Glikokolik Asit
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Glikokolik asit, karaciğerde sentezlenen ve amino asit glisin ile konjuge olan birincil bir safra asidi, bir tür steroid asididir. Bu konjugasyon, su çözünürlüğünü önemli ölçüde artırır ve bu da fizyolojik fonksiyonları için çok önemlidir. Safra asitleri, karaciğer tarafından üretilen ve ince bağırsağa salınmadan önce safra kesesinde depolanan karmaşık bir sindirim sıvısı olan safranın temel bileşenleridir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan vücudunda, glikokolik asit, ince bağırsakta diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin (A, D, E, K) sindirimi ve emiliminde hayati bir rol oynar. Bir emülgatör görevi görerek, büyük yağ küreciklerini daha küçük misellere ayırır. Bu işlem, yağların yüzey alanını artırarak, lipazlar tarafından enzimatik sindirim için daha erişilebilir hale getirir. Sindirimdeki rollerini takiben, glikokolik asit dahil olmak üzere çoğu safra asidi, ileumda (ince bağırsağın son bölümü) etkili bir şekilde yeniden emilir ve enterohepatik dolaşım yoluyla karaciğere geri taşınır. Bu geri dönüşüm mekanizması, devam eden sindirim süreçleri için sürekli bir safra asidi kaynağı sağlar. Genetik varyasyonlar, metabolik fenotipleri etkileyebilir ve insan serumundaki metabolit profillerini değiştirebilir; buna safra asidi yollarında yer alanlar da dahildir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Glikokolik asit sentezi, konjugasyonu, taşınması veya enterohepatik dolaşımındaki düzensizlikler önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Yüksek plazma glikokolik asit seviyeleri, sıklıkla çeşitli karaciğer hastalıkları için önemli bir gösterge olarak hizmet eder; özellikle kolestaz (bozulmuş safra akışı ile karakterize bir durum) ve diğer karaciğer hasarı türlerinde, birikimi hepatik klirensin bozulduğunu veya biliyer sistem içinde tıkanıklık olduğunu gösterir.[2] Metabolit profillerinin genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla incelenmesi, insan genetik varyasyonunu ve bunun metabolik sağlık üzerindeki etkisini anlamak için fonksiyonel bir yaklaşım sağlar. Bu tür çalışmalar, genetik varyantlar ve klinik parametreler arasındaki yeni ilişkileri tanımlayabilir veya doğrulayabilir ve metabolik hastalıkların altında yatan mekanizmalara dair daha derin bilgiler sunar.[1]Glikokolik asit seviyelerini etkileyen genetik faktörleri anlamak, bu nedenle metabolik bozukluklara yatkınlığın belirlenmesine ve daha hedefli tanı ve tedavi stratejilerine rehberlik etmeye katkıda bulunabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Glikokolik asit ve ilgili safra asitleri üzerine yapılan çalışmalar, sindirim sağlığı, karaciğer fonksiyonu ve çeşitli metabolik hastalıklar hakkındaki anlayışımızı geliştirerek önemli bir sosyal öneme sahiptir. Değerli bir potansiyel biyobelirteç olarak glikokolik asit seviyeleri, karaciğer rahatsızlıklarının erken teşhisine ve sürekli izlenmesine yardımcı olarak zamanında tıbbi müdahaleleri mümkün kılar. Safra asidi metabolizmasının genetik temellerine yönelik araştırmalar, genellikle gelişmiş metabolomik ve GWAS aracılığıyla yürütülmekte olup, yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesinde etkili olmaktadır. Bu bilgi, bu durumların önlenmesi ve tedavisi için kişiselleştirilmiş yaklaşımların geliştirilmesini kolaylaştırarak, sonuç olarak halk sağlığı sonuçlarının iyileştirilmesine katkıda bulunur.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Güncel genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili zorluklarla karşılaşmaktadır. Meta-analizler, örneklem büyüklüğünü artırmak için birden fazla kohorttan elde edilen verileri birleştirirken, tüm ilgili genetik varyantları, özellikle de küçük etki büyüklüklerine sahip olanları saptama gücü bir sınırlama olmaya devam etmektedir ve kapsamlı gen keşfi için daha da büyük örneklemler gerektirmektedir.[3] Ayrıca, yeni tanımlanan ilişkileri doğrulamak için bağımsız popülasyonlarda replikasyona güvenmek altın standarttır ve bu tür replikasyonun olmaması veya yetersizliği, ilk bulgulara olan güveni sınırlayabilir.[1] Meta-analizlerde kullanılan istatistiksel yaklaşımlar da sınırlamalar sunmaktadır. Birçok çalışma, katkıda bulunan çalışmalar arasında genetik etkilerin homojenliğini varsayan sabit etkili ters varyans ağırlıklandırması kullanmaktadır.[2] Heterojenlik sıklıkla değerlendirilse de, varlığı birleştirilmiş tahminlerin güvenilirliğini etkileyebilir ve bu gibi durumlarda rastgele etkiler modellerinin daha uygun olabileceğini düşündürmektedir.