Büyüme Hormonu Reseptörü

Giriş

Arka Plan

Büyüme hormonu reseptörü (GHR), büyüme hormonunun (GH) fizyolojik etkilerinin birincil aracı olarak görev yapan bir transmembran proteindir. Bir bireyin yaşamı boyunca lineer büyümeyi, metabolik süreçleri ve vücut kompozisyonunu düzenlemek için esastır.

Biyolojik Temel

Büyüme hormonu, GHR’ye bağlandığında, reseptörün dimerizasyonunu tetikler ve başlıca JAK/STAT yolu olmak üzere hücre içi sinyal yollarını başlatır. Bu aktivasyon, başlıca karaciğerden olmak üzere insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1)‘in üretimine ve salınımına yol açar; bu da daha sonra çeşitli hedef hücreler üzerinde etki ederek hücre proliferasyonunu, diferansiyasyonunu ve genel somatik büyümeyi stimüle eder. Farklı dokularda GHR’nin yaygın ekspresyonu, çeşitli fizyolojik fonksiyonlar üzerindeki geniş etkisini vurgular.

Klinik Önemi

GHR geni içindeki genetik varyasyonlar ve mutasyonlar, bir bireyin büyümesini ve metabolik sağlığını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, GHR fonksiyonundaki ciddi bozukluklar, belirgin kısa boyluluk ile karakterize, Laron sendromu ile örneklendirilen bir durum olan büyüme hormonu duyarsızlığına neden olabilir. Doğrudan büyüme bozukluklarının ötesinde, genetik faktörlerin boyu etkilediği bilinmektedir; örneğin, HMGA2’nin yaygın bir varyantı, genel popülasyonda yetişkin ve çocukluk boyu ile ilişkilendirilmiştir.^[1] GHRsinyal yolu, metabolik düzenleme ile de yakından iç içe geçmiştir. Araştırmalar, lipid konsantrasyonlarını ve koroner arter hastalığı riskini etkileyen lokuslar dahil olmak üzere, çeşitli metabolik özellikler üzerindeki genetik etkileri tanımlamıştır.^[2] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, tip 2 diyabet ve trigliserit düzeyleri ile ilişkili lokuslar tanımlamıştır.^[3] HMGCR’deki gibi özel polimorfizmler, LDL-kolesterol düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.^[4] ve LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR’yi içeren metabolik sendromla ilişkili yollardaki varyasyonlar, plazma C-reaktif protein ile ilişkilidir.^[5] GHR yolunun endokrinle ilişkili özellikler üzerindeki daha geniş etkisi de önemli bir araştırma alanıdır.^[6]

Sosyal Önem

GHR’nin ve genetik varyantlarının anlaşılması büyük sosyal önem taşımaktadır. Bu, insan büyüme ve gelişiminin genetik temellerine dair kritik içgörüler sunarak, büyüme bozuklukları ve metabolik durumlar için geliştirilmiş tanı araçlarına ve terapötik müdahalelere yol açabilir. GHR üzerine devam eden araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesine katkıda bulunarak, bireyin benzersiz genetik profiline dayalı daha kişiye özel sağlık yönetimi stratejileri sağlamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), büyüme hormonu reseptörügibi özelliklerle ilgili bulguların yorumlanmasını etkileyebilen, doğasında bulunan metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaşır. Önemli bir kısıtlama, mütevazı genetik etkileri saptamak için gereken istatistiksel güçtür; özellikle genom boyunca binlerce tek nükleotid polimorfizmini (SNP) taramada içsel olan kapsamlı çoklu test göz önüne alındığında.^[7] Örneğin, yalnızca cinsiyet birleşik analizleri yapan çalışmalar, yalnızca erkeklerde veya kadınlarda fenotiplerle ilişki gösteren SNP’leri gözden kaçırabilir.^[8] Dahası, GWAS tarafsız olacak şekilde tasarlanmış olsa da, genellikle mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesine dayanırlar, bu da genetik varyasyonun eksik kapsamına yol açabilir ve potansiyel olarak nedensel varyantları veya genleri gözden kaçırabilir.^[8] Bağımsız kohortlarda bulguların replikasyonu, ilişkileri doğrulamak için çok önemlidir, ancak bu süreç kendi başına karmaşık olabilir. Tekrarlanamama durumu, çalışmaların birbirleriyle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan farklı SNP’ler kullanması durumunda ortaya çıkabilir, her ikisi de bir gen içindeki aynı altta yatan nedensel varyantla ilişkili olsa bile.^[9] Ayrıca, çalışma tasarımındaki, istatistiksel güçteki veya belirli genotipleme platformlarındaki farklılıklar, replikasyon çabalarındaki tutarsızlıklara katkıda bulunabilir.^[9] Eşiklerin a priori ilişki olasılığına ve çalışma gücüne bağlı olduğu genom çapındaki taramalarda istatistiksel anlamlılığı tanımlama zorluğu, gerçek genetik sinyallerin sağlam bir şekilde tanımlanmasını daha da karmaşık hale getirir.^[10]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar

