Kalp Yetmezliği
Kalp yetmezliği (KY), kalbin vücudun metabolik ihtiyaçlarını karşılayacak kadar kan pompalayamamasıyla karakterize, nefes darlığı, yorgunluk ve sıvı tutulumu gibi çeşitli semptomlara yol açan karmaşık ve ilerleyici bir klinik sendromdur.[1], [2]Küresel sağlık açısından önemli bir sorunu temsil etmekte olup, önemli morbidite, mortalite ve sağlık sistemleri üzerinde ekonomik yük ile ilişkilidir.[1], [2]Kalp yetmezliğinin insidansı ve prevalansı dünya çapında giderek artmaktadır; bunun başlıca nedenleri yaşlanan nüfus ve gelişimine katkıda bulunabilecek diğer kardiyovasküler hastalıklardan sağkalım oranlarının artmasıdır.[1], [2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kalp yetmezliğinin biyolojik temeli, özellikle sol ventrikülü (SV) etkileyen kardiyak yapı ve fonksiyondaki temel değişiklikleri içerir. Bu değişiklikler, kalbin etkili bir şekilde kasılma (sistolik disfonksiyon, genellikle azalmış ejeksiyon fraksiyonu ile) veya düzgün bir şekilde gevşeme ve dolma (diyastolik disfonksiyon, sıklıkla korunmuş ejeksiyon fraksiyonu ile) yeteneğini bozabilir.[1], [2]Bu kardiyak yapısal ve fonksiyonel parametrelerin altında yatan genetik yapıyı anlamak, hastalığın patogenezini çözmek için çok önemlidir. Çalışmalar, sol ventrikül kütlesi, boyutları, duvar kalınlığı ve ejeksiyon fraksiyonu gibi özellikleri etkileyen yaygın genetik varyasyonları tanımlamayı amaçlamaktadır.[3] Örneğin, HSPB7 ve FRMD4Bgibi genlerdeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ileri evre kalp yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir.[4] BAG3 ve HSPB7lokusları da çeşitli sistolik kalp yetmezliği formlarında rol oynamaktadır.[2] Araştırmalar ayrıca MYRIP, TRAPPC11 ve SLC27A6 gibi genlerin, kalp yetmezliğinden önce gelebilen bir durum olan sol ventrikül hipertrofisindeki önemini vurgulamıştır.[5] Ayrıca, ortak genetik yollar, kalp yetmezliğinin önemli nedenleri olan hipertrofik ve dilate kardiyomiyopatiler gibi kardiyomiyopatilerin riskine katkıda bulunur.[6] GOSR2lokusu, karışık etiyolojili kalp yetmezliği ve dilate kardiyomiyopati ile ilişkili bir başka genetik bölgedir.[7]
Klinik Önemi ve Sosyal Önemi
Section titled “Klinik Önemi ve Sosyal Önemi”Kalp yetmezliğinin bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki derin etkisi göz önüne alındığında, önlenmesi ve tedavisi önemli halk sağlığı öncelikleridir.[1] Kalp yetmezliğinin teşhisi ve yönetimi, genellikle kardiyak görüntüleme teknikleri aracılığıyla elde edilen sol ventrikül fonksiyonel ve yapısal parametrelerinin kapsamlı bir değerlendirmesine dayanır.[8] Kalp yetmezliğinin genetik ve çevresel belirleyicilerinin tanımlanması, daha etkili önleyici stratejiler, kişiselleştirilmiş tedaviler geliştirmek ve sonuç olarak bu zayıflatıcı durumun küresel yükünü azaltmak için çok önemlidir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kalp yetmezliği genetiği üzerine yapılan araştırmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Çalışmalar genellikle nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle mücadele eder; bu da istatistiksel gücü sınırlayabilir ve daha küçük büyüklükteki genetik ilişkiler için yanlış negatif bulguların (Tip II hataları) olasılığını artırabilir.[9] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) bulunan kapsamlı çoklu testler de bir zorluk oluşturmakta ve yeterince ele alınmadığı takdirde yanlış pozitif sonuçları potansiyel olarak artırmaktadır ve bazı durumlarda açık çokluğun düzeltmeleri yapılmamaktadır.[9] Ayrıca, genomik enflasyon gibi sorunlar gözlemlenmiştir, bu da etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir.[6] Bir diğer önemli sınırlama, replikasyon ihtiyacı ve belirli çalışma tasarımlarına olan bağımlılıkla ilgilidir. Kardiyak küreselliğin klinik risk tahmini için kullanışlılığı gibi bulguların doğrulanması, ek ve çeşitli kohortlarda replikasyon gerektirmektedir.[10] Bazı çalışmalar ayrıca, kullanılan genotipleme platformları tarafından genetik varyasyonun kısmi olarak kapsanması nedeniyle, önceden tanımlanmış ilişkileri replike etme konusunda sınırlı bir yetenek bildirmiştir.[3]Ek olarak, hastalık vakalarını belirlemek için Birleşik Krallık Biobankası gibi kaynaklardan alınan tanı kodlarına güvenmek, gözlemlenen ilişkileri zayıflatabilecek ve hatta düzenlenmiş sonuç kümeleriyle bile bulguların doğruluğunu etkileyebilecek yanlış sınıflandırma riskini ortaya çıkarmaktadır.[10]
Fenotipik ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik ve Genellenebilirlik”Kalp yetmezliği araştırmalarındaki bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sınırlıdır. Örneğin, bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, popülasyon alt yapısını azaltmak için öncelikle benzer Avrupa kökenli katılımcıların alt kümeleri üzerinde yapılmıştır; bu da bu bulguların daha çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.[10] Bu çeşitli temsil eksikliği, kökene özgü genetik varyantların veya etki modifikasyonlarının belirlenmesini engelleyebilir ve keşfedilen belirteçlerin daha geniş kullanımını etkileyebilir.
Fenotipik ve tanımlamalar da sınırlamalar getirmektedir. Cinsiyete özgü farklılıkları hesaba katmadan, normal sol ventrikül (LV) boyutu ve fonksiyonu gibi fizyolojik ölçümler için tek tip eşiklerin kullanılması, cinsiyete özgü kriterler uygulandığında ölçümleri normal aralığın hemen dışında kalan deneklerin dahil edilmesine yol açabilir.[10]Modeller bu faktörler için ayarlama yapabilse de, ilk yaklaşım kohort tanımını ve sonraki analizleri ince bir şekilde etkileyebilir. Ayrıca, hastalık sonuçlarını belirlemek için geniş tanı kodlarına güvenmek, düzenlenmiş olsa bile, yanlış sınıflandırma riskini taşır ve bu da gerçek ilişkileri potansiyel olarak gizler veya gözlemlenen güçlerini zayıflatır.[10]
Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik
Section titled “Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik”Kalp yetmezliğinin etiyolojisini anlamadaki önemli bir sınırlama, genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimde yatmaktadır ve bu genellikle tam olarak araştırılmamaktadır. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir ve etkileri, diyet alımı gibi çevresel etkiler tarafından modüle edilebilir.[3]Çalışmalar sıklıkla bu gen-çevre etkileşimlerinin açık araştırmalarını üstlenmez ve yaşam tarzı ve çevresel maruziyetlerin kalp yetmezliğine genetik yatkınlıkları nasıl değiştirdiğini anlamada bir boşluk bırakır.[3] Örneğin, ACE ve AGTR2’nin sol ventrikül kütlesi ile ilişkilerinin diyetle tuz alımına göre değiştiği bildirilmiştir.
Bu eksiklik, kalp yetmezliği genetiğindeki açıklanamayan kalıtılabilirlik ve kalan bilgi boşluklarının daha geniş sorununa katkıda bulunur. Bu etkileşimlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması olmadan, sol ventrikül kütlesi veya diyastolik fonksiyon gibi durumların genetik ve çevresel belirleyicilerinin tüm spektrumu eksik kalır.[3]Sonuç olarak, kesin risk tahmin modellerinin ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesi, çeşitli faktörlerin hastalık riskine ve ilerlemesine sinerjik olarak nasıl katkıda bulunduğuna dair eksik bir tablo nedeniyle engellenmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, metabolizma, kardiyak yapı ve fonksiyon ile genel kardiyovasküler sağlık dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkileyerek bireyin kalp yetmezliğine yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bu varyantları anlamak, kalp yetmezliği riskinin altında yatan karmaşık genetik yapıyı aydınlatmaya yardımcı olur.
