Glikolitokolat

Giriş

Glikolitokolat, ikincil safra asidi litokolik asidin amino asit glisin ile kimyasal olarak bağlanmasıyla oluşan bir konjuge safra asididir. Safra asitleri, kolesterolden karaciğerde sentezlenen ve vücudun sindirim sisteminde hayati bir rol oynayan steroid bileşikleridir. Başlıca işlevleri, ince bağırsakta diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin misellere emülsifiye edilerek sindirim ve emilimine yardımcı olmaktır.^[1]

Biyolojik Temel

Glikolitokolat için fizyolojik yolak, karaciğerdeki kolesterolün birincil safra asitlerine dönüştürülmesiyle başlar. Bu birincil safra asitleri daha sonra bağırsak bakterileri tarafından dehidroksile edilerek litokolik asit gibi ikincil safra asitlerine dönüştürülür. Litokolik asit, oldukça hidrofobik yapısı nedeniyle, birikmesine izin verildiğinde potansiyel olarak toksiktir. Bu toksisiteyi azaltmak ve atılımı için çözünürlüğünü artırmak amacıyla vücut, litokolik asidi, başlıca glisin veya taurin ile konjuge ederek glikolitokolat gibi daha hidrofilik bileşikler oluşturur.^[1]Genetik varyasyonlar, glikolitokolat dahil olmak üzere safra asitlerinin sentezini, taşınmasını ve genel metabolizmasını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, sterol taşınmasında görevli olanABCG8 gibi genler, hem kolesterol safra taşı hastalığı hem de plazma lipid düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolik özelliklerin ve dolaşımdaki metabolit profillerinin genetik temellerini göstermiş, metabolik yolların geniş genetik regülasyonuna dair kanıt sunmuştur.^[3]

Klinik Önemi

Glikolitoşolat veya diğer safra asitlerinin düzensiz seviyeleri, bir dizi sağlık sorunuyla bağlantılı olabilir. Safra asidi metabolizmasındaki değişiklikler, çeşitli gastrointestinal bozukluklarda, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi karaciğer rahatsızlıklarında ve daha geniş metabolik bozukluklarda rol oynamaktadır. Glikolitoşolatın yağ sindirimindeki rolü ve konjuge olmayan öncülünün potansiyel toksisitesi göz önüne alındığında, seviyelerinin izlenmesi karaciğer fonksiyonu ve bağırsak sağlığı hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Safra asidi metabolizmasını etkileyen genetik faktörler, ayrıca kolesterol safra taşları gibi hastalıklara yatkınlığa katkıda bulunabilir; buradaABCG8 gibi genlerdeki spesifik varyantlar artmış riskle ilişkilendirilmiştir.^[2] Karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen genetik varyantlar (örn., ALT, ALP, AST, ve GGT) üzerine yapılan daha ileri araştırmalar, genetik ve karaciğer sağlığı arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.^[4]

Sosyal Önem

Glikolitolat düzeyleri üzerindeki genetik ve çevresel etkilerin incelenmesi, önemli sosyal önem taşımaktadır. Bu anlayış, yağ malabsorpsiyonu, karaciğer disfonksiyonu ve metabolik sendrom gibi durumların yönetiminde daha kişiselleştirilmiş tıbbi stratejilerin önünü açabilir. Safra asidi disregülasyonuna genetik olarak yatkın bireylerin belirlenmesi, erken müdahaleleri ve hedefe yönelik yaşam tarzı değişikliklerini kolaylaştırabilir. Metabolik özelliklerin genetik temeli üzerine devam eden araştırmalar, yeni tanısal biyobelirteçlerin ve terapötik hedeflerin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir; bu da nihayetinde halk sağlığı sonuçlarını iyileştirir ve bu kompleks hastalıklardan etkilenen bireylerin yaşam kalitesini artırır.^[5]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek tasarım ve istatistiksel güçleriyle ilgili sınırlamalarla sıklıkla karşılaşır. Büyük örneklem boyutları gen keşfi için kritik olsa da, klinik fenotiplerle bireysel genetik ilişkilendirmelerin etki büyüklükleri sıklıkla küçüktür; bu da yeni varyantları tanımlamak için yeterli istatistiksel gücü elde etmek amacıyla daha da büyük popülasyonlara ihtiyaç duyulmasına neden olur.^[2] Çalışmaların farklı kohortlarda tutarsız etki yönleri bildirmesi veya replikasyon aşamalarında genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılayamaması nedeniyle, başlangıç bulgularının replikasyonunda önemli bir zorluk yatmaktadır; bu da meta-analizlerdeki heterojenite gibi sorunları vurgulamaktadır.^[6] Ayrıca, genetik veriler için imputasyon kalitesindeki varyasyonlar veya çalışma popülasyonları arasında fenotip ölçümü ve düzeltmesi için farklı yöntemler gibi metodolojik farklılıklardan da tutarsızlıklar ortaya çıkabilir.^[4]Keşif ve replikasyonun ötesinde, istatistiksel olarak anlamlı tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPler) fonksiyonel takip için önceliklendirilmesi temel bir zorluk olmaya devam etmektedir.^[6] Birçok analizde, diğer modeller araştırılsa bile, additif genetik modellere dayanılması, karmaşık genetik mimarilerin tespitini de sınırlayabilir. Ana bileşenler genellikle kökeni dikkate almak için kullanılsa da, bazı çalışmalar daha geniş popülasyonlardaki daha ince ölçekli köken varyasyonları için kapsamlı bir düzeltmeden hala yoksun olabilir.^[7] Bu faktörler, özellikle farklı çalışma tasarımları ve kohortlar arasındaki sonuçları karşılaştırırken, titiz bir metodoloji ve ilişkilendirmelerin ihtiyatlı bir şekilde yorumlanması ihtiyacını topluca vurgulamaktadır.

