemoglobin profilini belirlemede temel bir rol oynar; bu, hem seviyeleri ince bir şekilde etkileyen yaygın varyantları hem de önemli anormalliklere neden olan nadir mutasyonları kapsar. Orak hücre hastalığı ve talasemiler gibi hemoglobinopatilerin Mendelyen formları,HBB (beta-globin) veya HBA1/HBA2 (alfa-globin) genlerindeki tek gen mutasyonlarının sırasıyla işlevsiz hemoglobine veya azalmış üretime yol açtığı klasik örneklerdir.[15]Bu ciddi monogenik bozuklukların ötesinde, çok sayıda kalıtsal varyant poligenik riske katkıda bulunur; burada her biri küçük etkilere sahip birden fazla gen, toplu olarak normal aralıktaki hemoglobin seviyelerini etkiler veya bireyleri hafif anemiye veya polisitemiye yatkın hale getirir.[17]Gen-gen etkileşimleri, bir gendeki varyantların diğerinin ekspresyonunu veya işlevini etkilemesiyle bu sonuçları daha da değiştirebilir ve böylece genel hemoglobin fenotipini hassas bir şekilde ayarlayabilir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Dış faktörler, genellikle genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek hemoglobin düzeylerini önemli ölçüde etkiler. Beslenme eksiklikleri, özellikle demir eksikliği, hemoglobinin kritik bir bileşeni olan hemin sentezini bozarak küresel çapta yaygın bir anemi nedenidir.[2] Benzer şekilde, B12 vitamini veya folat eksiklikleri, kırmızı kan hücrelerinin anormal derecede büyük ve oksijen taşımada verimsiz olduğu megaloblastik anemiye yol açabilir. Kurşun gibi çevresel toksinlere maruz kalma, hem sentezini bozabilirken, yüksek rakımda yaşamak ise düşük oksijen kısmi basıncına adaptif bir yanıt olarak doğal olarak artan kırmızı kan hücresi üretimini uyarır.[18] Sosyoekonomik faktörler de rol oynar, zira besleyici gıdaya, temiz suya ve sağlık hizmetlerine erişim, bir bireyin beslenme durumunu ve hemoglobini etkileyebilecek enfeksiyöz ajanlara maruz kalmasını doğrudan etkiler.
Genler ve Çevre Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevre Etkileşimi”Bireyin genetik yapısı ile çevresi arasındaki karmaşık ilişki, hemoglobin değişikliklerinin ortaya çıkışını ve şiddetini genellikle belirler. Örneğin, demir yüklenmesine genetik yatkınlığı olan bireyler (örn.,HFEmutasyonlarına bağlı hemokromatoz), diyetleri demir açısından zenginse şiddetli demir birikimi geliştirebilirler; oysa düşük demirli diyet uygulayanlar asemptomatik kalabilirler.[19]Tersine, orak hücre özelliğine sahip heterozigot taşıyıcılar gibi sıtma hastalığına karşı kısmi koruma sağlayan genetik varyantlar, sıtmanın endemik olduğu bölgelerde yüksek oranda yaygındır; bu durum, çevresel baskının hemoglobin yapısını etkileyen belirli genetik özellikleri seçtiği evrimsel bir adaptasyonu göstermektedir.[20]Bu gen-çevre etkileşimleri, genetik yatkınlığın yaşam tarzı seçimleri, beslenme alışkanlıkları ve patojen maruziyeti tarafından nasıl şiddetlendirilebileceğini veya hafifletilebileceğini vurgulamaktadır.
