Gri Madde Yoğunluğu
Gri madde yoğunluğu, beynin belirli bir hacmi içindeki nöronal hücre gövdelerinin, dendritlerin, miyelinli olmayan aksonların, glial hücrelerin ve kılcal damarların konsantrasyonunu ifade eder. Sinir dokusunun organizasyonunu ve bütünlüğünü yansıtan temel bir beyin yapısı ölçüsüdür. Gri madde yoğunluğundaki varyasyonlar, bireyler arasında ve farklı beyin bölgelerinde gözlemlenir ve gelişim, öğrenme ve yaşlanma dahil olmak üzere genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve yaşam deneyimlerinin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Beynin gri maddesi, biliş, hafıza, dil ve istemli hareket gibi işlevleri mümkün kılarak bilgi işlemede çok önemlidir. Yoğunluğu genellikle, doku kompozisyonundaki bölgesel farklılıkları ölçebilen manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi gelişmiş nörogörüntüleme teknikleri kullanılarak değerlendirilir. Hücresel düzeyde, gri madde yoğunluğu nöronların ve sinaptik bağlantılarının paketlenmesini ve dallanmasını yansıtır. Genetik faktörlerin, gri madde yoğunluğu da dahil olmak üzere beyin yapısındaki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunduğu bilinmektedir; belirli genler nöronal gelişimi, sinaptik plastisiteyi ve genel beyin morfolojisini etkilemektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Gri madde yoğunluğundaki değişiklikler, çok çeşitli klinik durumlarla ilişkilidir. Yoğunluktaki azalmalar sıklıkla Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda ve ayrıca şizofreni, depresyon ve anksiyete bozuklukları dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklarda gözlemlenir. Değişiklikler ayrıca epilepsi ve inme gibi nörolojik durumlarla ve otizm spektrum bozukluğu gibi gelişimsel bozukluklarla da bağlantılı olabilir. Bu yapısal değişiklikleri anlamak, teşhise, hastalık ilerlemesinin takibine ve müdahalelerin etkinliğinin değerlendirilmesine yardımcı olabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Gri madde yoğunluğu üzerine yapılan çalışmalar, halk sağlığı ve insan davranışını anlamadaki etkileri nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Beyin yapısındaki varyasyonlar, bilişsel yetenekleri, ruh sağlığını ve genel yaşam kalitesini etkileyebilir. Gri madde yoğunluğu üzerine yapılan araştırmalar, zeka, kişilik özellikleri ve beyinle ilgili hastalıklara yatkınlıktaki bireysel farklılıkların biyolojik temellerini aydınlatmaya yardımcı olur. Gri madde yoğunluğunu etkileyen genetik ve çevresel faktörleri belirleyerek, araştırmacılar beyin sağlığını destekleme, hastalıkları önleme ve nörolojik ve psikiyatrik durumlardan etkilenen bireyler için terapötik sonuçları iyileştirme stratejileri geliştirmeyi amaçlamaktadır ve sonuç olarak daha sağlıklı ve daha işlevsel bir topluma katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Gri madde yoğunluğu üzerine yapılan araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Birçok çalışma, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olan kapsamlı çoklu testleri hesaba katarken, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilen orta düzeyde örneklem büyüklükleri ile sınırlıdır.[1] Bu sınırlama aynı zamanda ayrıntılı alt grup analizleri yapma veya belirli etkileşimleri test etme yeteneğini de etkiler.[2] Ayrıca, bazı araştırmalardaki genomik kapsam eksik olmuştur, özellikle daha önceki SNP dizilerinde, mevcut belirteçler tarafından etiketlenmeyen ve gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini engelleyen nedensel varyantlar potansiyel olarak kaçırılmıştır.