Glikokenodeoksikolik Asit
Glikokenodeoksikolik asit (GCDCA), karaciğerde sentezlenen safranın önemli bir bileşeni olan birincil konjuge bir safra asididir. Glisin amino asidi ile kenodeoksikolik asidin konjugasyonu yoluyla oluşur. Bu konjugasyon, çözünürlüğünü ve etkinliğini artırarak, ince bağırsakta diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin sindiriminde ve emiliminde hayati bir rol oynamasına olanak tanır. Sindirim işlevini takiben, GCDCA enterohepatik dolaşıma girer; burada yeniden emilir ve tekrar kullanılmak üzere karaciğere geri döner, böylece metabolik süreçler için sürekli bir tedarik sağlanmış olur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Primer bir safra asidi olarak glikokenodeoksikolik asit, lipitlerin emülsifikasyonunda, büyük yağ globüllerini daha küçük misellere ayırarak kilit rol oynar. Bu süreç, pankreatik lipazların etki etmesi için yüzey alanını önemli ölçüde artırarak, trigliseritlerin yağ asitlerine ve monogliseritlere hidrolizini kolaylaştırır; bunlar daha sonra bağırsak hücreleri tarafından emilebilir. GCDCA gibi safra asitlerinin etkin metabolizması ve taşınımı, lipit homeostazını sürdürmek için elzemdir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Glikokenodeoksikolik asit plazma düzeyleri, karaciğer fonksiyonu ve safra sağlığının bir göstergesi olabilir. Yüksek düzeyler, genellikle kolestatik veya safra yolu hastalıkları ile ilişkili olan safra asidi atılımında bozukluğa işaret edebilir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan araştırmalar, safra asitleri dahil olmak üzere dolaşımdaki metabolit profillerini etkileyen genetik lokusları tanımlamaya başlamıştır. Bu tür çalışmalar, bireyleri karaciğer rahatsızlıklarına yatkın hale getirebilecek veya lipid metabolizmasını etkileyebilecek GCDCA düzeylerindeki varyasyonların altında yatan genetik mimariyi anlamak için kritik öneme sahiptir.[2] Lipid metabolizması ile ilişkili genlerdeki varyasyonlar, plazma lipid düzeyleri üzerine yapılan çalışmalarda tanımlananlar gibi, safra asidi dinamiklerini dolaylı olarak etkileyebilir.[3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Glikokenodeoksikolik asit ve genetik belirleyicilerinin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığında önemli sosyal öneme sahiptir. Genetik varyasyonların GCDCA düzeylerini nasıl etkilediğini anlamak, karaciğer hastalıkları veya dislipidemi için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve bu durum potansiyel olarak daha erken teşhis ve hedefe yönelik müdahalelere yol açabilir. Dahası, popülasyon bazlı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen içgörüler, insan metabolizması, hastalık patogenezi ve metabolik ve karaciğerle ilişkili durumlar için yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesi konusunda daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Glikokenodeoksikolik asit gibi metabolit seviyeleri üzerindeki genetik etkilerin araştırılması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), eski derlemelere dayalı veya düşük kalite skorlarına sahipse (örneğin,RSQR < 0.3 veya posterior olasılık < 0.90) belirsizlik yaratabilen ve tanımlanan varyantların güvenilirliğini sınırlayabilen imputasyon analizlerine dayanmaktadır.[1] İlişkilendirmeleri tespit etme gücü, örneklem büyüklükleriyle de sınırlıdır; daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantları ortaya çıkarmak veya kapsamlı gen keşfi sağlamak için daha büyük kohortlara ihtiyaç duyulmaktadır, bu da mevcut çalışmaların gerçek genetik manzaranın yalnızca bir kısmını yakalayabileceğini düşündürmektedir.[4] Dahası, mevcut GWAS platformlarındaki eksik SNP kapsamı, HapMap gibi referans panellerindeki varyantların tam spektrumuna kıyasla, bazı etkili genlerin veya düzenleyici bölgelerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[5] Bağımsız popülasyonlarda replikasyonun “altın standardı”, GWAS bulgularını doğrulamak için kritik öneme sahiptir ve bu süreçteki boşluklar, başlangıçtaki etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine veya yanlış pozitif ilişkilendirmelerin raporlanmasına yol açabilir.