Birkaç varyant, kardiyovasküler sağlığın kritik belirleyicileri olan metabolik ve lipid yollarında rol oynamaktadır. Örneğin,FTO (Fat Mass and Obesity-associated) genindeki rs56094641 , rs11642015 ve rs1861867 gibi varyantlar, artan kardiyak iş yükü ve metabolik stres nedeniyle kalp yetmezliği için önemli bağımsız risk faktörleri olan obezite ve tip 2 diyabet ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[11] GCKR (Glucokinase Regulator) geni, rs780094 varyantı ile glukokinaz aktivitesini düzenlemede, glikoz ve trigliserit metabolizmasını etkilemede ve böylece karaciğer yağını ve insülin direncini etkileyerek kardiyometabolik hastalığa ve ardından kalp yetmezliğine katkıda bulunmada önemli bir rol oynar.[12] CELSR2 (Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 2) genindeki rs629301 ve rs660240 dahil olmak üzere varyantlar, ateroskleroz ve koroner arter hastalığının gelişiminde önemli bir faktör olan LDL kolesterol seviyelerini etkilediği bilinen bir genetik kümenin parçasıdır ve bu da kalp yetmezliğinin önde gelen bir nedenidir.[13] Ayrıca, rs247617 ’nin bulunduğu (ve ayrıca HERPUD1’i de içeren) kolesteril ester transfer proteini (CETP), lipid transferi ve HDL kolesterol metabolizması için merkezi öneme sahiptir ve spesifik alleller kardiyovasküler hastalık riskini etkiler ve dolaylı olarak kalp sağlığını etkiler.
Diğer varyantlar, kardiyak yapı, fonksiyon ve hücresel düzenlemenin temel yönlerini etkiler. Kardiyak gelişim ve elektriksel ritim için çok önemli bir transkripsiyon faktörü olan PITX2 geninde, kalp yetmezliğini tetikleyebilen veya şiddetlendirebilen yaygın bir aritmi olan atriyal fibrilasyon ile belirgin şekilde ilişkili olan rs78229461 , rs2634071 ve rs59788391 gibi varyantlar bulunur.[14] rs1906592 varyantını içeren uzun kodlayıcı olmayan RNA LINC01438, gen ekspresyonunu düzenleyebilir ve kardiyak yeniden şekillenmeyi ve hastalık progresyonunu etkileyebilir.CDKN1A (Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A, aynı zamanda p21 olarak da bilinir) geni, rs3176326 ve rs4135240 gibi varyantlarla, hücresel yaşlanma ve apoptozda rol oynayan kritik bir hücre döngüsü inhibitörüdür ve bu süreçler miyokardiyal fibrozise ve kalp yetmezliğinde disfonksiyona katkıda bulunur.[3] Ek olarak, ZPR1 (rs964184 ) genellikle hücre proliferasyonu ve sağkalımında rol oynar ve bunun düzensizliği, kardiyomiyosit bütünlüğünü veya kalp yetmezliği ile ilgili onarım mekanizmalarını etkileyebilir.
Kardiyovasküler hastalık riski için önemli bir lokus, 9p21 kromozomu üzerindekiCDKN2B-AS1 (ANRIL) bölgesidir. Bu bölgedeki rs7859727 , rs1556516 ve rs7857118 dahil olmak üzere varyantlar, koroner arter hastalığı ve miyokard enfarktüsü ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve her ikisi de kalp yetmezliğine önemli katkıda bulunur.[13] Bu uzun kodlayıcı olmayan RNA’nın, hücre döngüsü kontrolünde ve hücresel yaşlanmada rol oynayan yakındaki tümör baskılayıcı genleri düzenlediği ve doğrudan vasküler sağlığı etkilediği düşünülmektedir. Çalışmalarda belirtildiği gibi CDKN2BAS geninin rs10757270 ve rs10757272 gibi intrakraniyal anevrizmalarla ilişkili varyantları olmasına rağmen, daha geniş lokusun genel kardiyovasküler sağlık için iyi belirlenmiş etkileri vardır.[15] rs8082812 varyantına sahip THEMIS3P - AKR1B1P6 lokusu, psödogenleri içerir; bununla birlikte, ilgili fonksiyonel gen AKR1B1(Aldoz Redüktaz), diyabetik komplikasyonlarda rol oynar ve bu da kalp yetmezliği için önemli bir risk faktörüdür, bu da potansiyel düzenleyici veya fonksiyonel yakınlık etkileri olduğunu düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kardiyovasküler Değerlendirmede Temel Kavramlar
Section titled “Kardiyovasküler Değerlendirmede Temel Kavramlar”Kardiyovasküler hastalık (CVD), kalp ve kan damarlarını etkileyen çeşitli durumları kapsayan geniş bir terimdir.[16]Bu alanda, kardiyak sağlığı anlamak için belirli fizyolojik ve yapısal ölçümler rutin olarak değerlendirilir. Bunlar arasında sol ventrikül kütlesi (SV kütlesi) ve sol atriyum boyutu (SA boyutu), kalp odacığı boyutlarının ve kas gelişiminin önemli göstergelerini temsil etmektedir.[16]Bu ölçümler, kalp yapısındaki değişikliklerin kalp yetmezliği gibi durumlarla ilgili altta yatan patolojik süreçleri gösterebileceği kardiyak yeniden şekillenme kavramsal çerçevesine katkıda bulunur.
