Glikokolat

Arka Plan

Glikokolat, konjuge bir safra asididir; bir tür steroidal asit olup öncelikle karaciğerde kolesterolden sentezlenir. Bu bileşikler, özellikle sindirim ve besin emilimi ile ilgili çeşitli fizyolojik süreçler için hayati öneme sahiptir.

Biyolojik Temel

İnsan vücudunda glikokolat, ince bağırsakta diyetle alınan yağların ve yağda çözünen vitaminlerin sindirimi ve emiliminde önemli bir rol oynar. Doğal bir deterjan görevi görerek, lipitleri daha küçük parçacıklar halinde emülsifiye eder ve böylece enzimler tarafından parçalanmalarını ve ardından emilmelerini kolaylaştırır. Sindirimdeki işlevini takiben, diğer safra asitleri gibi glikokolatın çoğu, ileumda verimli bir şekilde yeniden emilir ve enterohepatik dolaşım olarak bilinen bir süreçle karaciğere geri taşınır. İnsan serumundaki “metabolit profillerinin” incelenmesi, metabolomik olarak bilinen bir alan, bu biyokimyasal yollar ve bunların düzenlenmesi hakkında bilgi sağlar.^[1]

Klinik Önemi

Kandaki glikokolat seviyeleri, karaciğer fonksiyonu ve biliyer sağlık için bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir. Yüksek konsantrasyonlar genellikle bozulmuş safra akışı (kolestaz) veya diğer karaciğer hastalığı türleri ile ilişkilidir.^[2]Örneğin, bir karaciğer enzimi olan gama-glutamil transferaz (GGT), biliyer veya kolestatik hastalıklar için yaygın olarak kullanılan bir göstergedir ve ayrıca aşırı alkol tüketimi nedeniyle de yükselebilir.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karaciğer enzimlerinin ve metabolit profillerinin plazma seviyelerini etkileyen genetik lokusları tanımlamak için kullanılmıştır ve bu da karaciğer ve biliyer fonksiyonu etkileyen durumlara genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmaya yardımcı olmaktadır.^[2]

Sosyal Önemi

Glikokolat seviyelerini etkileyen faktörlerin, genetik varyasyonlar dahil, anlaşılması önemli bir sosyal öneme sahiptir. Safra asidi metabolizmasındaki işlev bozukluğu, sindirim bozuklukları ve temel besin maddelerinin emilim bozukluğundan, daha ciddi karaciğer patolojilerine kadar çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir. Bu alandaki araştırmalar, karaciğer hastalıkları ve metabolik bozukluklar için geliştirilmiş tanı yöntemlerinin ve hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesine katkıda bulunur ve sonuç olarak halk sağlığını ve bireysel refahı artırır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), çalışma tasarımı ve istatistiksel güç ile ilgili doğal zorluklarla karşı karşıyadır ve bu da bulgularının sağlamlığını ve kapsamını etkileyebilir. HapMap gibi kaynaklardan elde edilen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine dayanılması, bir özelliği etkileyen bazı genetik varyantların eksik genomik kapsama nedeniyle kaçırılabileceği anlamına gelir.^[3] Ayrıca, SNP imputasyonunun kalitesi çok önemlidir, çünkü düşük kaliteli imputasyon, impute edilmiş genotiplere olan güveni azaltarak gerçek ilişkilerin keşfini engelleyebilir.^[2]Bu sınırlama, glikokolat gibi bir özelliğin kapsamlı genetik profilinin, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip olanlar olmak üzere, ilgili tüm lokusları yakalamak için daha kapsamlı genotipleme veya iyileştirilmiş imputasyon stratejileri gerektirebileceğini göstermektedir.