[2], [6] Meta-analizler, istatistiksel gücü artırırken, çalışmalar arasında heterojenliğe açıktır; bu heterojenlik, popülasyon demografisindeki ince farklılıklardan, metabolit nicelemesi için spesifik analiz metodolojilerinden veya katılımcı kohortlar arasındaki çeşitli kalite kontrol kriterlerinden kaynaklanabilir.[1], [7] Bu tür heterojenlik, birleştirilmiş tahminlerin yorumlanmasını zorlaştırır ve gerçek genetik etkileri gizleyebilir veya genel bulgularda yanlılıklar oluşturabilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Glikokenodeoksikolik asit ve benzer metabolitlerin genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, başlıca kohort bileşiminden kaynaklanan bulguların genellenebilirliğidir. Birçok büyük ölçekli GWAS kohortu, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır.[1], [4] Bazı çalışmalar replikasyon için çok etnikli örneklemler içerse de (örn. Singapurlu Çinliler, Malaylar ve Asyalı Hintliler), başlangıçtaki keşif aşamaları genellikle bu çeşitliliğe sahip değildir ve bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin ve etki büyüklüklerinin diğer etnik gruplara doğrudan aktarılabilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır.[4]Bu atasal yanlılık, Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda glikokenodeoksikolik asit metabolizmasıyla ilişkili olabilecek popülasyona özgü varyantların veya farklı bağlantı dengesizliği paternlerinin yetersiz temsil edilebileceği veya tamamen göz ardı edilebileceği anlamına gelir.
Fenotip tanımı ve ölçümü de zorluklar sunmaktadır. Çalışmalar genellikle metabolit konsantrasyonlarını yaş, cinsiyet ve yaşın karesi gibi ana kovaryatlar için ayarlasalar ve bazen popülasyon yapısını açıklamak için atasal-bilgilendirici temel bileşenler için de ayarlama yapsalar da,[4], [8] metabolit kantifikasyonu için kullanılan spesifik testler ve platformlar farklılık gösterebilir.[1] Örneğin, elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometresine dayalı hedeflenmiş kantitatif metabolomik platformlar, bir dizi metabolit için yüksek hassasiyet sunsa da,[2] çalışmalar arasındaki laboratuvar protokolleri veya ekipman farklılıkları sistematik yanlılıklar getirebilir. Lipid düşürücü tedaviler uygulanan bireylerin dışlanması, gerekli bir kontrol olsa da, bulguların daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini de sınırlayabilir; bu popülasyon ilgili tıbbi müdahaleler uygulanan bireyleri içerebilir.[4]
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Genetik yatkınlık ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim, glikokenodeoksikolik asit gibi metabolitlerin çalışmalarında karmaşık bir sınırlama oluşturmaktadır. Temel demografik değişkenler sıklıkla ayarlanırken, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri veya belirli ksenobiyotiklere maruz kalma gibi çok sayıda başka çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcı faktör, GWAS’larda genellikle tam olarak yakalanamaz veya hesaba katılamaz.[1]Birçok karmaşık özellikte gözlemlenen “eksik kalıtım”, tanımlanan genetik varyantların fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığını öne sürmektedir; bu durum, kalıtsal bileşenin önemli kısımlarının ölçülmemiş gen-çevre etkileşimleri, nadir varyantlar veya standart GWAS tarafından değerlendirilmeyen epigenetik mekanizmalardan kaynaklanabileceğini ima etmektedir. Örneğin, yoğun alkol tüketimi veya kolestatik hastalıklar gibi durumlar karaciğer enzim düzeylerini ve safra asidi metabolizmasını doğrudan etkiler ancak genetik modellere kapsamlı bir şekilde entegre edilemeyebilir.[1]Metabolik özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokus tespit edilmesine rağmen, bu varyantların glikokenodeoksikolik asit düzeylerini etkilediği kesin fonksiyonel mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.