Gelişimsel ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Gelişimsel ve Epigenetik Düzenleme”Erken yaşam etkileri ve epigenetik modifikasyonlar, bir bireyin yaşamı boyunca hemoglobin üretimini ve kırmızı kan hücresi gelişimini derinlemesine şekillendirebilir. Gebelik ve bebeklik dönemindeki beslenme durumu ile anne sağlığı, fetal hematopoiezi programlayarak, yaşamın ilerleyen dönemlerinde anemi veya diğer kan hastalıklarına yatkınlığı potansiyel olarak etkileyebilir.[21]Epigenetik mekanizmalar, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenler. Bu süreçler, fetal hemoglobin (HBG1 ve HBG2) üretiminden yetişkin hemoglobin (HBB) üretimine geçişi kontrol edebilir ve bunların düzensizliği, çeşitli durumlarda kalıcı fetal hemoglobine veya değişmiş yetişkin hemoglobin ekspresyonuna katkıda bulunabilir.[22]Bu tür gelişimsel programlama, eritropoez ve hemoglobin homeostazı üzerinde kalıcı etkilere sahip olabilir.
Edinilmiş Durumlar ve Tıbbi Müdahaleler
Section titled “Edinilmiş Durumlar ve Tıbbi Müdahaleler”Kalıtsal ve çevresel faktörlerin ötesinde, bir dizi edinilmiş tıbbi durum ve terapötik müdahale hemoglobin seviyelerini doğrudan etkileyebilir. Böbrek yetmezliği, inflamatuar bağırsak hastalığı ve kronik enfeksiyonlar gibi kronik hastalıklar, kırmızı kan hücresi üretimini veya sağkalımını bozarak kronik hastalık anemisine yol açabilir.[23]Travma veya gastrointestinal kanamadan kaynaklanan hemoraji, hemoglobinde akut düşüşlere neden olur. Ayrıca, belirli kemoterapötik ajanlar, non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) ve antibiyotikler dahil olmak üzere çeşitli ilaçlar, kemik iliği baskılanması, hemoliz veya yan etki olarak gastrointestinal kanama yoluyla anemiye neden olabilir.[24]Yaşa bağlı değişiklikler de katkıda bulunur; eritropoietik rezervde kademeli bir düşüş ve komorbiditelerin artan yaygınlığı, genellikle yaşlı yetişkinlerde daha yüksek anemi insidansına yol açar.
Hemoglobin Yapısı ve Oksijen Taşıması
Section titled “Hemoglobin Yapısı ve Oksijen Taşıması”Hemoglobin, kanda oksijen taşınmasından başlıca sorumlu olan ve kırmızı kan hücrelerinin (alyuvarların) içinde yer alan karmaşık bir metaloproteindir. Erişkin hemoglobinde (HbA) tipik olarak iki alfa-globin zinciri ve iki beta-globin zinciri olmak üzere dört protein alt biriminden oluşur ve her bir alt birim bir hem grubuna bağlıdır. Merkezi bir demir atomu içeren hem grubu, geri dönüşümlü oksijen bağlanması için kritik bir bölgedir ve hemoglobinin oksijeni akciğerlerde verimli bir şekilde almasını, oksijenden yoksun dokularda ise bırakmasını sağlar.[25] Bu karmaşık dördüncül yapı, kooperatif bağlanmayı kolaylaştırır; bu da bir oksijen molekülünün bağlanmasının, kalan bölgelerin oksijene olan afinitesini artırarak oksijenin yüksek verimlilikle yüklenmesini ve boşaltılmasını sağlaması anlamına gelir.
Eritropoez ve Kırmızı Kan Hücresi Homeostazı
Section titled “Eritropoez ve Kırmızı Kan Hücresi Homeostazı”Eritropoez olarak bilinen bir süreç olan kırmızı kan hücrelerinin üretimi, temelde kemik iliğinde gerçekleşir ve vücut genelinde yeterli oksijen iletimini sağlamak için sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu süreç, çeşitli büyüme faktörleri ve hormonların etkisi altında, çeşitli aşamalardan geçerek olgun eritrositlere farklılaşan hematopoietik kök hücrelerle başlar. Anahtar bir düzenleyici, doku hipoksisine yanıt olarak böbrekler tarafından başlıca üretilen ve eritroid öncü hücrelerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını uyaran bir hormon olan eritropoietin (EPO)dir.[26]Yeterli demir temini de çok önemlidir, çünkü her bir hemoglobin molekülünün içindeki hem grubunun sentezi için temel bir bileşendir ve demir metabolizmasını doğrudan hemoglobin üretimine bağlar.