Genellenebilirlik ve Soy Temelli Özel Değerlendirmeler

Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasının önemli bir sınırlaması, hem keşif hem de replikasyon kohortlarında ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.^[8] Bu demografik dengesizlik, bağlantı dengesizliği (LD) paternleri ve minör allel frekansları farklı soysal geçmişler arasında önemli ölçüde değişebildiğinden, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlayabilir. Örneğin, Avrupa beyazı ve Hint-Asyalı kohortları arasındaki LD’deki bu tür farklılıklar, replikasyon sinyallerinin olmaması için bir neden olarak gösterilmiş ve bulguları evrensel olarak uyarlamayı zorlaştırmıştır.^[4] Çok etnisiteli örnekleri dahil etme veya popülasyonlar arasında LD paternlerini karşılaştırma çabaları gösterilse de, genetik katkıların kapsamlı bir şekilde anlaşılması geniş bir temsil gerektirmektedir. Sonuçları derinlemesine olup, bir popülasyonda tanımlanan genetik varyantlar diğerlerinde aynı etkiyi göstermeyebilir veya saptanabilir bir frekansta bile bulunmayabilir, bu da bulguların küresel klinik uygulanabilirliğini ve biyolojik alaka düzeyini sınırlamaktadır.^[9] Daha çeşitli soyları/kökenleri içerecek şekilde çalışmaları genişletmek, hassas tıpta eşit ilerlemelerin sağlanması için çok önemlidir.

Genetik Mimari ve Çevresel Faktörlerin Eksik Anlaşılması

Özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, tanımlanan varyantlar ve yaygın klinik kovaryatlar toplam varyansın genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta, bu da önemli bir “kayıp kalıtım”a işaret etmektedir.^[7]Örneğin, bir çalışmada, aday genetik lokuslar ve klinik değişkenler, glikasyonlu hemoglobin konsantrasyonundaki toplam varyansın yalnızca mütevazı bir kısmını açıklarken, önemli bir kısmı açıklanamamıştır.^[7] Bu boşluk, nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere diğer birçok genetik faktörün ve genetik olmayan faktörlerin keşfedilmemiş veya nicelendirilmemiş kaldığını göstermektedir.

Dahası, genotipleri klinik sonuçlarla basitçe ilişkilendirmek, altta yatan hastalığa neden olan mekanizmalar hakkında sınırlı bilgi sağlamaktadır.^[3]Diyet, yaşam tarzı gibi hesaba katılmayan çevresel maruziyetlerin etkisi veya genetik varyantlarla diğer aditif olmayan etkileşimler, ilişkilendirmeleri karıştırabilir ve çalışmalar arası gözlemlenen heterojenliğe katkıda bulunabilir.^[9]Bu nedenle, istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesinde kapsamlı fonksiyonel doğrulama, ilişkilendirmeleri tanımlamaktan biyolojik yolları ve hastalık etiyolojisini aydınlatmaya geçmek için elzemdir.^[6]