[6] GWAS’lar istatistiksel ilişkilendirmeleri tanımlamada güçlüdür, ancak genellikle bu genetik varyasyonların biyolojik yollarını veya moleküler sonuçlarını aydınlatmazlar. Belirli SNP’lerin gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya metabolik enzim aktivitesini nasıl değiştirdiğini ve bu değişikliklerin nihayetinde değişmiş metabolit konsantrasyonlarına nasıl dönüştüğünü belirlemek için daha fazla fonksiyonel doğrulama çalışması gereklidir. Dahası, HMGCR ve NCAN gibi belirli lipit ilişkili genler için gözlemlendiği üzere, cinsiyete özgü genetik etkilerin potansiyeli, cinsiyete göre birleştirilmiş analizlerin, yalnızca tek bir cinsiyette ortaya çıkan önemli ilişkilendirmeleri gizleyebileceğini düşündürmekte ve kalıcı bir bilgi boşluğunu vurgulamaktadır.[3], [5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, glikokenodeoksikolik asit (GCDCA) gibi safra asitlerinin işlenmesi de dahil olmak üzere, metabolizmadaki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), bu karmaşık biyokimyasal yollarda yer alan genlerin işlevini veya ekspresyonunu etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili genetik lokusların tanımlanmasında etkili olmuş ve bu özelliklerin poligenik yapısını vurgulamıştır.[9] Bu çalışmalar, insan serumundaki bir dizi metabolik profile katkıda bulunan yaygın varyantları sıklıkla ortaya koymaktadır.[2] rs10145643 varyantı, Na+/taurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) kodlayanSLC10A1geninde yer almaktadır. Bu protein ağırlıklı olarak karaciğerde eksprese edilir ve glikokenodeoksikolik asit dahil olmak üzere konjuge safra asitlerinin kan dolaşımından hepatositlere alımı için esastır.SLC10A1’deki rs10145643 gibi varyantlar, potansiyel olarak NTCP’nin verimliliğini değiştirebilir, bu da safra asitlerinin hepatik klerensinde değişikliklere yol açarak ve sonuç olarak dolaşımdaki seviyelerini etkileyerek ortaya çıkar. Safra asidi taşınmasındaki bu tür değişiklikler, lipid sindirimi ve emilimi için hayati bir süreç olan enterohepatik dolaşımı etkileyebilir ve karaciğer fonksiyonunu ve genel metabolik sağlığı etkileyebilir.[8] rs10145643 ’nin fonksiyonel sonuçlarını anlamak, safra asidi homeostazındaki ve ilgili metabolik durumlardaki rolünü aydınlatmak için anahtardır.[4] Başka bir önemli varyant olan rs76199614 , GALNT16 ve ERH genlerini kapsayan genomik bir bölgede bulunur. GALNT16, proteinlerin serin veya treonin kalıntılarına N-asetilgalaktozamin ekleyen kritik bir post-translasyonel modifikasyon olan O-bağlı glikozilasyonu başlatan bir enzim ailesine aittir. Bu süreç, metabolik yollarda, reseptör sinyalizasyonunda ve hücresel taşınmada yer alanlar dahil olmak üzere çok sayıda proteinin düzgün katlanması, stabilitesi ve fonksiyonu için temeldir.[2] rs76199614 gibi bir varyant, potansiyel olarak GALNT16ekspresyonunu veya aktivitesini modüle edebilir, böylece safra asidi sentezini, taşınmasını veya sinyalizasyonunu düzenleyen proteinlerin glikozilasyon durumunu dolaylı olarak etkileyebilir ve sonuç olarak glikokenodeoksikolik asit seviyelerini etkileyebilir. Pirimidin biyosentezinde yer alan yakındakiERH geni de bu varyanttan etkilenebilir, bu da bu genomik bölgenin karmaşık düzenleyici ortamını ve potansiyel daha geniş metabolik etkilerini vurgulamaktadır.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Glycochenodeoxycholic acid (GCDCA), esas olarak karaciğerde sentezlenen ve lipid metabolizması ile sindirimde önemli bir rol oynayan konjuge bir safra asididir. Birincil safra asitlerinden biri olan chenodeoksikolik asitten, glisin amino asidi ile konjugasyon yoluyla oluşur. Bu konjugasyon, ince bağırsakta diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin emülsifikasyonu ve emilimi için hayati önem taşıyan misellerin oluşumundaki çözünürlüğünü ve verimliliğini artırır. GCDCA’nın sentezi, düzenlenmesi ve işlevinin temelini oluşturan karmaşık biyolojik süreçler, genel metabolik sağlığın korunmasında merkezi bir rol oynar; bu süreçlerdeki bozukluklar ise karaciğer ve safra kesesini etkileyen çeşitli patofizyolojik durumlara yol açabilir.