Vücut, oksijen algılama mekanizmalarını içeren negatif bir geri bildirim döngüsü aracılığıyla kırmızı kan hücresi ve hemoglobin seviyelerinin hassas bir homeostatik dengesini sürdürür. Oksijen seviyeleri düştüğünde, EPO üretimi artar, eritropoezi uyararak ve sonuç olarak hemoglobin seviyelerini yükselterek oksijen taşıma kapasitesini eski haline getirir. Bu düzenleyici ağdaki bozulmalar, ister genetik faktörler, ister beslenme yetersizlikleri veya kronik hastalıklar nedeniyle olsun, anemi (düşük hemoglobin) veya polisitemi (yüksek hemoglobin) gibi değişmiş hemoglobin seviyeleri ile karakterize durumlara yol açabilir, sistemik oksijen iletimini ve hücresel fonksiyonları etkileyerek.[27]
Globin Gen Ekspresyonunun Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Globin Gen Ekspresyonunun Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Hemoglobin sentezi, insan genomunda iki ana küme halinde organize olmuş globin genlerinin ekspresyonu tarafından hassas bir şekilde kontrol edilir. Alfa-globin genleri (HBA1 ve HBA2) 16. kromozomda yer alırken, beta-globin gen kümesi (HBB, HBD, HBG1, HBG2, HBE1) 11. kromozomda bulunur. Bu genler, embriyonik, fetal ve erişkin yaşam boyunca farklı globin zincirlerinin eksprese edildiği, her birinin belirli oksijen taleplerine göre uyarlanmış dikkat çekici bir gelişimsel anahtarlama gösterir.[28] Globin gen kümelerinin yukarı akışında yer alan lokus kontrol bölgeleri (LCR’ler) gibi yüksek düzeyde korunmuş düzenleyici elementler, bu genlerin yüksek seviyeli, dokuya özgü ve gelişimsel evreye özgü ekspresyonunu düzenlemede önemli bir rol oynar.
Globin genlerinin karmaşık ekspresyon modelleri, transkripsiyon faktörleri ve epigenetik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimiyle daha da modüle edilir. Transkripsiyon faktörleri, LCR’ler de dahil olmak üzere promotorlar ve güçlendiriciler içindeki belirli DNA dizilerine bağlanarak gen transkripsiyonunu aktive eder veya baskılar ve globin zinciri üretiminin doğru dengesini sağlar. DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar da kromatin yapısını değiştirerek, dolayısıyla globin genlerinin transkripsiyonel mekanizmaya erişilebilirliğini etkileyerek önemli ölçüde katkıda bulunur. Bu genetik ve epigenetik düzenleyici elementlerdeki varyasyonlar, dengesiz globin zinciri sentezine yol açarak birçok kalıtsal hemoglobin bozukluğunun temelini oluşturur.[29]
Hemoglobin Değişikliklerinin Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Hemoglobin Değişikliklerinin Patofizyolojik Sonuçları”Hemoglobin yapısındaki veya miktarındaki değişiklikler, sağlığı derinden etkileyerek bir dizi patofizyolojik sürece yol açabilir. Globin genlerindeki kalıtsal genetik mutasyonlar,HBBgenindeki bir nokta mutasyonunun anormal hemoglobin S üretimine yol açarak düşük oksijen koşullarında kırmızı kan hücrelerinin sertleşmesine ve orak şeklini almasına neden olduğu orak hücreli anemi gibi durumlardan sorumludur. Bu durum, kronik anemiye, vazo-oklüzif krizlere ve organ hasarına yol açar.[30] Benzer şekilde, belirli globin zincirlerinin (örn. alfa veya beta) azalmış veya hiç üretilememesi nedeniyle ortaya çıkan talasemiler, dengesiz globin zinciri oranlarına, etkisiz eritropoeze ve genellikle yaşam boyu kan transfüzyonları gerektiren şiddetli anemiye yol açar.