Kardiyak Fonksiyonun Biyobelirteçleri
Section titled “Kardiyak Fonksiyonun Biyobelirteçleri”Yapısal değerlendirmelerin ötesinde, biyokimyasal belirteçler kalbin fizyolojik durumu hakkında bilgi sağlar. Atriyal natriüretik peptid, özellikle N-terminal pro-atriyal natriüretik peptid formu, önemli bir biyobelirteçtir.[16] Bu peptid, kardiyak gerilmeye ve strese yanıt olarak salınır ve ventriküler duvar gerginliğinin ve hacim yüklenmesinin operasyonel bir göstergesi olarak işlev görür. Kardiyak fonksiyonu değerlendirmek için kantitatif bir yaklaşım sunar ve miyokardiyal zorlanmayı yansıtmak için klinik ve araştırma ortamlarında yaygın olarak kullanılır.[16]
Elektrofizyolojik Ölçümler
Section titled “Elektrofizyolojik Ölçümler”Kalbin elektriksel aktivitesi, kardiyovasküler değerlendirmenin bir diğer önemli yönüdür. Elektrokardiyografik iletim ölçümleri, kalbin elektriksel yolları ve ritmi hakkında ayrıntılı bilgiler sağlar.[17] Bu ölçümler non-invaziv tekniklerle elde edilir ve çeşitli kardiyak durumların teşhisi için temeldir. Bu iletim modellerinin analizi, kalbin genel fonksiyonel bütünlüğünü anlamaya ve çeşitli kardiyak patolojiler bağlamında alakalı olabilecek elektriksel sinyal yayılımındaki potansiyel anormallikleri belirlemeye yardımcı olur.[17]
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Kalp yetmezliği, önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili, geniş bir klinik özellik yelpazesiyle ortaya çıkan klinik olarak heterojen bir durumdur.[8] Tanı ve yönetimi karmaşıktır ve çeşitli fenotiplerini karakterize etmek için subjektif semptomların, objektif belirtilerin ve gelişmiş tanı araçlarının bir kombinasyonuna dayanır.[18], [19] Özellikle yaşlanan bir popülasyonda kalp yetmezliğinin artan prevalansı, çeşitli sunumlarını ve tanı yaklaşımlarını anlamanın önemini vurgulamaktadır.[1]
Klinik Sunum ve Fenotipik Çeşitlilik
Section titled “Klinik Sunum ve Fenotipik Çeşitlilik”Kalp yetmezliğinin klinik sunumu, bireyler arasında ve farklı kalp yetmezliği fenotipleri arasında önemli ölçüde değişebilen bir dizi semptom ve belirtiyi kapsar. Hastalar sıklıkla dispne veya yorgunluk gibi kardiyak disfonksiyonu gösteren, hekim tarafından belgelenmiş semptomlar bildirir.[20]Kalp yetmezliği genel olarak korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu (HFpEF) ve azalmış ejeksiyon fraksiyonlu (HFrEF) olmak üzere kategorize edilir ve her biri farklı klinik özellikler ve altta yatan patofizyolojiler sergiler ve farklılaştırılmış tanı yaklaşımları gerektirir.[19], [21] Sistolik ve diastolik ventriküler disfonksiyonun yükü, toplumdaki kalp yetmezliğinin genel klinik tablosuna katkıda bulunur.[22]
Kardiyak Yapı ve Fonksiyonun Objektif Değerlendirilmesi
Section titled “Kardiyak Yapı ve Fonksiyonun Objektif Değerlendirilmesi”Kalp yetmezliğinin tanı ve tedavisi, çeşitli kardiyak görüntüleme yöntemlerinden elde edilen sol ventrikül (SV) fonksiyonel ve yapısal parametrelerinin objektif değerlendirmesine büyük ölçüde dayanmaktadır.[8] Ekokardiyografi (ECHO), SV kitlesi, SV diyastolik iç çapı, SV duvar kalınlığı, aort kökü ve sol atriyum boyutu ölçümlerini sağlayan ve tipik olarak %50’nin altındaki bir ejeksiyon fraksiyonu ile tanımlanan SV sistolik disfonksiyonunu değerlendiren birincil bir tanı aracıdır.[3] Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun modern değerlendirmesi ayrıca, noninvaziv değerlendirme için iki boyutlu ekokardiyografi ile birlikte Doppler ekokardiyografiyi de kapsamlı bir şekilde kullanır.[23], [24], [25]Kardiyovasküler manyetik rezonans (CMR) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri, benek izleme ekokardiyografisinden ve özellik izleme kardiyak manyetik rezonans görüntülemesinden elde edilen global longitudinal ve circumferential strain dahil olmak üzere SV fenotiplerinin daha standart ve kapsamlı değerlendirmelerini sağlayarak 2 boyutlu EKO’nun bazı sınırlamalarının üstesinden gelir ve bunlar invaziv diyastolik fonksiyonel indekslerle korele olabilir.[8], [26], [27]Ek olarak, kardiyak BT görüntülerinde fraktal boyut analizi, kardiyak yapı hakkında daha fazla bilgi sağlayabilir.[7] ve oda kantifikasyonu için standartlaştırılmış öneriler mevcuttur.[28]
Biyobelirteçler ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Biyobelirteçler ve Prognostik Göstergeler”Görüntülemenin ötesinde, spesifik biyobelirteçler kalp yetmezliğinin tanısında ve prognostik değerlendirmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Beyin natriüretik peptidinin (BNP) laboratuvar ölçümleri rutin olarak elde edilir ve tanıya yardımcı olmak ve hastalık şiddetini izlemek için kullanılır.[20]Bu objektif biyokimyasal ölçümler, özellikle sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (snLVEF) normalin üzerinde olanlar gibi yetersiz tanı konulmuş kalp yetmezliği vakalarında klinik semptomları ve görüntüleme bulgularını tamamlar; burada yüksek BNP seviyeleri, görünüşte korunmuş fonksiyona rağmen altta yatan kardiyak stresi gösterebilir.[20]Ayrıca, sol ventrikül fenotiplerinden türetilen poligenik risk skorları, geleneksel klinik risk faktörlerinden bağımsız olarak çalışan ve prognostik olarak önemli LV fenotiplerinin genetik temeline dair içgörüler sunan kalp yetmezliği olayları için öngörücü göstergeler olarak umut vadetmektedir.[8]
Kalp Yetmezliğinin Nedenleri
Section titled “Kalp Yetmezliğinin Nedenleri”Kalp yetmezliği, kalbin vücudun metabolik ihtiyaçlarını karşılayacak kadar kan pompalayamamasıyla karakterize, önemli morbidite ve mortaliteye yol açan karmaşık bir sendromdur. Gelişimi, genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin, gelişimsel faktörlerin ve edinilmiş komorbiditelerin bir araya gelmesinden etkilenir ve bu belirleyicilerin etkili önleme ve tedavi için anlaşılmasının önemini vurgular.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kardiyak Mimari
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kardiyak Mimari”Genetik faktörler, kalp yetmezliğine yatkınlıkta önemli bir rol oynar ve bu duruma sahip ebeveynlerin çocuklarında artmış bir risk gözlemlenir.[29] Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sol ventrikül (SV) boyutları, sistolik fonksiyon ve diyastolik fonksiyon dahil olmak üzere kardiyak yapıyı ve fonksiyonu etkileyen çok sayıda yaygın genetik varyantı tanımlamıştır.[1]Bu genetik içgörüler, çok sayıda ilişkili lokusun etkilerini entegre ederek gelecekteki kalp yetmezliği olaylarını tahmin edebilen poligenik risk skorlarının geliştirilmesine yol açmıştır.[8]Spesifik genler ve lokuslar, çeşitli kalp yetmezliği türlerinin ve ilgili kardiyak durumların gelişiminde rol oynamaktadır. Örneğin, çalışmalar, kardiyak gelişim yolları ve kontraktil mekanizmalarında zenginleştirilmişTTN, BAG3, GRK5, HSPB7, MTSS1, ALPK3, NMB ve MMP11 gibi aday genlerle, SV uç diyastolik hacmi, uç sistolik hacmi, kütlesi ve ejeksiyon fraksiyonunu etkileyen 14 genom çapında anlamlı lokusu tanımlamıştır.[8] BAG3, FHOD3 ve PLN gibi genlerdeki varyantlar kardiyomiyopatilerle bağlantılıdır ve diyastolik fonksiyonu etkiler; PLN, sarkoplazmik retikulum kalsiyum-ATPaz aktivitesinin ve ventriküler dolumun kritik bir düzenleyicisidir.[30] Ayrıca, MYRIP, TRAPPC11 ve SLC27A6 gibi tüm ekzom dizilemesi yoluyla tanımlanan nadir varyantlar, sol ventrikül hipertrofisi ile ilişkilidir; ACE I/D ve AGT varyantlarının epistatik etkileri gibi gen-gen etkileşimleri ise hipertansif hastalarda SV kütlesini etkileyebilir.[5]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri”Çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, kalp yetmezliği riskini ve ilerlemesini önemli ölçüde etkiler. Bu belirleyicilerin tanımlanması, halk sağlığı önleme stratejileri için çok önemlidir.[1] Örneğin, olumsuz lipid profilleri, kardiyak yapıda ve sistolik fonksiyonda zararlı değişikliklerle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu nedensel bağlantı, diyastolik özelliklerdeki bozulmalara kadar uzanır.[30] Sunulan çalışmalar genetik yönleri vurgularken, kalıtsal yatkınlıkları şiddetlendirebilen veya hafifletebilen dış faktörlerin kritik etkileşimini kabul eder ve risk değerlendirmesi için kapsamlı yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgular.