Safra Asidi Sentezi ve Kolesterol Metabolizması
Section titled “Safra Asidi Sentezi ve Kolesterol Metabolizması”GCDCA dahil olmak üzere safra asitlerinin sentezi, karaciğerdeki kolesterol metabolizmasıyla yakından ilişkilidir. Kolesterol, tüm safra asitleri için öncü görevi görür ve sentezi yüksek düzeyde düzenlenmiş bir yoldur. Bu süreçteki anahtar bir enzim, kolesterol biyosentezinin birincil yolu olan mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimdir.[10] HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini etkileyebilir ve hatta eksonlarının alternatif eklenmesini etkileyerek, enzim aktivitesini ve safra asidi üretimi için mevcut kolesterol havuzunu modüle edebilir.[11] Bu durum, kolesterol sentezini etkileyen genetik faktörlerin, safra asidi oluşumu için ham maddeleri doğrudan nasıl etkilediğini ve sonuç olarak bunların genel bulunabilirliklerini ve işlevlerini nasıl etkilediğini göstermektedir.
Hepatik Lipid Homeostazının Düzenlenmesi
Section titled “Hepatik Lipid Homeostazının Düzenlenmesi”Karaciğer, sistemik lipid homeostazını sürdürmekten sorumlu birincil organdır; bu, transkripsiyon faktörleri ve düzenleyici elemanlardan oluşan bir ağ tarafından titizlikle kontrol edilen karmaşık bir süreçtir. Hepatoyt nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatoyt nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), hem safra asidi hem de plazma kolesterol metabolizmasında rol oynayan genler de dahil olmak üzere, hepatik gen ekspresyonunu kritik düzeyde düzenleyen önemli nükleer reseptörlerdir.[12]Bu transkripsiyon faktörleri, lipid sentezi, taşınması ve katabolizmasının hassas dengesini sağlayarak, glikokenodeoksikolik asit gibi safra asitlerinin üretimini ve işlenmesini doğrudan etkiler. Ayrıca, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2), mevalonat yolu ve kolesterol sentezinin düzenlenmesinde hayati bir rol oynayarak, kolesterol üretimi ile safra asidi öncüllerinin sonraki mevcudiyeti arasında doğrudan bir moleküler bağlantı kurar.[13]
Taşıma, Fonksiyon ve Sistemik Lipit Etkileri
Section titled “Taşıma, Fonksiyon ve Sistemik Lipit Etkileri”Safra asitleri, ince bağırsakta diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin etkin sindirimi ve emilimi için çok önemlidir. Karışık miseller oluşturarak kolesterol ve diğer lipitlerin çözünmesini kolaylaştırırlar ve bunlar daha sonra bağırsak hücreleri tarafından emilir.[14] Kolesterolün karaciğere girip çıkması ve safraya uygun şekilde taşınması hayati öneme sahiptir ve ABCG8 gibi hepatik kolesterol taşıyıcılarındaki genetik varyantlar, insan safra taşı hastalığı için yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır; bu da safra asidi fonksiyonunun safrada kolesterol çözünürlüğünü sürdürmedeki önemini vurgulamaktadır.[14] Dahası, plazmadaki kolesterolü esterlemekten sorumlu olan lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, genel lipit yeniden şekillenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur ve dolaşımdaki lipit profillerini etkileyerek, safra asidi aracılı lipit emilimiyle bağlantılı yolların geniş sistemik etkisini ortaya koymaktadır.[15]