[2], [3], [4], [5]Tekrarlama sorunu, gri madde yoğunluğu ile genetik ilişkileri doğrulamak için kritiktir. İlk genetik ilişkilerin önemli bir kısmı bağımsız kohortlarda tekrarlamayabilir; bu, yanlış pozitif bulgular, çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar veya tekrarlama çalışmalarında yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.[1]Dahası, SNP düzeyinde tekrarlama karmaşık olabilir; farklı çalışmalar, aynı gen bölgesinde, altta yatan nedensel bir varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olan ancak birbirleriyle olmayan farklı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlayabilir.[6] Bu, gerçek genetik sinyalleri şans eseri ilişkilerden ayırmanın zorluğunu vurgulamakta ve bulguları doğrulamak ve gerçek etki büyüklüklerini tahmin etmek için çeşitli kohortlarda sağlam tekrarlamanın gerekliliğinin altını çizmektedir.[1], [6]
Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik”Gri madde yoğunluğunun doğru ve tutarlı fenotiplemesi, doğal zorluklar sunmaktadır. Gelişmiş görüntüleme teknikleri yüksek çözünürlüklü veriler sağlarken, ölçümler kullanılan özel ekipman ve gözlemlerin toplandığı zaman aralığı gibi faktörlerden etkilenebilir.[3]Örneğin, gri madde yoğunluğu ölçümlerinin uzun süreler boyunca ortalamasının alınması, yaşa bağlı genetik etkileri gizleyebilir veya farklı görüntüleme yöntemleri veya protokolleri kullanılması durumunda yanlış sınıflandırmaya neden olabilir ve böylece belirli yaşam evrelerinde aktif olan gerçek genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.[3] Bu tür metodolojik değişkenlik, çalışmalar arası karşılaştırmaları zorlaştırabilir ve kesin genetik korelasyonların belirlenmesini engelleyebilir.
Diğer bir önemli sınırlama, özellikle popülasyon demografisi ile ilgili olarak bulguların genellenebilirliğidir. Gri madde yoğunluğu ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışma, çoğunlukla Avrupa kökenli beyaz bireylerden oluşan, genellikle orta yaşlı ila yaşlı katılımcılardan oluşan kohortlarda yürütülmüştür.[1], [3], [7] Bu demografik homojenlik, bazen popülasyon tabakalaşma etkilerini en aza indirmek amacıyla tasarlanmış olsa da, bulguların daha genç popülasyonlara veya diğer soylara sahip bireylere doğrudan aktarılamayacağı anlamına gelir.[1], [3] Ek olarak, DNA’nın daha sonraki çalışma muayenelerinde toplanması gibi kohort kayıt stratejileri, hayatta kalma yanlılığını ortaya çıkarabilir ve gözlemlenen genetik yapıyı potansiyel olarak çarpıtabilir.[1]
Çevresel ve Genetik Etkileşim Karmaşıklığı
Section titled “Çevresel ve Genetik Etkileşim Karmaşıklığı”Gri madde yoğunluğu gibi karmaşık özelliklerin genetik yapısı, çok sayıda genetik ve çevresel faktörün yanı sıra bunların etkileşimlerini de içeren oldukça karmaşıktır. Birçok çalışma, istatistiksel ve örneklem büyüklüğü kısıtlamaları nedeniyle gen-çevre (GxE) veya gen-gen etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelememektedir.[2], [3]Yaşam tarzı faktörleri, beslenme veya toksinlere maruz kalma gibi çevresel etkiler, genetik varyantın etkisinin bağlama özgü olabileceği anlamına gelen, gri madde yoğunluğu üzerindeki genetik etkileri modüle edebilir.[3] Bu etkileşimleri hesaba katmamak, genetik katkıların eksik anlaşılmasına yol açabilir ve ölçülmeyen çevresel faktörler gözlemlenen genetik ilişkileri karıştırabileceğinden, potansiyel olarak önemli ilişkileri gözden kaçırabilir.