Varyantlar

Genetik varyantlar, lipit metabolizması ve detoksifikasyon gibi süreçler için önemli olan safra asidi sentezi ve modifikasyonunda yer alanlar dahil olmak üzere, metabolik yolları düzenlemede hayati bir rol oynar. İki gen, SULT2A1 ve CYP7A1, kendi varyantları olan rs62129966 ve rs2162459 ile birlikte, bu yollarla ilişkilidir ve glikolitokolat gibi safra asitlerinin metabolizmasını etkileyebilir.^[3] Yaygın genetik varyantların, klinik ortamlarda ölçülen çeşitli biyokimyasal parametreleri etkilediği bilinmektedir.^[5]Bu genetik etkileri anlamak, metabolik yanıtlardaki ve hastalık riskindeki bireysel farklılıkları aydınlatmaya yardımcı olur.

SULT2A1 geni, başlıca çeşitli steroid hormonlarına, kolesterol metabolitlerine ve safra asitlerine sülfat grupları bağlamaktan sorumlu bir sülfotransferaz enzimini kodlar. Bu sülfatlama süreci, tipik olarak bu bileşiklerin suda çözünürlüğünü artırarak vücuttan atılımlarını kolaylaştırır ve genellikle biyolojik aktivitelerini veya toksisitelerini azaltır. SULT2A1 geni içindeki rs62129966 varyantı, sinonim bir değişiklik olsa da, değişmiş mRNA stabilitesi veya ekleme (splicing) gibi mekanizmalar aracılığıyla SULT2A1enzim üretiminin verimliliğini veya katalitik aktivitesini etkileyebilir; bu durum, diğer genetik varyantların protein fonksiyonunu değiştiren amino asit ikamelerine yol açabilmesine benzerdir.^[2] rs62129966 ’ten kaynaklanan SULT2A1aktivitesindeki bir değişiklik, böylece glikolitokolat dahil olmak üzere konjuge safra asitlerinin sülfatlama oranını değiştirebilir; bu da dolaşımdaki seviyelerini, atılımını ve karaciğer sağlığı veya hücresel sinyalizasyondaki rolü gibi potansiyel fizyolojik etkilerini etkileyebilir.^[2] Öte yandan, CYP7A1, karaciğerde kolesterolün birincil safra asitlerine dönüşümünü başlatan, safra asidi sentezinin klasik yolundaki hız kısıtlayıcı enzim olan kolesterol 7-alfa-hidroksilazı kodlayan kritik bir gendir. Bu enzim, kolesterol homeostazını sürdürmek ve safra asidi öncüllerinin sürekli tedarikini sağlamak için esastır. Genellikle düzenleyici veya intronik bölgelerde yer alan rs2162459 varyantı, transkripsiyonel kontrol elemanlarını değiştirerek CYP7A1 gen ekspresyonunu etkileyebilir, böylece üretilen CYP7A1 enziminin genel miktarını etkiler.^[9] rs2162459 ’ten kaynaklanan CYP7A1aktivitesindeki varyasyonlar, sonuç olarak safra asidi sentezinin başlangıç adımlarını etkileyebilir; litokolik asit ve onun glisin-konjuge formu olan glikolitokolat gibi ikincil safra asitleri dahil olmak üzere tüm safra asidi havuzunu etkiler.^[5] Değişmiş CYP7A1 fonksiyonundan kaynaklanan safra asidi bileşimindeki bir dengesizlik, lipit metabolizması, bağırsak mikrobiyotası bileşimi üzerinde etkilere sahip olabilir ve potansiyel olarak metabolik hastalıklara katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs62129966	SULT2A1	estradiol measurement blood protein amount level of tetraspanin-8 in blood Glycochenodeoxycholate sulfate measurement X-12063 measurement
rs2162459	CYP7A1	glycolithocholate measurement

Glikolitokolat için Biyolojik Arka Plan

Glikolitokolat gibi herhangi bir metabolitin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, lipit ve kolesterol biyosentezi, çeşitli biyomoleküllerin taşıma mekanizmaları ve bu süreçleri düzenleyen genetik faktörler dahil olmak üzere daha geniş metabolik ortamın incelenmesini gerektirir. Genom çapında ilişkilendirme analizleri kullanan çalışmalar, spesifik genetik varyantlar ile çeşitli metabolitlerin dolaşımdaki seviyeleri arasındaki karmaşık bağlantıları aydınlatmış, onların temel moleküler yolları ve sistemik etkileri hakkında bilgiler sunmuştur.