Birçok genetik çalışmanın temel bir sınırlaması, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan çalışma popülasyonlarının kısıtlı genetik çeşitliliğidir.^[11] Bu homojenlik, genetik mimariler ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiğinden, bulguların diğer etnik veya soy gruplarına genellenebilirliğini sınırlayabilir. Bazı çalışmalar, Kafkas bir kohort içindeki popülasyon tabakalanmasını dikkate almak için temel bileşen analizi gibi yöntemler kullansa da, küresel soylar arasındaki kısıtlı temsilin altta yatan sorunu devam etmektedir.^[12] Fenotipik ölçümlerin kendileri değişkenlik ve karmaşıklık getirebilir. Özellikler, örneğin büyüme hormonu reseptörü’nden potansiyel olarak etkilenenler gibi, sıklıkla normal dışı dağılımlar gösterir ve bu durum, analiz için normalliği yaklaştırmak amacıyla karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektirir.^[11] Araştırmacılar yaş, cinsiyet ve diğer kovaryatlar gibi faktörler için düzeltmeler uygulasa da, bu dönüşümler ve düzeltmeler, ham fenotipik verilerdeki içsel değişkenliği ve potansiyel karıştırıcı faktörleri vurgulamaktadır.^[6] Fenotiplerin ölçülme ve işlenme şekli, bu nedenle, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri ve bunların etki büyüklüklerini etkileyebilir.

Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Kalıtım

Genetik varyantlar izole bir şekilde işlemez; fenotipler üzerindeki etkileri çevresel etkilerle önemli ölçüde modüle edilebilir, bu da karmaşık gen-çevre etkileşimlerine yol açar.^[7] Ancak, birçok çalışma bu etkileşimlerin kapsamlı incelemelerini yapmamakta, potansiyel olarak kritik bağlama özgü genetik etkileri gözden kaçırmaktadır.^[7] Örneğin, bazı genlerin kardiyak özelliklerle olan ilişkilerinin, diyetle alınan tuz miktarına göre değişiklik gösterdiği bildirilmiştir.^[7] Bu etkileşimlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının eksikliği, tanımlanmış genetik varyantların karmaşık özellikler için gözlemlenen fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtım” fenomenine katkıda bulunmaktadır. Gelecekteki araştırmalar, özelliklerin genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için daha geniş bir yelpazedeki çevresel faktörleri ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimini keşfetmelidir. Daha büyük örneklem boyutları ve gen keşfi için geliştirilmiş istatistiksel güç ile sürdürülen çabalar, fenotipik varyasyona toplu olarak katkıda bulunan ek sekans varyantlarını ortaya çıkarmak için elzemdir.^[13]