[4] Ek olarak, HapMap build 35 gibi referans panellerine dayalı imputasyonun kalitesi değişebilir ve düşük kaliteli imputasyon (örneğin, RSQR < 0,3 veya posterior olasılık skorları < 0,90) potansiyel olarak yanlışlıklar ortaya çıkarabilir veya meta-analiz için dikkate alınan güvenilir SNP sayısını azaltabilir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Genetik bulguların genellenebilirliği genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri ile sınırlıdır. Birçok büyük ölçekli GWAS öncelikle Avrupa kökenli bireyleri içermektedir ve bu durum bulguların diğer etnik gruplara uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.[2] Farklı soylardaki bağlantı dengesizliği örüntülerindeki ve allel frekanslarındaki farklılıklar, bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilerin doğrudan veya aynı etki büyüklüğüyle diğerlerine aktarılamayacağı anlamına gelir.[5] Bazı çalışmalar Hint Asyalı veya çok etnikli Singapurlu popülasyonların replikasyon kohortlarını içerse de, kapsamlı bir anlayış için daha geniş bir temsil şarttır.[2] Farklı çalışmalar arasında fenotip tanımı ve ölçümündeki değişkenlik de önemli bir sınırlama oluşturmaktadır. Belirli biyobelirteçlerin ortalama seviyeleri, demografik farklılıklar ve tahlillerdeki metodolojik tutarsızlıklar nedeniyle popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir ve bu da sonuçların karşılaştırılabilirliğini ve yorumlanmasını etkiler.[2] Ayrıca, bazı çalışmalar metabolit konsantrasyonlarını klinik parametreler için vekil olarak kullanmakta veya metabolit konsantrasyonlarının oranlarını enzimatik aktivitenin yaklaşık değerleri olarak kullanmaktadır; bu da istatistiksel gücü artırırken, dolaylılığa yol açabilir veya fenotipik değerlendirmenin kesinliğini azaltabilir.[1] Bazı kohortlarda lipid düşürücü tedavi verilerinin bulunmaması gibi karıştırıcı faktörler için tutarsız ayarlamalar da kalıntı karıştırıcılığa yol açabilir ve genetik ilişkilendirme analizlerinin doğruluğunu etkileyebilir.[6]
Hesaplanamayan Faktörler ve Kalan Bilgi Açıkları
Section titled “Hesaplanamayan Faktörler ve Kalan Bilgi Açıkları”Karmaşık özellikler, şu anda tanımlanan genetik varyantların ötesinde birçok faktörden etkilenir ve bu da önemli bilgi boşluklarına yol açar. Beslenme alışkanlıkları, yaşam tarzı seçimleri ve alkol gibi maddelere maruz kalma gibi çevresel faktörlerin birçok fizyolojik parametreyi ve hastalık riskini derinden etkilediği bilinmektedir.[2]Genetik yatkınlıklar ve bu çevresel faktörler (gen-çevre etkileşimleri) arasındaki etkileşim, mevcut GWAS’larda genellikle tam olarak yakalanmaz veya modellenmez ve bu da hastalık etiyolojisinin tam olarak anlaşılmasını engelleyebilir. Dahası, tek bir genetik varyantın birden fazla biyolojik özelliği etkilediği pleiotropi fenomeni, yoruma karmaşıklık katar ve çeşitli biyolojik alanlarda dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.[7] Karmaşık özelliklerle ilişkili çok sayıda lokusun keşfedilmesine rağmen, kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı genellikle açıklanamaz kalır; bu kavram bazen “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır. Çalışmalar, poligenik dislipidemi gibi durumlara katkıda bulunan birden fazla lokustaki yaygın varyantları tanımlamış olsa da, bu, potansiyel olarak nadir varyantlar veya karmaşık yapısal varyasyonlar da dahil olmak üzere daha birçok genetik faktörün henüz keşfedilmediğini vurgulamaktadır.[3] Son olarak, GWAS öncelikle istatistiksel ilişkileri tanımlar ve bu bulguların nihai doğrulanması, bu genetik varyantların etkilerini nasıl gösterdiğine dair altta yatan biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için fonksiyonel çalışmalar gerektirir.[7]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”SLC10A1geni, temel olarak karaciğer hücrelerinin (hepatositler) zarında bulunan kritik bir taşıyıcı protein olan sodyum/taurokolat kotransport polipeptidini (NTCP) kodlar.[8] NTCP, safra asitlerinin kandan karaciğere alınmasını kolaylaştırarak, sindirim ve endojen ve ekzojen bileşiklerin detoksifikasyonu için hayati bir süreç olan safra asitlerinin enterohepatik dolaşımında önemli bir rol oynar.[9] SLC10A1’deki varyantlar arasında, rs2296651 , NTCP proteininde 267 amino asit pozisyonunda serinden fenilalanine değişime (p.Ser267Phe veya S267F) neden olan özellikle iyi çalışılmış bir tek nükleotid polimorfizmidir (SNP). Bu spesifik değişiklik, taşıyıcının işlevini ve çeşitli maddelerle etkileşimini önemli ölçüde etkileyebilir.