İstatistiksel yaklaşımlar da sınırlamalar sunmaktadır; örneğin, meta-analizler genellikle çalışmalar arasında heterojenite olmadığını varsayan sabit etkiler modelleri kullanır ve bu da iyice değerlendirilmezse etki büyüklüklerindeki gerçek değişkenliği maskeleyebilir.^[2] Bu tür modeller yaygın etkiler için istatistiksel gücü artırabilse de, karmaşık genetik yapıları aşırı basitleştirebilir veya bağlam-özgül ilişkileri gizleyebilir. Ek olarak, çoklu test sorununu azaltmak için sıklıkla yapılan cinsiyet havuzlu analizleri gerçekleştirme yaygın uygulaması, cinsiyete özgü genetik ilişkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir ve böylece bir özelliğin genetik temellerinin eksik bir resmini sağlayabilir.^[3] Birçok analizde katkısal genetik modellerin baskın kullanımı, dominant veya resesif etkileri olan varyantların tespitini de sınırlayabilir ve potansiyel olarak bir fenotipe toplam genetik katkıyı olduğundan az tahmin edebilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, öncelikle homojen çalışma popülasyonları nedeniyle bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir. Çok sayıda GWAS, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerde yürütülmektedir.^[5] Bu durum, keşfedilen ilişkilerin doğrudan aktarılamayabileceği veya Asya veya Afrika popülasyonları gibi diğer etnik gruplarda aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmektedir.^[6]Bu çeşitlilik eksikliği, küresel popülasyondaki genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir ve yaygın olarak uygulanabilir tanı veya tedavi stratejilerinin geliştirilmesini engelleyebilir. Bu nedenle, glikokolat gibi bir özellik için bulguların çeşitli popülasyonlara uygulanabilirliği, çoklu etnik kohortlarda daha fazla araştırma gerektirmektedir.

Ayrıca, fenotiplerin kesin karakterizasyonu kritik öneme sahiptir. Bazı çalışmalar kantitatif özellikler için düşük varyasyon katsayıları sağlayan yüksek düzeyde standartlaştırılmış analizler kullanırken,^[4] fenotipin kendisi seçimi keşif gücünü önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, bireysel konsantrasyonlar yerine metabolit konsantrasyonlarının oranlarını kullanmanın, varyansı önemli ölçüde azalttığı ve ilişkilendirme çalışmalarının istatistiksel gücünü artırdığı gösterilmiştir.^[1]Bu, bir özelliğin tanımlanma ve ölçülme şeklinin, genetik ilişkileri tespit etme yeteneğini önemli ölçüde etkileyebileceğini ve alternatif fenotipik tanımların glikokolat için ek genetik içgörüler ortaya çıkarabileceğini düşündürmektedir.

Hesaplanmamış Faktörler ve Mekanistik Boşluklar

Genetik ilişkilendirmeler bilgilendirici olmakla birlikte, genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca bir bölümünü temsil eder ve ölçülmemiş veya hesaba katılmamış faktörlerin rolüne işaret eder. Yaş, menopoz ve vücut kitle indeksi gibi çevresel etkiler, bir özelliğin seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilen bilinen karıştırıcı faktörlerdir ve bazı çalışmalar bu faktörlere göre ayarlanırken, ^[4]gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimi genellikle tam olarak araştırılmaz. Kullanılan basitleştirilmiş istatistiksel modeller, bir özelliğe katkıda bulunan karmaşık düzenleyici ağları ve çevresel değiştiricileri tam olarak yakalayamayabilir. Bu, glikokolat gibi bir özellik için, çevresel faktörlerin ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimlerinin büyük olasılıkla önemli, ancak genellikle nicelendirilemeyen bir rol oynadığı anlamına gelir.