Varyantlar

Büyüme hormonu reseptörü (GHR) genindeki rs55730643 , rs4146624 ve rs116004619 gibi varyantlar, vücudun büyüme hormonuna yanıtını etkileme potansiyelleri nedeniyle büyük ilgi görmektedir. GHR geni, büyüme, metabolizma ve vücut kompozisyonunu düzenleyen kritik bir protein olan büyüme hormonu reseptörünü kodlar. GHR’deki polimorfizmler, reseptör ekspresyonunu, bağlanma afinitesini veya aşağı akım sinyal yollarını değiştirebilir, böylece bir bireyin büyüme seyrini, metabolik sağlığını ve kısa boyluluk veya metabolik sendrom gibi durumlara yatkınlığını etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar, farklı büyüme hormonu duyarlılıklarına sahip bireylerde gözlemlenen çeşitli fenotipik yanıtlara katkıda bulunabilir.^[14] SELENOP genindeki rs149783633 ve rs140466082 dahil genetik varyasyonlar, selenyumu vücut boyunca taşımaktan sorumlu temel bir protein olan selenoprotein P ile ilişkilidir. Selenyum, özellikle antioksidan savunma ve tiroid hormonu metabolizmasında yer alanlar olmak üzere çeşitli enzimlerin düzgün çalışması için hayati öneme sahip temel bir eser elementtir. Tiroid hormonları ile büyüme hormonu ekseni arasında, genel büyüme ve metabolik homeostazı düzenlemedeki karmaşık ilişki göz önüne alındığında, SELENOP’taki varyantlar, kritik metabolik süreçler için selenyumun kullanılabilirliğini etkileyerek büyüme hormonu reseptör sinyalini dolaylı olarak etkileyebilir. Bu tür varyasyonlar, bir bireyin selenyum durumunu etkileyebilir, potansiyel olarak endokrin sistemi dengesini ve metabolik sağlığı etkileyebilir.^[3] Uzun kodlamayan RNA LINC02996 ve ilişkili varyantı rs114486789 , psödogen MTHFD2P6 ve varyantları rs146239168 ve rs772210082 ile birlikte, gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilen elementleri temsil eder. LINC02996 gibi lncRNA’ların, kromatin yeniden şekillenmesi veya mRNA stabilitesi gibi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla, potansiyel olarak GHR’nin kendisi de dahil olmak üzere, protein kodlayan genlerin transkripsiyonunu ve translasyonunu modüle ettiği bilinmektedir. Benzer şekilde, MTHFD2P6 gibi psödogenler, düzenleyici RNA’lar olarak hareket edebilir veya mikroRNA bağlanması için ebeveyn genleriyle rekabet edebilir, böylece gen ekspresyonunu etkileyebilir. Bu bölgelerdeki varyantlar, düzenleyici kapasitelerini değiştirebilir, bu da büyüme hormonu sinyalizasyonunda veya ilgili metabolik yollarda yer alan genlerin ekspresyon seviyelerinde ince veya önemli değişikliklere yol açabilir.^{[11], [15]} Daha fazla genetik bilgi, PAIP1 ve C5orf34-AS1’deki varyantlardan, özellikle rs114943096 ’den, ve PLCXD3, OXCT1 ve HMGCS1 gibi lipid ve keton metabolizmasında yer alan genlerden gelmektedir. PAIP1 geni, protein sentezi için temel bir süreç olan mRNA translasyonunu düzenlemede rol oynar. Buradaki varyantlar, büyüme hormonu yolunun bileşenleri de dahil olmak üzere protein üretiminin verimliliğini etkileyebilir. C5orf34-AS1, komşu genlerin ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA’dır. Bu arada, PLCXD3 (Fosfolipaz C Benzeri, X Alanı İçeren 3) sinyalizasyonda rol oynar ve OXCT1 (3-oksoasit CoA-transferaz 1) keton cismi kullanımı için kritiktir, hücresel enerji tedarikini etkiler. HMGCS1 (HMG-CoA sentaz 1) kolesterol ve keton sentezinde yer alır. Bu genlerdeki varyantlar, PLCXD3-OXCT1 bölgesindeki rs186149050 , rs137889806 , rs532125060 ve yalnızca OXCT1’deki rs144753508 dahil olmak üzere, büyüme hormonu etkisi ve genel enerji dengesi ile içsel olarak bağlantılı metabolik yolları modüle edebilir.^{[11], [13]} Son olarak, HMGCS1 ve CCL28’deki rs77860766 ve rs184316673 gibi varyantlar, antisens RNA ANXA2R-OT1 (rs527624465 ) ile birlikte, metabolizma, inflamasyon ve gen regülasyonu arasındaki bağlantıları vurgulamaktadır. Belirtildiği gibi, HMGCS1, büyüme ve endokrin fonksiyonuyla yakından iç içe geçmiş süreçler olan lipid ve keton metabolizmasının merkezindedir. CCL28, bağışıklık ve inflamatuar yanıtlarda yer alan bir sinyal proteini türü olan bir kemokindir; bu da metabolik durumları etkileyebilir ve potansiyel olarak sistemik büyüme faktörlerini etkileyebilir. Diğer CCL genlerinin böbrek fonksiyonu ile ilişkilendirilmesi bağlamı, bu ailenin fizyolojik düzenlemede daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir. ANXA2R-OT1, ANXA2R veya diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyebilen, potansiyel olarak hücre yüzeyi süreçlerini ve büyüme faktörü yanıtlarıyla ilgili sinyal yollarını etkileyen bir antisens RNA’dır.^[10]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs55730643 rs4146624 rs116004619	GHR	growth hormone receptor measurement
rs149783633 rs140466082	SELENOP	health trait growth hormone receptor measurement
rs114486789	LINC02996 - GHR	growth hormone receptor measurement
rs146239168 rs772210082	MTHFD2P6 - LINC02996	growth hormone receptor measurement
rs114943096	PAIP1, C5orf34-AS1	growth hormone receptor measurement
rs186149050 rs137889806	PLCXD3 - OXCT1	growth hormone receptor measurement
rs77860766 rs184316673	HMGCS1 - CCL28	growth hormone receptor measurement
rs532125060	PLCXD3 - OXCT1	growth hormone receptor measurement
rs144753508	OXCT1	growth hormone receptor measurement
rs527624465	ANXA2R-OT1	growth hormone receptor measurement