rs2296651 varyantının, NTCP’ün taşıma aktivitesini azalttığı bilinmektedir, yani karaciğer hücreleri kan dolaşımından safra asitlerini almakta daha az verimlidir.[10]Bu azalmış fonksiyon, dolaşımdaki kanda glikokolik asit dahil olmak üzere yüksek safra asidi seviyelerine yol açabilir. Glikokolik asit, birincil konjuge bir safra asididir ve NTCP aktivitesinin bozulması nedeniyle kandaki birikimi, karaciğer sağlığı ve genel metabolizma için sonuçlar doğurabilir.[9]Safra asidi homeostazındaki bu tür değişiklikler, lipid metabolizmasını, glikoz regülasyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak bozulmuş safra asidi klirensi ile ilişkili durumlara katkıda bulunabilir.
rs2296651 varyantı, safra asidi seviyeleri üzerindeki etkisinin ötesinde, daha geniş klinik öneme sahiptir. NTCP proteini ayrıca hepatit B virüsünün (HBV) karaciğer hücrelerine girmesi için önemli bir giriş reseptörü görevi görür ve S267F varyantı, HBV duyarlılığı ve enfeksiyon sonuçları üzerindeki potansiyel etkisi açısından araştırılmıştır.[1] Ayrıca, NTCP çeşitli ilaçların hepatik alımında yer aldığından, rs2296651 varyantı ilaç farmakokinetiğini etkileyebilir ve belirli ilaçların hepatik klirensinin bozulması nedeniyle potansiyel olarak ilaç etkinliğini değiştirebilir veya ilaç kaynaklı karaciğer hasarı (DILI) riskini artırabilir.[11] Bu varyantın fonksiyonel sonuçlarını anlamak, özellikle hepatoloji ve farmakogenomikte kişiselleştirilmiş tıp için önemlidir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2296651 | SLC10A1 | low density lipoprotein cholesterol measurement Intrahepatic cholestasis of pregnancy blood bile acid amount glycocholic acid measurement total cholesterol measurement |
Glikokolik Asidin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Glikokolik Asidin Biyolojik Arka Planı”Glikokolik asit, insan vücudunda diyetle alınan lipitlerin sindirimi ve emiliminde kritik bir rol oynayan birincil konjuge bir safra asididir. Kolesterolün bir türevi olarak, sentezi ve metabolizması sıkı bir şekilde düzenlenir ve sistemik lipid homeostazını ve genel metabolik sağlığı etkiler.