Gelişimsel Kökenler ve Gen-Çevre Dinamikleri
Section titled “Gelişimsel Kökenler ve Gen-Çevre Dinamikleri”Kardiyak gelişimin en erken evreleri kritik öneme sahiptir ve bazı genler kalp yapısı ve fonksiyonunu şekillendirmede vazgeçilmez roller oynayarak daha sonra kalp yetmezliğine yatkınlığı etkiler. Küçük ısı şoku proteinleri Hspb7 ve Hspb12’nin kardiyak morfogenezin ilk adımlarını düzenlediği bilinmektedir ve özellikle HSPB7, aktin filamanı montajını modüle ederek kalp gelişimi için gereklidir.[31], [32] GWAS analizlerinden tanımlanan aday genler, sıklıkla kardiyak gelişimsel yollarda zenginleşmiştir, bu da kardiyak oluşum sırasındaki sapmaların bireyleri kalp yetmezliğine yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir.[8]İçsel gelişimsel programların ötesinde, gen-çevre etkileşimleri, genetik yatkınlıkların yaşam boyunca dış etkenlere maruz kalma ile modüle edildiği dinamik bir etkileşimi temsil eder. Örneğin, bir genom çapında meta-analiz, özellikle Afrikalı Amerikalı popülasyonlarda, belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve antihipertansif ilaçların sol ventrikül özellikleri üzerindeki etkileşimleri arasında anlamlı ilişkiler ortaya koymuştur.[33]Bu, bir bireyin genetik yapısının, terapötik müdahalelere veya çevresel stres faktörlerine yanıtını nasıl etkileyebileceğini ve böylece kalp yetmezliği risk profilini nasıl değiştirebileceğini göstermektedir.
Kazanılmış Durumlar ve Yaşlanma
Section titled “Kazanılmış Durumlar ve Yaşlanma”Kalp yetmezliği, küresel popülasyonun yaşlanmasıyla birlikte giderek yaygınlaşmakta ve bu da yaşı önemli bir katkıda bulunan faktör haline getirmektedir.[1]Yaşa ek olarak, çeşitli kazanılmış komorbiditeler yaygın olarak kalp yetmezliğinin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Tip 2 diyabet gibi durumlar, sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) prevalansının daha yüksek olmasıyla ilişkilidir.[34] Diğer önemli komorbiditeler arasında, karma etiyolojili kalp yetmezliğinin evrimi için bir zemin görevi gören ventriküler sertlik ve atriyal fibrilasyon yer alır; burada atriyal yeniden şekillenme bu aritmik sonucu nedensel olarak yönlendirir.[30] Normal referans aralığındaki tiroid hormonu seviyeleri bile, orta yaşlı bireylerde kalp hızı, kardiyak yapı ve fonksiyon ile ilişkilendirilmiştir ve bu da kardiyak sağlık üzerindeki sistemik etkileri vurgulamaktadır.[35]Bu kazanılmış durumların, genellikle yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerle şiddetlenen etkileşimi, kalp yetmezliği patogenezinin çok yönlü doğasının altını çizmekte ve benzersiz klinik özelliklerine ve belirteçlerine göre korunmuş ve azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği arasındaki ayrımı yapmaktadır.[34]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kalp yetmezliği (KY), küresel popülasyon yaşlandıkça insidansı artan, önemli morbidite, mortalite ve sağlık hizmeti maliyetleriyle ilişkili karmaşık ve yaygın bir durumdur.[1] Bu durum, etkili önleme ve tedavi için genetik ve çevresel belirleyicilerinin daha derinlemesine anlaşılmasını gerektirmektedir ve önemli bir halk sağlığı önceliğini temsil etmektedir.[1]KY, geniş anlamda azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFrEF) ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) olarak sınıflandırılan çeşitli formlarda kendini gösterir ve her biri kardiyak fonksiyonda farklı ancak genellikle örtüşen bozulmaları içerir.[1] Hem HFrEF hem de HFpEF, kalbin verimli bir şekilde pompalama (sistolik fonksiyon) ve dolma (diyastolik fonksiyon) yeteneğini etkileyen bozulmuş sol ventrikül (LV) yapısı ve fonksiyonu ile karakterizedir.[1] Kalbin gevşemekte ve yeterince kanla dolmakta zorlandığı diyastolik disfonksiyonun ilerlemesi, açık kalp yetmezliğine yol açabilen kritik bir yoldur.[30]Yaşlanma, hipertansiyon ve tip 2 diyabet gibi risk faktörleri, genellikle artan vasküler sertliğe ve ventriküler sertliğe yol açarak kardiyak disfonksiyona katkıda bulunur ve bu durum özellikle HFpEF’de dikkat çekmektedir.[30]
Kalp Yetmezliğinde Genetik Mimari ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Kalp Yetmezliğinde Genetik Mimari ve Düzenleyici Ağlar”Genetik faktörler, hem kalp yetmezliğine genel yatkınlığa hem de kardiyak yapı ve fonksiyondaki bireyler arası değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunur.[1]Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sol ventrikül görüntülemesinden elde edilen fenotiplerle ilişkili çok sayıda genetik lokusun belirlenmesinde etkili olmuştur ve kardiyak morfogenez ve kalp yetmezliği gelişimine ilişkin bilgiler sağlamıştır.[8]Bu çalışmalar, kardiyak sağlık ve hastalık progresyonunu şekillendirmede genetik varyasyonların karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.[1] HSPB7 ve FRMD4Bgibi belirli genler, ileri kalp yetmezliği ile ilişkili yaygın varyantlar içerir;HSPB7ayrıca çeşitli sistolik kalp yetmezliği etiyolojilerinde rol oynar ve aktin filament montajını modüle ederek kalp gelişimi için önemlidir.[36] MYRIP, TRAPPC11 ve SLC27A6 dahil olmak üzere diğer genler, özellikle Afrika kökenli popülasyonlarda sol ventrikül hipertrofisi için potansiyel olarak önemlidir.[5] Genetik polimorfizmler ayrıca koruma da sağlayabilir; örneğin, kalp yetmezliğinde koruyucu olan beta-adrenerjik reseptör sinyalini inhibe eden bir GRK5 polimorfizmi gibi.[37] Nppa-Nppb küme lokusu, kalp gelişimi ve hastalığı sırasında hayati bir rol oynar ve ACE I/D ve AGTgen varyantlarının epistatik etkileri, hipertansif hastalarda sol ventrikül kütlesi ile ilişkilendirilmiştir ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini göstermektedir.[5]
Miyokardiyal Disfonksiyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Miyokardiyal Disfonksiyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Hücresel düzeyde kalp yetmezliği, kardiyomiyositler içindeki kritik moleküler yolların ve temel hücresel fonksiyonların derin düzensizliği ile karakterizedir. Kilit biyomoleküller, kalbin yapısal bütünlüğünü ve kasılma yeteneklerini korumada merkezi öneme sahiptir. Örneğin, bir ısı şoku proteini olanHSPB7, kalp gelişimi için hayati öneme sahiptir ve kas kasılması ve hücresel mimari için gerekli temel bir süreç olan aktin filaman montajını doğrudan etkiler.[32] Kalbin güçlü işlevi, miyosit stabilitesi ve verimli kuvvet iletimi için çok önemli olan kostamerler ve integrin bazlı adezyonlar gibi hücre iskeletinin ve hücre adezyon yapılarının karmaşık organizasyonuna büyük ölçüde bağlıdır.[38] Talin-1 (TLN1) gibi proteinler, kalp fonksiyonunun korunması için vazgeçilmezdir, çünkü kaybı beta-1 integrin azalmasına, kostamerik bozulmaya, miyosit instabilitesine ve sonuç olarak dilate kardiyomiyopatiye yol açabilir.[36] Filamin 2 (Fln2) ve Sistein ve Glisin Zengin Protein 3 (CSRP3) dahil olmak üzere diğer yapısal bileşenler de kardiyak sağlığa katkıda bulunur ve CSRP3’deki mutasyonlar kardiyak hastalıklarla ilişkilidir.[39] Sinyal yolları kalp yetmezliğinde sıklıkla bozulur; bunun örneği, beta-adrenerjik reseptör sinyalini inhibe eden bir GRK5 polimorfizminin koruyucu etkisi ve kardiyomiyosit mineralokortikoid reseptörlerinin zararlı aldosteron-spesifik aktivasyonudur; metabolik süreçler ise ciddi şekilde tehlikeye girer ve bu da yetmezlikli kalbin “yakıtı bitmiş motor” olarak karakterize edilmesine yol açar.[37] Histon deasetilaz (HDAC) inhibisyonu ayrıca önceden var olan diyastolik disfonksiyonu tersine çevirme ve hücre dışı matriks yeniden şekillenmesini bloke etme yeteneği göstermiştir ve bu da kardiyak patolojide epigenetik düzenlemenin önemini vurgulamaktadır.[40]