Büyüme Hormonu Ekseni Hormonal Düzenlemesi

Büyüme hormonu reseptörünün aktivitesi, büyüme hormonunun kendi mevcudiyetini düzenleyen daha geniş endokrin sistemle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Anahtar düzenleyici hormonlardan biri, hipotalamusta üretilen somatostatin olup, tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) üretimini ve ardından TSH salınımını inhibe ettiği bilinmektedir.^[14] Somatostatin ve spesifik reseptörlerinin fizyolojik rolleri, devam eden araştırmaların konusudur.^[16]Yukarı akış hormonları üzerindeki bu düzenleyici kontrol, ligandının seviyelerini modüle ederek büyüme hormonu reseptörü için genel sinyalizasyon bağlamını dolaylı olarak etkiler.

Aşağı Akış Sinyalleşmesi ve Mediyatörler

Büyüme hormonu tarafından aktivasyonun ardından, reseptör büyüme ve metabolizma dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevleri tetikleyen hücre içi kaskadları başlatır. Bu aşağı akış etkilerinin kritik bir bileşeni, genetik mekanizmaları metabolik özelliklerle ilişkili olarak incelenen İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü Bağlayıcı Proteinler (_IGFBP_ler)‘dir.^[3] Bu proteinler, büyüme hormonunun anabolik eylemlerinin birincil aracıları olan insülin benzeri büyüme faktörlerinin biyoyararlanımını ve aktivitesini modüle etmede hayati bir rol oynar. Ayrıca, Mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, aktivasyonu yaş ve akut egzersiz gibi faktörlere yanıt olarak insan iskelet kasında gözlemlenen başka bir önemli sinyal yoludur.^[17]Bu yol, gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri düzenlemek için büyüme hormonu reseptörü gibi hücre yüzeyi reseptörlerinden sinyalleri iletmede yaygın olarak görev alır.

References

[1] Weedon, MN., et al. “A common variant of HMGA2 is associated with adult and childhood height in the general population.” Nat Genet, vol. 39, no. 10, 2007, pp. 1245-1250.

[2] Willer, CJ., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[3] Saxena, R. et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-36. PMID: 17463246.

[4] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078-2086.

[5] Ridker, PM., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.

[6] Hwang, S.J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.

[7] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[8] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.

[9] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 35-43.

[10] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.

[11] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[12] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.

[13] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[14] Arnaud-Lopez, L. et al. “Phosphodiesterase 8B gene variants are associated with serum TSH levels and thyroid function.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 6, 2008, pp. 1195-202.

[15] Benjamin, E.J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.

[16] Reubi, J. C. et al. “Somatostatin and somatostatin receptor physiology.” Endocrine, vol. 20, no. 3, 2003, pp. 255-64. PMID: 12845241.

[17] Williamson, D. et al. “Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle.”J Physiol, vol. 547, no. 3, 2003, pp. 977-87. PMID: 12626694.