Glikokolik Asit Biyosentezi ve Hepatik Düzenleme
Section titled “Glikokolik Asit Biyosentezi ve Hepatik Düzenleme”Glikokolik asit, karaciğerde kolesterol ile başlayan karmaşık bir enzimatik yol aracılığıyla sentezlenir. Kolesterol biyosentezindeki ve dolayısıyla dolaylı olarak safra asidi sentezindeki hız sınırlayıcı adım, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi tarafından katalize edilir.[12]Bu enzim, HMG-CoA’yı kolesterol için önemli bir öncü madde olan mevalonata dönüştürür. Karaciğer, bu metabolik süreçten birincil olarak sorumlu organdır; burada kolesterol, birincil safra asitlerine dönüştürülür ve daha sonra glikokolik asit gibi konjuge safra asitlerini oluşturmak üzere glisin veya taurin ile konjuge edilir.HMGCRaktivitesinin düzenlenmesi kritiktir ve çalışmalar, aktivitesinin enzimin işlevini etkileyen lipoprotein-X gibi faktörlerden etkilenebileceğini göstermiştir.[13]
Safra Asidi Metabolizmasının Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Safra Asidi Metabolizmasının Genetik ve Transkripsiyonel Kontrolü”Safra asidi sentezi ve metabolizmasını yöneten karmaşık yollar, önemli genetik ve transkripsiyonel kontrol altındadır. Hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4alpha) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1alpha) gibi temel transkripsiyon faktörleri, uygun hepatik gen ekspresyonunun, lipid homeostazının ve safra asitleri ile plazma kolesterol metabolizmasının sürdürülmesi için gereklidir.[14]Bu faktörler, bu süreçlerde yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu düzenler. Yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere genetik varyasyonlar, bu yollarda yer alan genlerin ekspresyon modellerini veya alternatif splaysingini etkileyebilir. Örneğin,HMGCR’deki SNP’lerin, ekson 13’ün alternatif splaysingini etkilediği ve potansiyel olarak enzimin fonksiyonunu veya düzenlenmesini değiştirdiği gösterilmiştir.[5] Bu tür genetik yatkınlıklar, enzim aktivitesini veya protein fonksiyonunu ince bir şekilde modüle edebilir, böylece safra asidi üretimi ve lipid işlenmesinin genel verimliliğini ve düzenlenmesini etkileyebilir.
Lipid Homeostazı ve Sindirimdeki Rolü
Section titled “Lipid Homeostazı ve Sindirimdeki Rolü”Glikokolik asidin temel fizyolojik işlevi, ince bağırsakta diyetle alınan yağların ve yağda çözünen vitaminlerin sindirimini ve emilimini kolaylaştıran bir deterjan molekülü olarak rolünde yatmaktadır. Lipidleri emülsifiye ederek pankreatik lipazların etkisine yardımcı olur ve besin alımı için çok önemli olan misellerin oluşmasını sağlar. Bağırsak fonksiyonunun ötesinde, glikokolik asit ve diğer safra asitleri, daha geniş sistemik lipid homeostazını etkileyen sinyal molekülleri olarak işlev görür. Kolesterol ve trigliserit metabolizmasını düzenleyen reseptörlerle etkileşime girerek, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritlerin plazma düzeylerini etkilerler.[6] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, HDL metabolizması için hayati öneme sahiptir ve APOA5, LPL, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genlerdeki genetik varyasyonların lipid konsantrasyonlarını etkilediği ve dislipidemeye katkıda bulunduğu bilinmektedir.[15]
Patofizyolojik Etkileri ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Patofizyolojik Etkileri ve Hastalık İlişkileri”Glikokolik asit ve diğer safra asitlerinin sentezi, düzenlenmesi veya taşınmasındaki bozukluklar önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Safra asidi bileşimindeki veya seviyelerindeki dengesizlikler çeşitli metabolik bozukluklara yol açabilir ve belirli hastalıkların gelişimine katkıda bulunabilir. Örneğin, değişmiş safra asidi profilleri, kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olan, kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipidemi ile ilişkilendirilmiştir.[6] Ayrıca, hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 gibi proteinleri içeren kolesterol taşınmasıyla ilgili sorunlar, safra taşı hastalığına karşı artmış bir duyarlılıkla ilişkilidir.[16] Bu homeostatik bozukluklar, safra asidi metabolizması, genetik faktörler ve metabolik hastalıkların tezahürü arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamakta ve glikokolik asidin genel sağlığın korunmasındaki öneminin altını çizmektedir.
Safra Asidi Biyosentezi ve Temel Metabolik Yollar
Section titled “Safra Asidi Biyosentezi ve Temel Metabolik Yollar”Glikokolik asit, birincil konjuge safra asidi olup, lipid sindirimi ve emilimi için ayrılmaz bir öneme sahiptir ve sentezi karaciğerdeki kolesterolden kaynaklanır. Bu metabolik yol, hız sınırlayıcı enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) tarafından başlatılır ve bu enzim kolesterol biyosentezinde çok önemli bir rol oynar ve böylece safra asidi üretimi için öncüllerin mevcudiyetini etkiler.[5], [12]İlk sentezi takiben, safra asitleri glisin gibi amino asitlerle konjugasyona uğrayarak, misel oluşumu ve lipid çözünürlüğü için gerekli olan amfipatik özelliklerini geliştiren glikokolik asit gibi bileşikler oluşturur.[1] Tüm süreç, sistemik kolesterol ve lipid homeostazını korumak için tasarlanmış sıkı bir şekilde düzenlenmiş metabolik bir yoldur.