Son olarak, GWAS özelliklerle ilişkili genetik lokusları tanımlamada etkili olmakla birlikte, genellikle altta yatan biyolojik mekanizmalar hakkında sınırlı bilgi sağlar. Genotipleri klinik sonuçlarla veya kantitatif özelliklerle ilişkilendirmek, hastalığa neden olan yolları doğrudan aydınlatmaz.^[1] İlişkili SNP’leri ayıklamak, fonksiyonel takip için bunları önceliklendirmek ve tanımlanan genlerin rollerini kapsamlı bir şekilde karakterize etmek zorluğu devam etmektedir.^[7]Bu nedenle, istatistiksel ilişkilendirme ile genetik varyantların glikokolat gibi bir özelliği nasıl etkilediğine dair eksiksiz bir mekanistik anlayış arasında önemli bir bilgi boşluğu devam etmektedir ve genetik bulguları biyolojik içgörülere dönüştürmek için daha fazla fonksiyonel çalışma yapılması gerekmektedir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, glikokolat gibi safra asitlerinin metabolizması ve taşınması dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçleri etkilemede önemli bir rol oynar. Temel taşıyıcıları ve metabolik düzenleyicileri kodlayan genler içindeki veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) işlevlerini değiştirebilir ve bu da glikokolat seviyelerinde ve daha geniş metabolik sağlıkta değişikliklere yol açabilir. Bu varyantlar, hepatik alımı, bağırsaklardan geri emilimi ve toplu olarak safra asidi homeostazını yöneten hücresel düzenleyici yolları etkileyebilir.

Safra asidi taşıyıcılarını etkileyen varyantlar, glikokolat düzenlemesinin merkezinde yer alır.SLC10A1geni, karaciğer hücrelerine kandan glikokolat dahil olmak üzere konjuge safra asitlerinin alımından birincil olarak sorumlu olan hepatik sodyum/taurokolat kotransport polipeptidini (NTCP) kodlar.SLC10A1 civarında bulunan rs74060575 gibi bir varyant, bu taşıyıcının ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir, böylece glikokolatın dolaşımdan temizlenme verimliliğini ve karaciğerdeki sonraki işlenmesini doğrudan etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, SLC10A2, ince bağırsakta safra asitlerini yeniden emmek ve enterohepatik dolaşımlarını sürdürmek için gerekli olan apikal sodyuma bağımlı safra asidi taşıyıcısını (ASBT) kodlar. SLC10A2 ile ilişkili rs16961281 varyantı, bağırsak safra asidi geri emilim oranlarını modüle edebilir, genel safra asidi havuzunu etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolik sinyalleme veya atılım için glikokolatın kullanılabilirliğini etkileyebilir.^[8]Doğrudan taşıyıcıların ötesinde, temel hücresel düzenlemeye ve daha geniş metabolik yollara dahil olan genler de glikokolat homeostazına katkıda bulunur.rs116906529 ile ilişkili SRSF5 (Serin ve Arginin Açısından Zengin Splicing Faktörü 5), genetik talimatlardan fonksiyonel proteinler üretmek için kritik bir süreç olan RNA splicing’e dahil olur. SRSF5’teki varyasyonlar, çok sayıda gen için, potansiyel olarak safra asidi sentezi veya konjugasyon yollarına dahil olanlar da dahil olmak üzere, değiştirilmiş protein izoformlarına veya ekspresyon seviyelerine yol açabilir, böylece dolaylı olarak glikokolat seviyelerini etkileyebilir.^[9] rs9278 ile bağlantılı CDK5 (Sikline Bağımlı Kinaz 5), nöronal gelişim ve metabolik düzenleme dahil olmak üzere hücresel süreçlerde çeşitli rollere sahip bir kinazdır. İnsülin duyarlılığı ve lipid metabolizması ile ilgili sinyal yollarındaki rolü,CDK5’teki varyantların karaciğer fonksiyonunu ve safra asidi metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, CFL1P8 psödogeni ile birlikte rs17611025 ile ilişkili CLYBL (Sitrat Liyaz Beta Benzeri), enerji metabolizması için merkezi bir yol olan sitrat döngüsünde rol oynar.CLYBLaktivitesini etkileyen genetik varyasyonlar, karaciğerin metabolik durumunu değiştirebilir ve bu da glikokolat dahil olmak üzere safra asitlerini sentezleme ve işleme kapasitesini etkileyebilir.^[10] Genetik varyantların etkisi, metabolik özellikler üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilen yapısal bütünlüğe ve kodlamayan RNA düzenlemesine de uzanır. rs2255532 ile ilişkili COL7A1 (Kollajen Tip VII Alfa 1 Zinciri), özellikle ciltte doku yapısı için çok önemli olan ankraj fibrillerinin bir bileşenini kodlar. Esas olarak yapısal olmasına rağmen, COL7A1 varyantlarından etkilenebilen genel doku sağlığı ve inflamasyon, sistemik metabolik süreçleri geniş ölçüde etkileyebilir ve dolaylı olarak karaciğer fonksiyonunu ve safra asidi kullanımını etkileyebilir. Dahası, STK35 ve rs73606127 ile ilişkili LINC03086, rs1425754 (LRRC52-AS1), rs12253522 (LINC02661) ve rs2119704 (LINC01147) gibi çok sayıda uzun kodlamayan RNA (lncRNA) ve psödogen, gen ekspresyonundaki düzenleyici rolleriyle tanınır. Bu kodlamayan elementler, safra asidi sentezi, taşınması veya genel karaciğer sağlığı ile ilgili genler için haberci RNA’ların transkripsiyonunu veya stabilitesini modüle edebilir, böylece glikokolat seviyelerini ve ilgili metabolik fenotipleri etkileyebilir.^{[7], [11]}