[2]“Kayıp kalıtım” fenomeni, gri madde yoğunluğu genetiğinin karmaşıklığının altını daha da çizmektedir. Çalışmalar belirli genetik varyantları tanımlayabilse de, özelliğin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle tanımlanan yaygın SNP’ler tarafından açıklanamamaktadır.[8] Bu boşluk, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar, epigenetik modifikasyonlar veya mevcut yöntemlerle yakalanması zor olan karmaşık poligenik etkileşimler gibi diğer faktörlerin önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Gri madde yoğunluğunu anlamak, çeşitli genetik bileşenler ve dinamik bir çevre arasındaki karmaşık etkileşimi dahil etmek için basit toplamsal genetik modellerin ötesine geçmeyi gerektirir.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bilişsel süreçler için gerekli olan bölgesel gri madde yoğunluğu da dahil olmak üzere beyin yapısı ve işlevini şekillendirmede önemli bir rol oynar.SCN1Agibi nöronal uyarılabilirlik ve gelişimi etkileyen genlerdeki varyantlar özellikle ilgi çekicidir. Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs57074029 , SCN1A ve SCN1A-AS1 yakınında bulunur; burada SCN1A, nöronlarda aksiyon potansiyelleri oluşturmak ve yaymak için kritik olan voltaj kapılı bir sodyum kanalının alfa alt birimini kodlar.[9]Bu kanalların düzensizliği, epilepsi gibi durumların bir özelliği olan değişmiş nöronal ateşleme düzenlerine yol açabilir ve kronik anormal aktivite veya değişmiş gelişimsel yörüngeler yoluyla gri madde gelişimi ve bakımını dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde,rs964002 ile ilişkili KATNIP, nöronal sitoskeletonun temel bileşenleri olan mikrotübülleri kesmek için hayati bir enzim olan Katanin p60 alt birimi APL1’ı üretir ve akson rehberliğini, dendritik dallanmayı ve sinaptik plastisiteyi etkiler.[5] rs964002 gibi varyantlar nedeniyle bu süreçlerdeki bozukluklar, nöronal morfoloji ve bağlantıda ince veya önemli değişikliklere yol açarak sonuç olarak gri madde organizasyonunu etkileyebilir. Ayrıca, rs113133607 varyantına sahip SPECC1P1 ve ADORA2B’yi kapsayan bölge, nörotransmisyonu, nöroinflamasyonu ve serebral kan akışını modüle eden bir adenozin reseptörü olanADORA2B’yi içerir; bunların tümü nöronal sağlığı ve doku hacmini etkileyebilecek faktörlerdir.[10] Diğer varyantlar, beyin gelişimi ve bakımı için çok önemli olan temel hücresel süreçleri etkiler. rs689196 varyantı, UVRAG - WNT11 bölgesi ile ilişkilidir; burada UVRAG, nöronlarda hücresel döküntüleri temizlemek ve hücresel homeostazı sürdürmek için gerekli olan otofaji ve endozomal trafiğe dahil olan bir gendir.[11] Aynı anda, WNT11, genel beyin mimarisini etkileyen embriyonik gelişim, hücre proliferasyonu ve nöral progenitör hücrelerinin farklılaşması için temel olan Wnt sinyal yolunda rol oynar. Potansiyel olarak rs689196 tarafından etkilenen bu yollardaki bozukluklar, gelişimsel anormalliklere veya bozulmuş hücresel dirence yol açarak nöronal yoğunluğu ve gri madde bütünlüğünü etkileyebilir. Bu arada, rs61971965 ile bağlantılı RASA3 geni, Ras sinyal yollarının negatif bir düzenleyicisi olarak işlev gören bir Ras GTPaz aktive edici protein 3’ü kodlar.[12] Ras sinyalleşmesinin hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalması için ayrılmaz bir parça olduğu göz önüne alındığında, rs61971965 gibi bir varyant bu süreçleri değiştirebilir ve potansiyel olarak gri madde bölgelerindeki nöronların sayısını ve sağlığını etkileyebilir.