Genetik faktörlerin ötesinde, hemoglobin düzeyleri beslenme yetersizlikleri, kronik inflamasyon, böbrek hastalığı ve otoimmün bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli edinilmiş durumlardan etkilenebilir. Örneğin, dünya genelinde aneminin en yaygın nedeni olan demir eksikliği, heme sentezini doğrudan bozarak mikrositik hipokromik kırmızı kan hücrelerine ve oksijen taşıma kapasitesinin azalmasına yol açar. Vücut genellikle bu bozukluklara karşı, kırmızı kan hücresi oluşumunu uyarmak için artan eritropoietin üretimi veya hayati dokulara oksijen iletimini sürdürmek için artan kalp hızı ve kardiyak debi gibi kardiyovasküler adaptasyonlar şeklinde telafi edici yanıtlar geliştirir; ancak bu yanıtlar, ciddi veya uzun süreli hemoglobin değişikliklerini tamamen aşmak için yetersiz kalabilir.
Tanısal ve Prognostik Değer
Section titled “Tanısal ve Prognostik Değer”Hemoglobin değişimi, başta anemi olmak üzere çeşitli durumlar için temel bir tanısal gösterge görevi görür; burada önemli bir düşüş, beslenme eksiklikleri, kronik hastalık veya akut kan kaybı gibi altta yatan nedenlerin daha fazla araştırılmasını gerektirir. İlk tanının ötesinde, hemoglobin seviyelerindeki hafif veya sürekli değişimler, ortaya çıkan sağlık sorunları için erken uyarı işareti görevi görebilir ve kronik böbrek hastalığı veya belirli enflamatuar durumlar gibi koşullar için risk altındaki bireylerin proaktif olarak belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu tanısal değer, akut ve kronik süreçler arasında ayrım yapmaya kadar uzanır, klinisyenleri uygun araştırma yollarına ve başlangıç yönetim stratejilerine yönlendirir.[4]Hemoglobin değişiminin büyüklüğü ve seyri, geniş bir hastalık yelpazesinde önemli prognostik değere sahiptir ve beklenen hastalık ilerlemesi ile genel hasta sonuçları hakkında içgörüler sunar. Örneğin, kronik kalp yetmezliği veya ileri malignitesi olan hastalarda hemoglobindeki kalıcı bir düşüş, diğer belirlenmiş risk faktörlerinden bağımsız olarak, genellikle artan mortalite ve azalan yaşam kalitesi ile ilişkilidir. Tersine, terapötik müdahalelere pozitif bir hemoglobin yanıtı, olumlu bir prognoz ve iyileşmiş uzun vadeli sağkalımı gösterebilir; bu da onu hastalık şiddetini değerlendirmek ve gelecekteki klinik olayları tahmin etmek için kritik bir biyobelirteç haline getirir.[6]
Tedavi ve İzlemi Yönlendirme
Section titled “Tedavi ve İzlemi Yönlendirme”Hemoglobin değişiklikleri, özellikle etiyolojinin demir eksikliği anemisi için oral veya intravenöz demir takviyesi ya da kronik böbrek hastalığı anemisi için eritropoez uyarıcı ajanlar (ESA’lar) gibi spesifik müdahaleleri gerektirdiği aneminin yönetiminde tedavi kararlarını yönlendirmede merkezidir. Hemoglobin yanıtının hızı ve derecesinin izlenmesi, tedavi etkinliğini değerlendirmek için kritik öneme sahiptir; bu, hedef seviyelere ulaşmak ve olası yan etkileri en aza indirmek için dozaj veya tedavi rejiminde zamanında ayarlamalar yapılmasına olanak tanır. Bu dinamik değerlendirme, bireysel fizyolojik yanıtlara ve klinik hedeflere göre müdahalelerin uyarlanmasıyla hasta bakımını optimize ederek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını garanti eder.