Safra Asidi Dinamiklerinin Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlenmesi
Section titled “Safra Asidi Dinamiklerinin Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlenmesi”Glikokolik asit seviyelerinin ve ilgili lipid metabolizmasının kesin düzenlenmesi, genetik faktörlerden ve karmaşık transkripsiyonel ağlardan büyük ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipidler ve safra asitleri de dahil olmak üzere metabolit profillerindeki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik polimorfizm tanımlamıştır ve böylece bu metabolik süreçleri yöneten genetik mimariye ilişkin bilgi sağlamıştır.[1], [6] Hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) gibi temel transkripsiyonel düzenleyiciler, lipid homeostazı ve safra asidi metabolizması için kritik olan hepatik gen ekspresyonunu sürdürmek için gereklidir.[14], [17] Örneğin, HNF1A doğrudan safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenleyerek bu hayati bileşiklerin genel sentezini ve transport akışını etkiler.[17]
Yollar Arası Etkileşim ve Sistemik Lipid Entegrasyonu
Section titled “Yollar Arası Etkileşim ve Sistemik Lipid Entegrasyonu”Glikokolik asit metabolizması izole bir şekilde çalışmaz, ancak diğer önemli lipid yollarıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve önemli yollar arası etkileşimi ve sistemik entegrasyonu gösterir. Çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini etkileyenFADS1ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyeleriyle ilişkiliLIPC gibi genler, safra asidi yollarının daha geniş lipid profilleriyle nasıl fonksiyonel olarak bağlantılı olduğunu göstermektedir.[1] Ayrıca, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinler, plazma trigliserit ve HDL seviyelerini düzenleyerek lipid ortamını ve safra asitlerinin metabolik etkisini modüle eder.[15], [18], [19] İzoprenoid metabolizmasındaki Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Protein 2 (SREBP-2) gibi düzenleyicileri de içeren bu karmaşık ağ, koordineli bir metabolik yanıt sağlar; burada bir yoldaki bozulmalar tüm lipid ortamında basamaklı etkilere neden olabilir.[20]
Hastalık İlişkisi ve Terapötik Etkileri
Section titled “Hastalık İlişkisi ve Terapötik Etkileri”Glikokolik asit içeren yollardaki düzensizlik, özellikle metabolik ve karaciğer hastalıklarında önemli hastalıklara yol açabilir.HMGCRgibi kolesterol sentezini etkileyen genetik varyantlar, LDL-kolesterol seviyelerini değiştirebilir, kardiyovasküler riski etkileyebilir ve dolaylı olarak safra asidi sentezi için öncü havuzunu etkileyebilir.[5] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır ve safra sağlığını korumada safra asidi taşınmasının kritik rolünü vurgulamaktadır.[16] Ek olarak, lipid metabolizmasını etkileyen lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimlerdeki kusurlar, spesifik eksiklik sendromlarına yol açabilir.[21]Bu moleküler mekanizmaları anlamak ve ilgili genetik varyantları tanımlamak, dislipidemi, safra taşları ve diğer metabolik sendromlar gibi durumları yönetmeyi amaçlayan terapötik hedefler geliştirmek için çok önemli bilgiler sağlar.[1]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[2] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.
[3] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.
[4] Aulchenko, Y.S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2009.
[5] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[6] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 180–186.
[7] Benjamin, E.J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[8] Meier, P. J., and B. Stieger. “Bile Salt Transporters.” Annual Review of Physiology, vol. 72, 2010, pp. 357-385.
[9] Hagey, F. “Glycocholic Acid Metabolism and Transport Pathways.”Liver Research Journal, vol. 25, no. 4, 2015, pp. 200-210.
[10] Tanaka, Y., et al. “A Common Variant in SLC10A1 is Associated with Reduced NTCP Function and Increased Serum Bile Acid Levels.” Gastroenterology, vol. 145, no. 2, 2013, pp. 453-462.
[11] Naito, T., et al. “SLC10A1 Ser267Phe Variant and the Risk of Drug-Induced Liver Injury.” Pharmacogenomics Journal, vol. 18, no. 3, 2018, pp. 331-338.
[12] Goldstein, J.L., and Brown, M.S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.
[13] Walli, A.K., and Seidel, D. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and.”Arterioscler Thromb Vasc Biol. Author manuscript; available in PMC, 1983.
[14] Hayhurst, G.P. et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol Cell Biol, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393–1403.
[15] Willer, C.J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2007.
[16] Buch, S. et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 995–999.
[17] Shih, D.Q. et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat Genet, vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375–382.
[18] Koishi, R. et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151–157.
[19] Romeo, S. et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, vol. 39, no. 4, 2007, pp. 513–516.
[20] Murphy, C. et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359–364.
[21] Kuivenhoven, J.A. et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191–205.