Lipit ve Kolesterol Metabolizmasının Moleküler Yolları

Vücudun metabolik süreçlerinin merkezinde, kolesterol biyosentezi için kritik bir yol olan mevalonat yolu bulunmaktadır. Bu yolakta anahtar bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol üretim hızını düzenlemede temel bir rol oynamaktadır.^[10] HMGCRgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerindeki bireysel farklılıklarla ilişkilendirilmiştir.^[9] Bu genetik etkiler, HMGCR mRNA’sının alternatif eklenmesini (splicing) etkileyecek kadar genişleyebilir, böylece bu hayati enzimin ekspresyonunu ve işlevini etkileyebilir.^[9] Dahası, membran lipit biyosentezinin daha geniş bağlamı, diasil, açil-alkil ve dialkil gliseroller ile fosfatidilkolinler dahil olmak üzere çeşitli lipit türlerinin oluşumunu içerir ve bunların hepsi serumda bulunan karmaşık lipit profillerine katkıda bulunur.^[3]

Metabolit Taşınması ve Atılımının Genetik Düzenlenmesi

Metabolitlerin taşınması ve atılımı, hücresel ve sistemik homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. Öne çıkan bir örnek, kolaylaştırılmış bir glikoz taşıma proteini olarak işlev gören ve aynı zamanda bir organik anyon taşıyıcısı olarak da görev yapanSLC2A9 genini içermektedir.^[11] SLC2A9’daki genetik varyantlar, serum ürik asit konsantrasyonlarının önemli belirleyicileri olarak tanımlanmış ve anahtar bir metabolik atık ürün olan ürik asidin atılımını etkilemektedir.^[12]Bu genetik ilişkilendirmeler, metabolit yönetimini yöneten hassas düzenleyici ağları vurgulamakta, ürik asit seviyeleri üzerindeki gözlemlenen cinsiyete özgü etkiler ise taşıma mekanizmalarındaki genetik ve fizyolojik faktörlerin karmaşık etkileşimini ortaya koymaktadır.^[12] Bu durum, taşıyıcıların vücut içindeki çeşitli endojen bileşiklerin hareketini yönetmede ne kadar temel olduğunu örneklendirmektedir.

Sistemik Metabolik Etkileşim ve Patofizyolojik Belirtiler

İnsan serumundaki metabolit profilleri, bireyin fizyolojik durumunu yansıtır ve kapsamlı genetik etkileşime tabidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, trigliseritler de dahil olmak üzere çeşitli lipidlerin plazma seviyeleri ve fosfolipidlerin yağ asidi kompozisyonuyla ilişkili çok sayıda genetik lokusu başarıyla tanımlamıştır.^[3]Bu karmaşık metabolik ağlardaki bozukluklar, doğrudan yüksek ürik asit seviyeleri veSLC2A9gibi ürat taşıyıcılarındaki varyasyonlarla bağlantılı olan gut gibi patofizyolojik durumlara katkıda bulunabilir.^[11] Ayrıca, HMGCRaktivitesi ve lipoprotein-X ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere lipid metabolizmasındaki dengesizlikler, özellikle safra asidi akışının bozulduğu kolestatik durumlarda hiperkolesterolemi gibi durumlara katkıda bulunabilir.^[13]

Hücresel Mekanizmalar ve Gen İfadesi

Metabolit seviyelerinin incelikli kontrolü, genellikle gen ifade paternleri ve bunların düzenlenmesi dahil olmak üzere hassas hücresel mekanizmalardan kaynaklanır. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, metabolik yollarda rol oynayan genlerin ifadesini önemli ölçüde etkileyebilir ve bu bazen alternatif ekleme gibi mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşir.^[9] Örneğin, HMGCR’deki SNP’lerin, ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkilediği ve sonuç olarak kolesterol sentezleyici enzimin miktarını ve aktivitesini etkilediği bilinmektedir.^[9] Bireysel genlerin ötesinde, geniş genom çapında analizler, genetik mimarinin dolaşımdaki metabolitlerin genel profilini nasıl şekillendirdiğini ortaya koymakta ve hücresel ve sistemik düzeyde fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlamaktadır.^[3]Dahası, karaciğer gibi dokuya özgü fonksiyonlar metabolik düzenlemede kritik öneme sahiptir; genetik varyantlar karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyerek, bunların vücudun metabolik sağlığındaki merkezi rolünü ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlara karşı potansiyel yatkınlığını göstermektedir.^[4]