Kardiyak Gelişim ve Patolojik Yeniden Şekillenme
Section titled “Kardiyak Gelişim ve Patolojik Yeniden Şekillenme”Kardiyak morfogenezin karmaşık süreci veya kalbin düzgün oluşumu, belirli genler ve bunların düzenleyici ağlarından derinden etkilenen kritik bir gelişim aşamasıdır.[8] Hspb7 ve Hspb12 gibi küçük ısı şoku proteinleri, kalbin doğru şekilde oluşmasını sağlayarak, kardiyak gelişimdeki bu erken adımların önemli düzenleyicileri olarak kabul edilmektedir.[31] Bu ilk gelişimsel bütünlük, yaşam boyu kardiyak sağlık için temel oluşturur.[8] Bununla birlikte, bu gelişimsel aşamadaki veya yaşamın ilerleyen dönemlerindeki bozulmalar, kronik stres faktörlerine yanıt olarak kalbin uyumsuz yapısal ve fonksiyonel değişikliklere uğradığı bir süreç olan patolojik yeniden şekillenmeyi hızlandırabilir. Bu, genellikle kalp yetmezliğinin gelişiminin bir öncüsü olarak hizmet eden, kalp kası kütlesinde anormal bir artış ile karakterize edilen sol ventrikül hipertrofisini içerir.[5]Hipertrofik kardiyomiyopati gibi durumlarda, sarkomer kodlayan genler içindeki mutasyonlar sıklıkla ilişkilendirilir ve kalp kasının karakteristik kalınlaşmasına yol açarken, dilate kardiyomiyopati, genellikle miyosit instabilitesi ile bağlantılı olan kalp odacıklarının genişlemesini ve zayıflamasını içerir.[41] Başlangıçta, bu değişiklikler kardiyak çıktıyı korumak için telafi edici yanıtlar olarak işlev görebilir, ancak zamanla zararlı hale gelirler ve kalp fonksiyonunda ilerleyici bir düşüşe ve açık kalp yetmezliğinin başlangıcına yol açarlar.[20]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Kalp yetmezliği, kalbin vücudun metabolik ihtiyaçlarını karşılamak için yeterli kanı pompalayamaması ile karakterize karmaşık bir sendromdur ve çok sayıda birbirine bağlı moleküler yol ve hücresel mekanizma tarafından yönlendirilir. Bunlar, sinyal kaskadlarının düzensizliği, metabolik değişimler, bozulmuş yapısal bütünlük ve bozulmuş protein homeostazını içerir ve genellikle genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanır.
Nörohumoral Sinyalleşme ve Kalsiyum Düzensizliği
Section titled “Nörohumoral Sinyalleşme ve Kalsiyum Düzensizliği”Kalp yetmezliğinin ilerlemesi, kardiyak fonksiyonu ve adaptasyonu yöneten nörohumoral sinyalleşme yollarının düzensizliğinden önemli ölçüde etkilenir. Beta-adrenerjik reseptör sinyalleşmesi, normal kardiyak kasılma için çok önemli olmakla birlikte, sürekli olarak aktive edildiğinde kötü adaptif hale gelebilir ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilir. GRK5’teki spesifik bir polimorfizm, beta-adrenerjik reseptör sinyalleşmesini inhibe ettiği belirlenmiştir ve dikkat çekici bir şekilde, bu varyant kalp yetmezliğine karşı koruma ile ilişkilidir ve reseptör aktivasyonu ve hücre içi sinyalleşme kaskadlarındaki kritik bir geri bildirim döngüsünü göstermektedir.[37] Patolojik kardiyak yeniden yapılanmada bir diğer önemli yolak, patolojik hipertrofide aktive olan ancak fizyolojik kardiyak büyümede aktive olmayan kalsinörin/NFAT eşleşmesini içerir.[42]Ayrıca, aldosteron tarafından aktive edilen mineralokortikoid reseptörü, kardiyomiyosit fonksiyonunda doğrudan rol oynar ve hipertrofi ve fibrozise katkıda bulunur.[43] Kalsiyum kullanımı da temel bir düzenleyici mekanizmadır ve homeostazındaki bozulmalar kasılma işlev bozukluğunun merkezinde yer alır; Orai1 iyon kanalı, anjiyotensin-II kaynaklı patolojik kardiyak yeniden yapılanmada koruyucu bir rol göstermektedir.[44]
Miyokardiyal Remodeling ve Sitoiskeletal Bütünlük
Section titled “Miyokardiyal Remodeling ve Sitoiskeletal Bütünlük”Kardiyomiyositlerin yapısal bütünlüğü, etkili kardiyak fonksiyon için çok önemlidir ve bu bütünlüğün bozulması, karmaşık gen düzenlemesi ve protein modifikasyonlarını içeren kalp yetmezliğinin bir belirtisidir. Dev sarkomerik protein Titin’deki trunkasyonlar, sarkomer yapısını ve kontraktiliteyi değiştirerek doğrudan kalp fonksiyonunu etkileyen dilate kardiyomiyopatinin önemli bir genetik nedenidir ve bu varyantlar ayrıca erken başlangıçlı atriyal fibrilasyon ile de ilişkilidir.[45] Titin’in ötesinde, Filamin 2 gibi diğer kritik yapısal bileşenler miyofibriler instabilitede rol oynar ve bu da kardiyak mimarinin karmaşık düzenlemesinin altını çizer.[39] Isı şoku proteinleri (HSP’ler), hücresel strese yanıt olarak protein katlanmasını ve kalite kontrolünü kolaylaştıran temel düzenleyici mekanizmalar olarak işlev görür. HSPB7, aktin filament montajını modüle ederek kalp gelişimi için vazgeçilmezdir ve BAG3ile birlikte katılımı, çeşitli sistolik kalp yetmezliği etiyolojileriyle ilişkilendirilmiştir.[32] Ek olarak, sitoiskelet dinamiklerinin dokuya özgü bir düzenleyicisi olan MIM, ATP-aktin monomerleri ile etkileşime girerek miyokardiyal yapıyı korumak için gereken hassasiyeti daha da göstermektedir.[46]
Metabolik Yeniden Programlama ve Enerji Bozukluğu
Section titled “Metabolik Yeniden Programlama ve Enerji Bozukluğu”Kalp yetmezliği sıklıkla miyokardiyal enerji metabolizmasında derin kaymalarla karakterizedir ve genellikle kalbin verimli yağ asidi oksidasyonundan daha az verimli glikoz kullanımına geçtiği “yakıtı bitmiş motor” olarak tanımlanır.[47] Bu metabolik yeniden programlama, yağ asidi taşınması ve kullanım yollarının düzensizleşmesini içerir ve SLC27A6 (Yağ Asidi Taşıma Proteini 6, FATP6) gibi proteinler, sol ventrikül hipertrofisinde potansiyel olarak önemli olarak tanımlanmıştır.[5]Dikarboksilik asilkarnitinlerin sentezindeki değişiklikler ayrıca kardiyovasküler hastalıklarda değişen lipid metabolizmasını yansıtır ve bozulmuş katabolizma ve akış kontrolünü gösterir.[48] Ayrıca, sistemik endokrin sinyalleri metabolik düzenlemede rol oynar; tiroid hormonu seviyeleri, normal referans aralığında bile, kardiyak yapı ve fonksiyon ile ilişkilidir ve tiroid reseptör beta lipid metabolizmasını etkiler.[35]Bu metabolik yollar ve bunların düzensizleşmesi, kalp yetmezliği için potansiyel terapötik hedefler sunan kritik hastalığa özgü mekanizmaları temsil etmektedir.