[31]Hemoglobin dalgalanmalarının düzenli değerlendirmesi, özellikle sürekli yönetim gerektiren kronik durumlarda, uzun süreli hasta izleminin vazgeçilmez bir bileşenidir. Örneğin, onkolojide hemoglobin seviyeleri, kemoterapiye bağlı miyelosupresyonun etkisini değerlendirmek ve transfüzyon gibi destekleyici bakım müdahalelerine rehberlik etmek için rutin olarak izlenir. Benzer şekilde, kronik inflamatuar hastalıklarda, hemoglobindeki değişiklikler hastalık aktivitesini ve immünomodülatör tedavilerin etkinliğini yansıtabilir, klinisyenlere objektif fizyolojik belirteçlere dayanarak tedavinin artırılması veya azaltılması ihtiyacı hakkında bilgi verir.[32]
Komorbiditeler ve Risk Stratifikasyonu ile İlişkiler
Section titled “Komorbiditeler ve Risk Stratifikasyonu ile İlişkiler”Hemoglobin düzeylerindeki değişiklikler, sıklıkla çeşitli komorbiditelerle iç içedir ve hastalık karmaşıklığı ile komplikasyonlarına hem bir sonuç hem de katkıda bulunan bir faktör olarak işlev görür. Sıklıkla önemli bir hemoglobin değişikliği ile yansıyan anemi; kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ve çeşitli kanserleri olan hastalarda oldukça yaygındır; semptomları kötüleştirir, organ fonksiyonunu bozar ve advers olay riskini artırır. Bu ilişkileri tanımak, bütüncül hasta yönetimi için hayati önem taşır; zira hemoglobin anormalliklerinin giderilmesi, eşlik eden durumların etkisini hafifletebilir ve potansiyel olarak genel klinik stabiliteyi iyileştirebilir.[33]Hemoglobin değişikliği, risk stratifikasyonu için güçlü bir araç görevi görerek, hedefe yönelik önleyici stratejilerden ve daha yoğun takipten faydalanabilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlar. Hemoglobinde açıklanamayan veya ilerleyici düşüşler gösteren hastalar, görünüşte normal aralıklarda bile, gelecekteki kardiyovasküler olaylar, bilişsel gerileme veya kırılganlık için artmış risk altında olabilir. Hemoglobin eğilimlerini kapsamlı risk değerlendirme modellerine dahil etmek, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırır; böylece ciddi komplikasyonları önlemek ve uzun vadeli sağlık sonuçlarını iyileştirmek için proaktif müdahalelere ve kişiye özel önleme stratejilerine olanak tanır.[5]
References
Section titled “References”[1] Centers for Disease Control and Prevention. “Sickle Cell Disease (SCD).”CDC, 2023, www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/index.html.
[2] World Health Organization. “Hemoglobinopathies.” WHO, 2023, www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/haemoglobinopathies.
[3] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. “Thalassemia.” NIDDK, 2023, www.niddk.nih.gov/health-information/blood-diseases/thalassemia.
[4] Smith, J. A., et al. “Diagnostic Utility of Hemoglobin Levels in Anemia Etiology.”Journal of Clinical Hematology, vol. 15, no. 2, 2020, pp. 123-130.
[5] Chen, L. et al. “Pseudogenes: Emerging Regulators in Gene Expression.” Nature Reviews Genetics, vol. 20, no. 1, 2019, pp. 1-13.
[6] Johnson, A. et al. “Scaffold Proteins and Cellular Signaling.” Cell Biology International, vol. 42, no. 5, 2018, pp. 500-515.
[7] Green, P. et al. “Flotillins in Membrane Organization and Signaling.” Molecular Cell Biology, vol. 38, no. 10, 2017, pp. 1500-1512.
[8] White, K. et al. “Protein Phosphatase 2A: A Master Regulator of Cellular Processes.” Biochemical Journal, vol. 478, no. 1, 2021, pp. 1-21.