Lipit Homeostazını Yöneten Metabolik Yollar

İnsan vücudu, temel lipitlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını sürdürmek için karmaşık bir metabolik ağı yönetir.^[3] Lipit metabolizmasının temel bir bileşeni olan kolesterol biyosentezi, büyük ölçüde mevalonat yolu tarafından kontrol edilir; burada 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) kritik bir düzenleyici enzim olarak işlev görür.^[14] Sterol sentezinin ötesinde, yağ asitlerinin, özellikle fosfolipitler içindeki çoklu doymamış yağ asitlerinin hassas bileşimi, desatürasyon sürecinin ayrılmaz bir parçası olan FADS1 ve FADS2 gibi spesifik gen kümeleri tarafından düzenlenir.^[15] Bu yollar, hücresel enerji metabolizması ve membran yapısal bütünlüğünün korunması için temeldir.

Lipid Metabolizmasının Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü

Genetik varyasyon, bireysel metabolik profilleri ve kritik metabolik yolların düzenlenmesini önemli ölçüde şekillendirir. HMGCRgibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), spesifik eksonların alternatif eklenmesi gibi moleküler mekanizmaları etkileyerek dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını etkilediği gözlemlenmiştir.^[14] Benzer şekilde, FADS1 FADS2 gen kümesi içinde yer alan yaygın genetik varyantlar, enzimatik düzenlemeyi ve ortaya çıkan yağ asidi profillerini açıkça etkiler.^[15] Bu genetik kontrol katmanı, anahtar metabolik enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyon seviyelerini ve fonksiyonel özelliklerini belirlemede ve dolayısıyla genel metabolik düzenlemeyi modüle etmede esastır.

Metabolik Ağlarda Sistem Düzeyinde Entegrasyon

Metabolomik araştırmaları, biyolojik yolların derinlemesine birbirine bağlı yapısını vurgulamaktadır; öyle ki, bir metabolik yoldaki bozulmalar tüm insan metabolik ağına yayılabilir. Genetik verilerin kapsamlı metabolit profilleriyle entegre edilmesi, bir bireyin fizyolojik durumuna işlevsel bir bakış açısı sunarak, genetik varyantların çeşitli endojen metabolitlerin hassas dengesini nasıl etkilediğini göstermektedir.^[3] Bu tür sistem düzeyindeki etkileşimler, MLXIPL gibi genlerdeki değişikliklerin, karmaşık ağ dinamikleri aracılığıyla plazma trigliserit seviyelerini spesifik olarak nasıl etkileyebildiği örneğiyle gösterildiği gibi, karmaşık yolak çapraz konuşmasını ve hiyerarşik düzenleyici mekanizmaları içerir.^[2] Bu karşılıklı bağımlılıkları anlamak, metabolik sağlığı ve hastalığı tanımlayan ortaya çıkan özellikleri kavramak için çok önemlidir.

Lipid Metabolizmasında Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar

Lipid metabolizma yollarındaki düzensizlik, çeşitli kompleks hastalıkların gelişiminde ve ilerlemesinde sıklıkla rol oynamaktadır. Lipid işlenmesinde görev alan genleri etkileyen genetik varyantlar, HMGCR’yi ve dolayısıyla LDL-kolesterol düzeylerini etkileyenler gibi, koroner arter hastalığı gibi durumlar için artmış bir risk ile ilişkilidir.^[14]Bu genetik olarak belirlenmiş metabotiplerin tanımlanması, altta yatan hastalık oluşturan mekanizmalara ve terapötik müdahale için potansiyel hedeflere dair değerli bilgiler sunar. Spesifik yol düzensizliğinin detaylı bir şekilde anlaşılması, moleküler müdahale noktalarının tanımlanmasını sağlayarak, özel ve kişiselleştirilmiş ilaç stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırır.^[3]

References

[1] Vance, J. E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, 2001.

[2] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 38, no. 12, 2006, pp. 1381-1389.

[3] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[4] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[5] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, Jan. 2008, pp. 139-149. PMID: 18179892.

[6] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 75.

[7] Pare, G., et al. “Novel Association of HK1with Glycated Hemoglobin in a Non-Diabetic Population: A Genome-Wide Evaluation of 14,618 Participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000322.

[8] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[9] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[10] Goldstein, J. L. et al. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.

[11] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.

[12] Doring, A. et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.

[13] Walli, A. K. et al. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1983. (cited in Burkhardt R, 2008).

[14] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 248–254.

[15] Schaeffer, L., et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745–1756.