Protein Homeostazı ve Ubiquitin-Proteazom Sistemi
Section titled “Protein Homeostazı ve Ubiquitin-Proteazom Sistemi”Sentez, uygun katlanma ve zamanında yıkımı kapsayan kesin protein homeostazının sürdürülmesi, kardiyak sağlık için temeldir ve bozulması kalp yetmezliğinde önemli bir mekanizmadır. Ubiquitin-proteazom sistemi (UPS), protein katabolizmasından ve post-translasyonel düzenlemeden sorumlu önemli bir düzenleyici mekanizmadır ve düzensizliği kardiyovasküler hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır.[11] Bu sistem, kardiyak-spesifik transkripsiyon faktörleri de dahil olmak üzere belirli proteinleri yıkım için işaretleyerek gen ekspresyonunu düzenlemede kritik roller oynayan SCF ubiquitin ligaz kompleksinin bileşenleri gibi E3 ligazlarını içerir.[49] Kalbin endoplazmik retikulum (ER) stresi de dahil olmak üzere çeşitli stres faktörlerine yanıtı, gen ekspresyonundaki adaptif değişiklikleri içerir ve protein katlanma ve yıkım yollarını önemli ölçüde etkileyebilir, bu da hücre içindeki karmaşık ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeyi vurgular.[50] Ubikitinasyon ve deubikitinasyonun bu karmaşık dengesi, yanlış katlanmış veya hasar görmüş proteinlerin birikmesini önlemek için hayati öneme sahiptir, bu da yolak düzensizliğine yol açabilir ve kalp yetmezliğinin ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Genetik Yatkınlık ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi”Kalp yetersizliğinin (KY) ve ilgili kardiyak fenotiplerin genetik temellerini anlamak, prognostik değerlendirme ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesi için önemli klinik önem sunmaktadır. Geniş çaplı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sol ventrikül (SV) son diyastolik hacmi, SV son sistolik hacmi, SV kütlesi ve SV ejeksiyon fraksiyonu gibi sol ventrikül (SV) yapısal ve fonksiyonel parametreleri ile ilişkili çok sayıda genetik yatkınlık lokusu tanımlamıştır.[8] Bu bulgular, genel popülasyonda prognostik olarak önemli SV fenotiplerinin genetik temelinin anlaşılmasını artırmakta ve bu endofenotipler ile KY patogenezi arasındaki karmaşık genetik ilişkiyi vurgulayarak, potansiyel yeni terapötik hedeflerin belirlenmesinin önünü açmaktadır.[8] Bu SV fenotiplerinden türetilen poligenik risk skorları (PRS), geleneksel klinik risk faktörlerinden bağımsız olarak, gelecekteki KY olayları için öngörü değeri göstermiştir.[8] Bu, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırmasında PRS için potansiyel bir rol olduğunu, erken, hedefe yönelik müdahalelerden veya yoğunlaştırılmış izlemeden fayda görebilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesine olanak sağladığını göstermektedir, ancak klinik sağlamlıklarının daha fazla doğrulanması gerekmektedir.[8]Ayrıca, bireyin genetik riski, örneğin supranormal sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (snLVEF) için spesifik genetik risk skorları, hipertansiyon gibi yaygın komorbiditelerin yokluğunda bile, azalmış sağkalım ve yeterince teşhis edilmemiş KY ile ilişkilendirilmiştir.[20] Ebeveyn KY’sinin çocuklarda KY riskini artırması, risk değerlendirmesinde genetik ve ailesel yatkınlıkların önemini daha da vurgulamaktadır.[29]
Tanı ve İzleme için Gelişmiş Kardiyak Görüntüleme
Section titled “Tanı ve İzleme için Gelişmiş Kardiyak Görüntüleme”Gelişmiş kardiyak görüntüleme teknikleri, kalp yetmezliğinin tanısında, risk değerlendirmesinde ve izlenmesinde çok önemli bir rol oynayarak kardiyak yapı ve fonksiyon hakkında ayrıntılı bilgiler sağlar. Standart protokolleri ile kardiyovasküler manyetik rezonans (CMR) görüntüleme, geleneksel 2 boyutlu ekokardiyografinin (ECHO) geometrik varsayımlara dayanan bazı sınırlamalarının üstesinden gelerek sol ventrikül (LV) fenotiplerinin yüksek çözünürlüklü değerlendirmesini sunar.[8]Özellikle özellik takipli (CMR) görüntüleme, benek izleme ekokardiyografisi ve diyastolik fonksiyonun invaziv ölçümleri ile mükemmel uyum göstererek, korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) olan hastaları karakterize etmek için değerli bir araçtır.[30] Ekokardiyografi, ventriküler gevşeme, sertlik ve geri tepme özelliklerini karakterize ederek diyastolik fonksiyonu değerlendirmede bir köşe taşı olmaya devam etmektedir.[30]Ekokardiyografi ile kardiyak boşluk kantifikasyonu için standartlaştırılmış öneriler, klinisyenlere LV kütlesi, LV diyastolik iç çapı ve LV ejeksiyon fraksiyonu gibi parametreleri değerlendirmede rehberlik eder ve bu parametreler tanı ve hastalık ilerlemesini izlemek için kritiktir.[51]Benek izleme ekokardiyografisi gibi özel teknikler, üremik kardiyomiyopati gibi durumların erken belirtilerini tespit edebilir ve kardiyovasküler mortaliteyi öngörebilir, bu da yüksek riskli bireyleri belirlemedeki ve tedavi stratejilerine rehberlik etmedeki faydalarını vurgular.[52]
Fenotipik Heterojenite, Komorbiditeler ve Prognoz
Section titled “Fenotipik Heterojenite, Komorbiditeler ve Prognoz”Kalp yetmezliği, klinik olarak heterojen bir durumdur ve çeşitli fenotiplerini ve komorbiditelerle olan ilişkilerini anlamak, doğru tanı, prognostik değerlendirme ve kişiye özel hasta bakımı için çok önemlidir. Korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF) ve azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFrEF) arasında ayrım yapmak kritiktir, çünkü bunlar farklı klinik özellikler, altta yatan hastalık patogenezi ve yeni başlayan KY’nin belirleyicileri ile ortaya çıkarlar.[53]Ayrıca, olağanüstü derecede yüksek LVEF ile karakterize edilen supranormal ejeksiyon fraksiyonu (snLVEF) fenotipi, azalmış sağkalım ve KY’nin yetersiz teşhisi eğilimi ile ilişkilidir; genellikle yüksek beyin natriüretik peptit (BNP) seviyeleri ve artmış KY semptomları eşlik eder.[20]Komorbiditeler, kalp yetmezliğinin prognozu ve yönetimi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Yaygın bir komorbidite olan hipertansiyon, snLVEF ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve azalmış sağkalıma ve daha yüksek KY semptomları yüküne katkıda bulunur.[20]Sol ventrikül hipertrofisi, koroner arter hastalığı ve ventriküler disfonksiyon gibi diğer durumlar, özellikle çeşitli hasta popülasyonlarında sağkalım sonuçlarını bağımsız olarak etkiler.[54] Yaş ve cinsiyet de sol ventrikül mekaniğini ve diyastolik gerinim analizini etkiler ve tanı ve izlemede yaş ve cinsiyete özgü hususlara duyulan ihtiyacı vurgular.[30]
Kalp Yetmezliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kalp Yetmezliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kalp yetmezliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamda kalp yetmezliği vardı; bu kesinlikle bende de olacağı anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Babamda kalp yetmezliği vardı; bu kesinlikle bende de olacağı anlamına mı geliyor?”Kesinlikle hayır, ancak riskiniz daha yüksek. Genetik faktörler, kalp yetmezliği gelişiminde önemli bir rol oynar ve kalbinizin yapısının ve işlevinin zamanla nasıl değiştiğini etkiler. Bazı genetik yatkınlıkları miras alsanız da, yaşam tarzı seçimleri ve diğer çevresel faktörler de bu durumu geliştirip geliştirmeyeceğinizi büyük ölçüde etkiler.