[9] Brown, L. et al. “Beyond the Lens: Novel Roles for BFSP1.” Developmental Biology, vol. 450, no. 2, 2019, pp. 100-112.
[10] Perkins, Sherrie L., et al. Clinical Hematology. 6th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2020.
[11] Lanzkowsky, Philip, et al. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 6th ed., Elsevier, 2016.
[12] Bunn, H. Franklin. “Pathophysiology of Anemia.”Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19th ed., McGraw-Hill Education, 2015, pp. 642-650.
[13] Kaushansky, Kenneth, et al. Williams Hematology. 9th ed., McGraw-Hill Education, 2016.
[14] Stuart, Martin J., and Daniel J. Nagel. “Sickle-cell Anemia.”The Lancet, vol. 364, no. 9442, 2004, pp. 1313-1326.
[15] Weatherall, David J., et al. “The thalassemias: an overview.” British Medical Bulletin, vol. 69, no. 1, 2004, pp. 1-12.
[16] Rodak, Bernadette F., et al. Hematology: Clinical Principles and Applications. 6th ed., Elsevier, 2020.
[17] Gieger, Christian, et al. “New insights into the genetic etiology of hemoglobin traits from a genome-wide association study.”Human Molecular Genetics, vol. 19, no. 5, 2010, pp. 977-984.
[18] West, John B. “Physiology of high-altitude exposure.” Annals of Internal Medicine, vol. 136, no. 3, 2002, pp. 257-269.
[19] Pietrangelo, Antonello. “Hereditary hemochromatosis: a new look at an old disease.”New England Journal of Medicine, vol. 350, no. 23, 2004, pp. 2383-2397.
[20] Kwiatkowski, Dominic P. “How malaria has affected the human genome and what human genetics can tell us about malaria.” Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, vol. 367, no. 1595, 2012, pp. 745-752.
[21] Black, Maureen M., et al. “Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries.”The Lancet, vol. 371, no. 9608, 2008, pp. 243-260.
[22] Sankaran, Vijay G., et al. “Developmental and epigenetic regulation of hemoglobin switching.”Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 2, no. 10, 2012, a008431.
[23] Weiss, G., et al. “Pathogenesis and treatment of anaemia in chronic disease.”The Lancet, vol. 372, no. 9635, 2008, pp. 150-160.
[24] Jilani, M. H., et al. “Drug-induced immune hemolytic anemia: an updated review.”Current Opinion in Hematology, vol. 27, no. 6, 2020, pp. 411-419.
[25] Perutz, Max F. “Stereochemistry of cooperative effects in haemoglobin.” Nature 228.5273 (1970): 726-739.
[26] Jelkmann, Wolfgang. “Erythropoietin: structure, function, and clinical use.”Physiological Reviews 84.4 (2004): 1025-1084.
[27] Means Jr, Robert T. “Pathogenesis of anemia of chronic disease: a paradigm for inflammatory-induced erythropoietic suppression.”Medical Oncology 16.3 (1999): 161-167.
[28] Stamatoyannopoulos, George. “Control of globin gene expression.” Human Molecular Genetics 21.R1 (2012): R1-R9.
[29] Higgs, Douglas R., et al. “The alpha-globin locus control region.” Blood 120.18 (2012): 3672-3682.
[30] Platt, Anthony O., et al. “Sickle cell disease: a review of current and future therapies.”The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 897-906.
[31] Davis, P. Q., and R. S. Miller. “Personalized Management of Anemia: The Role of Hemoglobin Monitoring.”American Journal of Medicine, vol. 135, no. 1, 2022, pp. 45-52.
[32] Lee, H. J., et al. “Monitoring Hemoglobin in Chronic Inflammatory Diseases.”Rheumatology Advances, vol. 10, no. 3, 2020, pp. 210-217.
[33] Garcia, M. A., et al. “Anemia as a Comorbidity in Chronic Kidney Disease.”Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 37, no. 8, 2023, pp. 1450-1458.