Kodlama yapmayan RNA’lardaki ve yalancı genlerdeki varyantlar da beyin özelliklerini etkileyen karmaşık genetik yapıya katkıda bulunur. Örneğin, rs16962746 ile ilişkili uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA (lncRNA) olan LINC01900, muhtemelen beyindeki gelişimsel programları veya hücresel yanıtları etkileyerek gen ekspresyonunu düzenlemede rol oynar.[1] Benzer şekilde, rs78685864 ’u barındıran ELAC2 - LINC02093 bölgesi, protein sentezinde kritik bir adım olan tRNA işlemede yer alan ELAC2’yi içerirken, LINC02093, potansiyel düzenleyici işlevlere sahip başka bir lncRNA’yı temsil eder. Bu bölgelerdeki varyantlar, protein üretimini veya RNA düzenlemesini ince bir şekilde değiştirebilir, nöronal fonksiyonu ve morfolojiyi etkileyebilir. rs10165631 yakınındaki PPIAP63 ve EIF2S2P7 gibi yalancı genler, genellikle kendileri kodlama yapmamasına rağmen, işlevsel gen karşılıklarının ekspresyonunu etkileyebilir veya mikroRNA süngerleri olarak hareket ederek beyin sağlığı ile ilgili gen ağlarını etkileyebilir.[2] Ayrıca, GMCL1 (rs6752271 ) ve PGLYRP1 - IGFL4 bölgesi (rs2005893 ), doğuştan gelen bağışıklık ve büyüme faktörü sinyalleşmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan genlerle ilişkilidir ve bu da beyindeki inflamatuar ortamı veya hücre sağ kalım yollarını etkileyerek nörogelişimi ve gri maddenin korunmasını dolaylı olarak etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Metabolik Yolların Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Metabolik Yolların Genetik Düzenlenmesi”Genetik mekanizmalar, çeşitli biyobelirteç özelliklerini etkileyerek temel metabolik süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin, APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, anormal lipid seviyeleri ile karakterize edilen bir durum olan poligenik dislipidemiyeye katkılarıyla bilinir.[10] Benzer şekilde, HMG-CoA redüktazı kodlayan HMGCRgeni, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ekzon 13’ün alternatif uçbirleştirmesini etkileyerek gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu etkiler.[13] Bu, genetik varyasyonların lipid homeostazı için kritik olan temel enzimatik aktiviteleri nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır.
Lipidlerin ötesinde, GLUT9gibi diğer genler serum ürik asit seviyeleri ile ilişkilidir ve çeşitli metabolik yollar üzerinde genetik etkiyi gösterir.[14] Ayrıca, CILP2, PBX4, CSPG3 (neurocan), GALNT2 ve MLXIPLgibi genler, lipid konsantrasyonlarını ve koroner arter hastalığı riskini etkileyen lokuslarda tanımlanmıştır.[10] Örneğin, GALNT2 geni, O-bağlantılı glikosilasyonda yer alan bir enzimi kodlar; bu, lipid ve trigliserit metabolizmasındakiler de dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin fonksiyonunu düzenleyebilen bir translasyon sonrası modifikasyondur.[10] Bu genetik bilgiler, sistemik düzeyde metabolik sağlığı yöneten karmaşık düzenleyici ağların altını çizmektedir.
Moleküler ve Hücresel Fonksiyonlar
Section titled “Moleküler ve Hücresel Fonksiyonlar”Hücresel fonksiyonlar, biyomoleküller ve sinyalizasyon yollarının karmaşık bir etkileşimi ile desteklenir. Örneğin, SHBG(Seks Hormonu Bağlayıcı Globulin) proteini veTNF-alfa (Tümör Nekroz Faktörü alfa) sitokini, protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) olarak tanımlanır, yani genetik varyantlar dolaşımdaki seviyelerini etkiler.[7]Bu biyomoleküller sırasıyla hormon taşınması ve inflamatuar yanıtlarda rol oynar ve kritik hücresel sinyalleşmeyi ve homeostatik mekanizmaları vurgular. Bir diğer önemli bileşen olan C-reaktif protein, inflamasyon için bir biyobelirteç görevi görür ve seviyeleri klinik korelasyonlar ve spesifik gen polimorfizmleri tarafından etkilenir.[1] Proteinlerin işlevselliği ayrıca alternatif uçbirleştirme ve glikosilasyon gibi karmaşık hücresel süreçlerle de düzenlenir. HMGCR’deki varyasyonlar, ekzon 13’ün alternatif uçbirleşmesine yol açabilir, bu da son protein ürününü ve kolesterol sentezindeki aktivitesini etkiler.[13] Benzer şekilde, GALNT2, N-asetilgalaktozaminin protein kalıntılarına aktarıldığı ve çok sayıda proteinin aktivitesini düzenleyebilen bir süreç olan O-bağlantılı glikosilasyonu kolaylaştırır.[10] Bu moleküler mekanizmalar, protein yapısı ve fonksiyonu üzerinde hassas kontrol sağlar; bu da hücresel bütünlüğü ve çeşitli dokularda genel fizyolojik dengeyi korumak için hayati öneme sahiptir.