2. Bazı sağlıklı görünen insanlar neden kalp yetmezliği olurken diğerleri olmuyor?
Section titled “2. Bazı sağlıklı görünen insanlar neden kalp yetmezliği olurken diğerleri olmuyor?”Görünüşte sağlıklı bireylerde bile, ince genetik varyasyonlar duyarlılığı artırabilir. Örneğin, HSPB7 veya FRMD4Bgibi genlerdeki belirli değişiklikler ileri evre kalp yetmezliği ile ilişkilidir veMYRIP gibi genlerdeki varyasyonlar, belirgin dış belirtiler olmaksızın kalp yetmezliğinden önce gelebilecek sol ventrikül hipertrofisi gibi durumlara yol açabilir.
3. Ailemde kalp yetmezliği varsa günlük alışkanlıklarım gerçekten bir fark yaratabilir mi?
Section titled “3. Ailemde kalp yetmezliği varsa günlük alışkanlıklarım gerçekten bir fark yaratabilir mi?”Kesinlikle. Genleriniz riskinizi etkilese de, günlük alışkanlıklarınız bu riski önemli ölçüde değiştirebilir. Diyet ve egzersiz dahil olmak üzere sağlıklı bir yaşam tarzı, kardiyak yapı ve fonksiyonu olumlu yönde etkileyerek genetik yatkınlıkları azaltmaya yardımcı olabilir, potansiyel olarak kalp yetmezliğinin başlangıcını geciktirebilir veya hatta önleyebilir.
4. Stres gerçekten kalbimi zayıflatır ve riskimi artırır mı?
Section titled “4. Stres gerçekten kalbimi zayıflatır ve riskimi artırır mı?”Evet, kronik stres kalp sorunlarına katkıda bulunabilir. Makale, strese bağlı belirli genleri detaylandırmasa da, stres gibi çevresel faktörler ve genetik yatkınlıklarınız arasındaki karmaşık etkileşim, kalp sağlığının önemli bir yönü olarak kabul edilmektedir. Stresi yönetmek, kalp sağlığı için önemli bir yaşam tarzı parçasıdır.
5. Formda kalırsam, ailemde kalp yetmezliği öyküsü olmasına rağmen bu durumun üstesinden gelebilir miyim?
Section titled “5. Formda kalırsam, ailemde kalp yetmezliği öyküsü olmasına rağmen bu durumun üstesinden gelebilir miyim?”Fiziksel olarak formda olmak güçlü bir koruyucu faktördür. Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak düzenli egzersiz kalbinizi güçlendirebilir ve işlevini iyileştirebilir, böylece bazı genetik yatkınlıkların etkisini azaltmaya yardımcı olur. Bu, sol ventrikül hipertrofisi veya kalp yetmezliğine yol açan diğer yapısal değişiklikler gibi durumların gelişme olasılığını azaltabilir.
6. Doktorum kalbimin “normal” göründüğünü söyledi. Kalp yetmezliği açısından tamamen güvende miyim?
Section titled “6. Doktorum kalbimin “normal” göründüğünü söyledi. Kalp yetmezliği açısından tamamen güvende miyim?”“Normal” bir değerlendirme harika bir haber, ancak bu yaşam boyu bir garanti değildir. Kalp yetmezliği zamanla gelişebilir ve genetik faktörler, kalp yapısı ve fonksiyonundaki hemen belirgin olmayan veya yaşamın ilerleyen dönemlerinde ilerleyen ince değişiklikleri etkileyebilir. Sürekli izleme ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek hala önemlidir.
7. Avrupalı kökenli değilim; geçmişim kalp yetmezliği riskimi farklı şekilde etkiler mi?
Section titled “7. Avrupalı kökenli değilim; geçmişim kalp yetmezliği riskimi farklı şekilde etkiler mi?”Evet, atalarınızın kökeni rol oynayabilir. Birçok genetik çalışma öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır, bu da diğer etnik gruplarda yaygın olan belirli genetik varyantların veya risk faktörlerinin o kadar iyi anlaşılamayabileceği anlamına gelir. Bu, kalp yetmezliği üzerindeki soya özgü genetik etkileri belirlemek için çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
8. Kalbim yaşlandıkça doğal olarak zayıflar ve bu da kalp yetmezliğini daha olası hale mi getirir?
Section titled “8. Kalbim yaşlandıkça doğal olarak zayıflar ve bu da kalp yetmezliğini daha olası hale mi getirir?”Yaşlanma, kalp yetmezliği için bir risk faktörüdür ve yaşa bağlı bazı değişiklikler doğaldır. Bununla birlikte, genetik yatkınlıklar kalbinizin ne kadar sağlıklı yaşlandığını ve zayıflamaya karşı duyarlılığını etkileyebilir. Bu genetik faktörleri anlamak, yaşlandıkça kalp sağlığını koruma stratejileri geliştirmek için önemlidir.
9. Kalp yetmezliğine yol açabilecek gizli kalp değişikliklerine sahip olabilir miyim?
Section titled “9. Kalp yetmezliğine yol açabilecek gizli kalp değişikliklerine sahip olabilir miyim?”Evet, bu mümkün. Genetik faktörler, kalp yapısında, örneğin sol ventrikül hipertrofisi gibi, hemen belirtilere neden olmayabilecek ancak kalp yetmezliğinden önce gelebilecek ince değişikliklere katkıda bulunabilir. Örneğin, MYRIP gibi genler bu tür değişikliklerle ilişkilendirilmiştir ve bu da altta yatan genetik yatkınlıkların gelecekteki sorunlar için zemin hazırlayabileceğini vurgulamaktadır.
10. Kardeşimde kalp yetmezliği var, bende yok. Aynı genleri paylaşmamıza rağmen neden bu farklılık var?
Section titled “10. Kardeşimde kalp yetmezliği var, bende yok. Aynı genleri paylaşmamıza rağmen neden bu farklılık var?”Birçok geni paylaşıyor olsanız da, hepsini paylaşmıyorsunuz ve çevresel faktörler farklılık gösteriyor. BAG3 veya HSPB7gibi belirli genlerdeki varyasyonlar, farklı kalp yetmezliği türlerine katkıda bulunabilir. Ek olarak, bireysel yaşam tarzı seçimleri, maruz kalınan etkenler ve hatta ince genetik farklılıklar, ortak bir aile geçmişine rağmen farklı sonuçlara yol açabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Wild PS, et al. “Large-scale genome-wide analysis identifies genetic variants associated with cardiac structure and function.” J Clin Invest, vol. 127, no. 5, 2017, pp. 1798–1812.
[2] Garnier S, et al. “Involvement of BAG3 and HSPB7 loci in various etiologies of systolic heart failure: results of a European collaboration assembling more than 2000 patients.”J Mol Cell Cardiol, 2016.
[3] Vasan RS, et al. “Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data.” JAMA. 2009.
[4] Cappola, T. P., et al. “Common variants in HSPB7 and FRMD4B associated with advanced heart failure.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 3, 2010, pp. 147–54.
[5] Irvin MR, et al. “Whole-Exome Sequencing and hiPSC Cardiomyocyte Models Identify MYRIP, TRAPPC11, and SLC27A6of Potential Importance to Left Ventricular Hypertrophy in an African Ancestry Population.”Front Genet, 2021.
[6] Tadros, R, et al. “Shared genetic pathways contribute to risk of hypertrophic and dilated cardiomyopathies with opposite directions of effect.” Nat Genet, vol. 53, 2021, pp. 128–136.
[7] Meyer, H. V., et al. “Genetic and functional insights into the fractal structure of the heart.” Nature, vol. 584, 2020, pp. 397–401.
[8] Aung N, et al. “Genome-Wide Analysis of Left Ventricular Image-Derived Phenotypes Identifies Fourteen Loci Associated with Cardiac Morphogenesis and Heart Failure Development.”Circulation, vol. 140, 2019, pp. 1318–1330.