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs74060575	SLC10A1 - SMOC1	glycocholate measurement
rs16961281	SLC10A2 - LINC01309	glycocholate measurement level of protein S100-A14 in blood
rs116906529	SRSF5	glycocholate measurement
rs9278	CDK5	glycocholate measurement
rs73606127	STK35 - LINC03086	glycocholate measurement
rs17611025	CFL1P8 - CLYBL	glycocholate measurement
rs2255532	COL7A1	glycocholate measurement glycodeoxycholate measurement
rs1425754	LRRC52-AS1	glycocholate measurement
rs12253522	LINC02661	glycocholate measurement deoxycholate measurement
rs2119704	LINC01147	multiple sclerosis glycocholate measurement diastolic blood pressure change measurement

Lipid Metabolizması ve Kolesterol Sentezi

Vücut, hücresel fonksiyon ve enerji depolaması için gerekli olan lipid metabolizması ve kolesterol homeostazı için karmaşık bir yolak ağı sürdürmektedir. Kolesterol sentezinde merkezi bir enzim, mevalonat yolunda kritik bir rol oynayan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimidir.^[12] Aktivitesi, özellikle karaciğerde, kolesterol seviyelerini düzenlemek için çok önemlidir.^[13] Membran lipidlerinin kapsamlı biyosentezi, hücresel bütünlüğü ve fonksiyonu korumak için gereken sürekli döngüyü ve karmaşık düzenlemeyi vurgulayan temel bir hücresel süreçtir.^[14] Daha karmaşık düzenleyici mekanizmalar lipid metabolizmasını yönetir; anjiyopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) ve anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4) gibi proteinler genel lipid konsantrasyonlarını etkiler.^[15] Lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) bir diğer önemli enzimdir ve eksikliği, değişen lipid profilleriyle ilgili belirli sendromlara yol açabilir.^[16] Bu enzimatik aktivitelerin ve protein fonksiyonlarının dikkatli dengesi, vücutta çeşitli lipid sınıflarının uygun sentezini, modifikasyonunu ve taşınmasını sağlar.