Patofizyolojik Süreçler ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve Sistemik Sonuçlar”Moleküler ve hücresel yollardaki bozukluklar, sistemik sonuçları olan çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açabilir. APOE-APOC1-APOC4-APOC2, CILP2, PBX4, CSPG3, GALNT2 ve MLXIPLgibi genler tarafından etkilenen anormal lipid profilleri ile karakterize edilen dislipidemi, subklinik ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı gibi durumlar için önemli bir risk faktörüdür.[5], [10]İç karotis arteri intima-media kalınlığı veya koroner arter kalsifikasyonu gibi arteriyel yapılardaki değişiklikler olarak kendini gösteren subklinik ateroskleroz, damar duvarlarında lipidlerin ve inflamatuar hücrelerin ilerleyici birikimini yansıtır.[5]Kardiyovasküler hastalığın ötesinde,GLUT9gibi genler tarafından etkilenen ürik asit metabolizmasındaki homeostatik bozukluklar, gut gibi durumlara yol açabilir.[14], [15] Ayrıca, MCF2L, F7, F10, PROZ ve NEGR1gibi genler, hemostatik faktörler ve hematolojik fenotiplerle ilişkilidir ve kan pıhtılaşması ve ilgili süreçlerdeki rollerini gösterir.[4]Bu örnekler, spesifik genetik varyasyonların ve bunların biyomoleküler fonksiyonlar üzerindeki etkisinin, birden fazla organ sistemini etkileyen karmaşık hastalık mekanizmalarını ve sistemik sağlık sorunlarını nasıl tetikleyebileceğini göstermektedir.
Doku ve Organ Düzeyinde Biyoloji
Section titled “Doku ve Organ Düzeyinde Biyoloji”Genetik ve moleküler mekanizmaların etkisi, doku ve organa özgü etkilere kadar uzanarak yapılarını ve işlevlerini etkiler. Çalışmalar, internal karotis arteri, koroner arterler, abdominal aorta ve ayak bileği-brakiyal indeks dahil olmak üzere majör arteriyel bölgelerdeki çeşitli subklinik ateroskleroz ölçütleriyle ilişkili genetik lokusları tanımlamıştır.[5]Bu bulgular, sistemik durumların vasküler sağlık üzerindeki lokalize etkisini vurgulamaktadır. Ek olarak, sol ventrikül kütlesi ve duvar kalınlığı gibi ekokardiyografik boyutlar ve brakiyal arter endotel fonksiyonu da genetik etkiye tabidir ve bu da kardiyak ve vasküler doku bütünlüğünün karmaşık düzenlemesini yansıtmaktadır.[3] Farklı doku ve organların koordineli işlevi, genel fizyolojik sağlık için çok önemlidir. Örneğin, HMGCR ve GALNT2 gibi genler tarafından lipid seviyelerinin düzenlenmesi, yalnızca vasküler sağlığı değil, aynı zamanda diğer organların metabolik taleplerini ve yapısal bütünlüğünü potansiyel olarak etkileyen geniş kapsamlı etkilere sahiptir.[10], [13] C-reaktif protein ve TNF-alfagibi inflamatuar belirteçler, sistemik olmasına rağmen, çeşitli dokular üzerinde lokalize etkiler gösterebilir, vücutta hastalık ilerlemesine ve kompansatuar yanıtlara katkıda bulunabilir.[1], [7] Bu bağlantılar, birçok biyolojik sürecin sistemik doğasını ve bunların organ sağlığı üzerindeki kolektif etkisini vurgulamaktadır.
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[2] Kiel, D. P. et al. “Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S14.
[3] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.
[4] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[5] O’Donnell, C. J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[6] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394–1402.
[7] Melzer, D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[8] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.
[9] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S8.
[10] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 180–186.
[11] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[12] Aulchenko, YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 102–108.
[13] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078–2084.
[14] Li, S et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[15] Dehghan, A et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953–1961.