[9] Arnett, Donna K., et al. “Genome-wide association study identifies single-nucleotide polymorphism in KCNB1 associated with left ventricular mass in humans: the HyperGEN Study.”BMC Medical Genetics, vol. 10, no. 1, 2009.
[10] Vukadinovic, Miroslav, et al. “Deep learning-enabled analysis of medical images identifies cardiac sphericity as an early marker of cardiomyopathy and related outcomes.”Med, vol. 4, no. 4, 2023, pp. 583-601.
[11] Kraus WE, et al. “Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis.” PLoS Genet. 2015.
[12] Levy D, et al. “Genome-wide association study of blood pressure and hypertension.” Nat Genet. 2009.
[13] Erdmann J, et al. “New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3.” Nat Genet. 2009.
[14] Denny JC, et al. “Identification of genomic predictors of atrioventricular conduction: using electronic medical records as a tool for genome science.” Circulation. 2010.
[15] Foroud T, et al. “Genome-wide association study of intracranial aneurysms confirms role of Anril and SOX17 in disease risk.” Stroke. 2012.
[16] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.
[17] Smith, J. G. et al. “Genome-wide association study of electrocardiographic conduction measures in an isolated founder population: Kosrae.” Heart Rhythm, 2009.
[18] Shah, S. J., et al. “Phenotypic spectrum of heart failure with preserved ejection fraction.”Heart Fail Clin, vol. 10, no. 3, 2014, pp. 407–418.
[19] Ho, J. E., et al. “Discriminating clinical features of heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in the community.”Eur Heart J, vol. 33, no. 14, 2012, pp. 1734–1741.
[20] Forrest IS, et al. “Genetic and phenotypic profiling of supranormal ejection fraction reveals decreased survival and underdiagnosed heart failure.”Eur J Heart Fail, vol. 24, 2022, pp. 512-520.
[21] Ho, J. E., et al. “Predictors of new-onset heart failure: differences in preserved versus reduced ejection fraction.”Circ Heart Fail, vol. 6, no. 2, 2013, pp. 279–286.
[22] Redfield, M. M., et al. “Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic.”JAMA, vol. 289, no. 2, 2003, pp. 194–202.
[23] Gabriel, R. S., and A. L. Klein. “Modern evaluation of left ventricular diastolic function using Doppler echocardiography.”Curr Cardiol Rep, vol. 11, no. 3, 2009, pp. 231–238.
[24] Oh, J. K., et al. “The noninvasive assessment of left ventricular diastolic function with two-dimensional and Doppler echocardiography.”J Am Soc Echocardiogr, vol. 10, no. 3, 1997, pp. 246–270.
[25] Nagueh, S. F. “Left ventricular diastolic function: Understanding pathophysiology, diagnosis, and prognosis with echocardiography.”JACC Cardiovasc Imaging, vol. 13, 2020, pp. 228–244.
[26] Onishi, T., et al. “Global longitudinal strain and global circumferential strain by speckle-tracking echocardiography and feature-tracking cardiac magnetic resonance imaging: comparison with left ventricular ejection fraction.” J Am Soc Echocardiogr, vol. 28, no. 5, 2015, pp. 587–596.
[27] Ito, H., et al. “Cardiovascular magnetic resonance feature tracking for characterization of patients with heart failure with preserved ejection fraction: correlation of global longitudinal strain with invasive diastolic functional indices.”J Cardiovasc Magn Reson, vol. 22, 2020, pp. 1–11.
[28] Lang, R. M., et al. “Recommendations for chamber quantification.” Eur J Echocardiogr, vol. 7, no. 2, 2006, pp. 79–108.
[29] Lee, D. S., et al. “Association of parental heart failure with risk of heart failure in offspring.”N Engl J Med, vol. 355, no. 2, 2006, pp. 138–147.
[30] Thanaj M, et al. “Genetic and environmental determinants of diastolic heart function.” Nat Cardiovasc Res, vol. 5, 2022, pp. 397–408.
[31] Rosenfeld GE, et al. “Small heat shock proteins Hspb7 and Hspb12 regulate early steps of cardiac morphogenesis.” Dev Biol.
[32] Wu T, et al. “HSPB7 is indispensable for heart development by modulating actin filament assembly.” Proc Natl Acad Sci U S A.
[33] Do, A. N., et al. “Genome-wide meta-analysis of SNP and antihypertensive medication interactions on left ventricular traits in African Americans.” Mol Genet Genomic Med, vol. 7, no. 9, 2019, e931.
[34] Bouthoorn, S., et al. “The prevalence of left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction in men and women with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis.”Diab Vasc Dis Res, vol. 15, 2018, pp. 477–493.
[35] Roef, G. L., et al. “Thyroid hormone levels within reference range are associated with heart rate, cardiac structure, and function in middle‐aged men and women.”Thyroid, vol. 23, no. 11, 2013, pp. 1443–1452.
[36] Choquet H, et al. “Meta-analysis of 26,638 Individuals Identifies Two Genetic Loci Associated with Left Ventricular Ejection Fraction.” Circ Genom Precis Med, 2020.
[37] Liggett SB, et al. “A GRK5 polymorphism that inhibits beta-adrenergic receptor signaling is protective in heart failure.”Nat Med.
[38] Jaka O, et al. “Costamere proteins and their involvement in myopathic processes.” Expert Rev. Mol. Med., vol. 17, 2015, p. e12.
[39] Thompson TG, et al. “Filamin 2 (Fln2).” J. Cell Biol., vol. 148, 2000, pp. 115–126.
[40] Travers JG, et al. “HDAC inhibition reverses preexisting diastolic dysfunction and blocks covert extracellular matrix remodeling.” Circulation, 2021.
[41] Marian AJ, et al. “Hypertrophic cardiomyopathy: Genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy.”Circ Res, vol. 121, 2017, pp. 749–770.
[42] Wilkins, B. J., et al. “Calcineurin/NFAT coupling participates in pathological, but not physiological, cardiac hypertrophy.”Circulation Research.
[43] Yamamuro, M., et al. “Direct effects of aldosterone on cardiomyocytes in the presence of normal and elevated extracellular sodium.”Endocrinology.
[44] Segin, S., et al. “Cardiomyocyte-specific deletion of Orai1 reveals its protective role in angiotensin-II-induced pathological cardiac remodeling.” Cells.
[45] Schafer, S., et al. “Titin-truncating variants affect heart function in disease cohorts and the general population.”Nature Genetics.
[46] Mattila, P. K., et al. “Mouse MIM, a tissue-specific regulator of cytoskeletal dynamics, interacts with ATP-actin monomers through its C-terminal WH2 domain.”Journal of Biological Chemistry.
[47] Neubauer S. “The failing heart—an engine out of fuel.” N. Engl. J. Med., 2007.
[48] Johnson, D. W. “Synthesis of dicarboxylic acylcarnitines.” Chemistry and Physics of Lipids.
[49] Kitagawa, K., et al. “SGT1 encodes an essential component of the yeast kinetochore assembly pathway and a novel subunit of the SCF ubiquitin ligase complex.”
[50] Dombroski, B. A., et al. “Gene expression and genetic variation in response to endoplasmic reticulum stress in human cells.” American Journal of Human Genetics.
[51] Lang, R. M., et al. “Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging.”Journal of the American Society of Echocardiography, vol. 28, no. 1, 2015, pp. 1-39.e14.
[52] Kramann, R., et al. “Speckle Tracking Echocardiography Detects Uremic Cardiomyopathy Early and Predicts Cardiovascular Mortality in ESRD.”Journal of the American Society of Nephrology, vol. 25, 2014, pp. 2351–2365.
[53] Lee, D. S., et al. “Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the framingham heart study of the national heart, lung, and blood institute.”Circulation, vol. 119, no. 24, 2009, pp. 3070–3077.
[54] Liao, Y., et al. “The Relative Effects of Left Ventricular Hypertrophy, Coronary Artery Disease, and Ventricular Dysfunction on Survival Among Black Adults.”American Journal of Medicine, vol. 106, 1995, pp. 544–549.