Metabolik Homeostazın Genetik Düzenlenmesi

Genetik varyasyonlar, temel lipidlerin ve diğer metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde etkileyerek bireysel sağlığı etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.^[17] Örneğin, HMGCR genindeki yaygın SNP’ler, ekzon 13’ünün alternatif uçbirleştirmesini etkileyebilir ve bu da LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[18]Bu tür genetik varyantlar, metabolit dönüşümüne veya modifikasyonuna doğrudan katılımları nedeniyle daha büyük etki büyüklüklerine yol açabilir ve altta yatan moleküler hastalık mekanizmalarına dair içgörüler sağlayabilir.^[1] Kolesterolün ötesinde, FADS1 ve FADS2 gibi gen kümelerindeki genetik varyantlar, fosfolipidlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkilidir ve genetik yapının temel lipid bileşenlerini nasıl şekillendirdiğini gösterir.^[19] Metabolomikleri genetikle entegre eden bu çalışmalar, genetik varyantların kantitatif özellikler olarak belirli metabolit konsantrasyonlarına haritalanmasına olanak tanır.^[1] Bu yaklaşım, fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlar ve genetik polimorfizmlerden etkilenen biyolojik süreçlerin tanımlanmasına yardımcı olur.^[1]

Hücresel ve Organ Düzeyinde Metabolik Süreçler

Metabolik süreçler, farklı dokularda ve özellikle karaciğer gibi organlarda hücresel düzeyde karmaşık bir şekilde koordine edilir. Karaciğer, metabolizmada merkezi bir rol oynar ve enzim seviyeleri genetik faktörlerden etkilenir.^[2] Bu hepatik süreçler, çeşitli lipitlerin ve kolesterolün sentezini içerir ve bunlar daha sonra vücuda dağıtılır.^[13] Vücut sıvılarındaki endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, metabolomik olarak bilinir ve bu hücresel ve organ düzeyindeki fonksiyonların entegre aktivitesini yansıtan insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sağlar.^[1]Ayrıca, aktif biyolojik transport gibi hücresel mekanizmalar, spesifik kolaylaştırıcı glikoz transport proteinlerinin örneklendirdiği gibi, metabolit dengesinin korunması için çok önemlidir. Bu taşıyıcılar çeşitli bileşiklerin konsantrasyonlarını etkileyebilse de, hücre zarlarından düzenlenen transport prensibi, vücudun çeşitli metabolik substratları ve ürünleri yönetme yeteneği için temeldir. Hücresel biyosentez, transport ve genel metabolit profilleri arasındaki etkileşim, bir bireyin metabolik fenotipini tanımlar.^[20]

Lipid Düzensizliğinin Patofizyolojik Etkileri

Lipid metabolizması ve kolesterol homeostazındaki bozukluklar, önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir ve çeşitli hastalıklara katkıda bulunabilir. Lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyasyonlar, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilidir ve bu da metabolik düzensizliğin sistemik etkisini vurgulamaktadır.^[17]Genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi, homeostatik bozukluklara yol açabilir ve metabolomik yaklaşımlarla tespit edilebilen değişmiş metabolit profilleri olarak kendini gösterebilir.^[1] Örneğin, LCAT gibi enzimlerdeki eksiklikler, kolesterol ve diğer lipidleri düzgün şekilde işleyememe nedeniyle belirli sendromlara neden olabilir.^[16] ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genlerin düzenlenmesi lipid seviyelerini etkiler ve bunların düzensizliği, trigliseritlerin ve HDL’nin değiştiği durumlara katkıda bulunabilir.^[15]Moleküler yollardan sistemik etkilere kadar bu mekanizmaları anlamak, hastalık etiyolojisini aydınlatmak ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.^[1]

Metabolik Yollar ve Lipid Homeostazisi

Glikokolat, bir lipid metaboliti olarak, hücresel ve sistemik lipid homeostazisini koruyan metabolik yollarda karmaşık bir şekilde yer alır. Bu yollar, çeşitli lipid türlerinin biyosentezi ve katabolizmasını kapsar ve akı kontrolü, fizyolojik denge için kritiktir.^[1] Örneğin, kolesterol biyosentezi için önemli bir yol olan mevalonat yolu, sıkı bir şekilde düzenlenir ve safra asitlerinin öncüllerini içeren sterol üretimi için temel bir süreç olarak hizmet eder.^[12] Bu tür metabolik adımları etkileyen genetik varyantlar, metabolit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir ve genlerin daha geniş insan metabolik ağı içindeki metabolit dönüşümü ve modifikasyonuna doğrudan katılımı hakkında fikir verir.^[1]

Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Regülasyon

Glikokolat gibi metabolitlerin de dahil olduğu lipid metabolizmasının düzenlenmesi, gen ekspresyonundan protein modifikasyonuna kadar birçok seviyede gerçekleşir. Transkripsiyonel kontrol,SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri tarafından örneklendirildiği gibi önemli bir rol oynar; bu faktörler izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasında yer alan genleri düzenler ve böylece daha geniş lipid yollarını etkiler.^[21] Ayrıca, alternatif uçbirleştirme (splicing) dahil olmak üzere post-translasyonel düzenleme, HMGCR’deki yaygın genetik varyantlarda gözlemlendiği gibi protein fonksiyonunu ince ayar yapabilir; bu varyantlar ekzon13’ün alternatif uçbirleştirmesini etkiler ve bu da LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[18] Bu mekanizmalar, metabolik ağ içindeki enzim aktivitesi ve metabolit akışı üzerinde kesin kontrol sağlayarak metabolit homeostazını korur.^[1]

Sinyal Ağları ve Sistem Entegrasyonu

Metabolik yollar izole bir şekilde çalışmazlar, ancak sistem düzeyinde entegrasyonu sağlayan karmaşık sinyal ağlarının bir parçasıdırlar. ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinler, lipid metabolizmasını düzenlemedeki rolleriyle tanınır ve lipid konsantrasyonlarını modüle eden spesifik sinyal etkileşimlerini gösterir.^[15] Bu düzenleyici proteinler, daha geniş metabolik ağ içindeki yol etkileşimine ve hiyerarşik düzenlemeye katkıda bulunur; burada genetik varyantlar, temel lipidlerin homeostazını etkileyebilir.^[1] Metabolomik yoluyla metabolit profillerinin kapsamlı analizi, bu karmaşık ağ etkileşimlerini ve bunların ortaya çıkan özelliklerini ortaya çıkarmayı amaçlar ve insan vücudunun fizyolojik durumunun işlevsel bir okumasını sunar.^[1]

Hastalıkla İlişkisi ve Genetik Etkiler

Bu metabolik ve sinyalizasyon yollarındaki düzensizlikler, patolojik durumların göstergesi olan değişmiş metabolit profillerine yol açarak önemli hastalıklarla ilişkili olabilir. Örneğin, lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir ve yolak düzensizliğinin karmaşık hastalıklara nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.^[17] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve metabolomik ile birleştirilerek genetik olarak belirlenmiş metabotiplerin incelenmesi, genetik varyantların metabolit homeostazı üzerindeki fonksiyonel etkisini ortaya çıkararak moleküler hastalığa neden olan mekanizmaları anlamak ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için yollar sunar.^[1] Bu tür bilgiler, genotip ve metabotipe dayalı bireyselleştirilmiş ilaç stratejilerinin önünü açabilir.^[1]

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[2] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[3] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[4] Pare, G. et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, 2008.

[5] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[6] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[7] Benjamin, E.J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[8] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.

[9] Saxena, Richa, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331–1336, doi:10.1126/science.1142358.

[10] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149, doi:10.1016/j.ajhg.2007.09.009.

[11] Meigs, James B., et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, doi:10.1186/1471-2350-8-S1-S15.

[12] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990, PMID: 1967820.

[13] Edwards, P. A., D. Lemongello, and A. M. Fogelman. “Improved methods for the solubilization and assay of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.” J Lipid Res, 1979.

[14] Vance, J. E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences: John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2001.

[15] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002, PMID: 11788823.

[16] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, 1997.

[17] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008, PMID: 18193043.

[18] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, PMID: 18802019.

[19] Schaeffer, L., H. Gohlke, M. Muller, I. M. Heid, L. J. Palmer, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, 2006.

[20] Assfalg, M., I. Bertini, D. Colangiuli, C. Luchinat, H. Schafer, et al. “Evidence of different metabolic phenotypes in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.

[21] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, 2007, PMID: 17300749.