Karaciğer ve Safra Kesesi Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Karaciğer ve Safra Kesesi Patofizyolojik Etkileri”Safra asidi metabolizması ve taşınmasındaki karmaşık dengedeki bozukluklar, başta karaciğer ve safra kesesini etkileyen bir dizi patofizyolojik duruma yol açabilir. Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8’deki genetik varyasyonlar, insan safra kesesi taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır; bu da safra asidi fonksiyonunun safrada kolesterol çözünürlüğünü sürdürmede ve taş oluşumunu önlemedeki kritik rolünü göstermektedir.[14]Ayrıca, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlarda karmaşık lipid metabolizması bozuklukları gözlenmektedir; burada glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D (PLA2G7) gibi spesifik enzimler rol oynamaktadır ve bu da karaciğer sağlığını korumada çeşitli lipidle ilişkili yolların karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[16] Bu durumlar, safra asidi yollarındaki genetik yatkınlıkların ve metabolik dengesizliklerin nasıl önemli organ düzeyinde patolojiye ve sistemik sağlık sorunlarına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Safra Asidi Biyosentezi ve Hepatik Lipid Homeostazı
Section titled “Safra Asidi Biyosentezi ve Hepatik Lipid Homeostazı”Glikokenodeoksikolik asit (GCDCA), karaciğerdeki kolesterol katabolizmasının kritik bir son ürünü olan konjuge bir safra asididir. Sentezi, lipid homeostazını yöneten daha geniş metabolik yollarla ayrılmaz bir şekilde bağlantılıdır. Tüm safra asitlerinin öncüsü olan kolesterol, birincil olarak,HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) enzimi tarafından kontrol edilen anahtar bir düzenleyici nokta olan mevalonat yolu aracılığıyla sentezlenir.[10] HMGCR’deki genetik varyantlar, LDL-kolesterol seviyelerini etkileyerek safra asidi sentezi için substrat mevcudiyetini etkileyebilir.[11] Karaciğer, bu metabolik akışta merkezi bir rol oynayarak, kolesterolün safra asitlerine dönüşümünü düzenler ve hepatik gen ekspresyonu ile lipid konsantrasyonlarının hassas bir dengesini sürdürür.[12]
Transkripsiyonel ve Allosterik Düzenleme
Section titled “Transkripsiyonel ve Allosterik Düzenleme”Glikokenodeoksikolik asidin üretimi ve metabolizması, başlıca transkripsiyonel düzeyde olmak üzere sofistike düzenleyici mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. HNF1alpha (Hepatik Nükleer Faktör 1 alfa) ve HNF4alpha (Hepatik Nükleer Faktör 4 alfa) gibi başlıca nükleer reseptörler, hepatik gen ekspresyonunun sürdürülmesi ve hem safra asidi hem de plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesi için esastır.[17] Bu transkripsiyon faktörleri, çeşitli metabolik sinyallere yanıt vererek safra asidi sentezi, taşınımı ve kolesterol metabolizmasında rol oynayan genlerin ekspresyonunu etkiler. Ayrıca, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasında rol oynayan genleri düzenleyen SREBP-2 (Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Protein 2) yolu, kolesterol sentezini daha geniş hücresel metabolik durumlara bağlayarak başka bir kontrol katmanı sağlar.[13] GCDCA’ya özgü enzimlerin doğrudan allosterik kontrolü detaylandırılmamış olsa da, bu transkripsiyon faktörleri tarafından sağlanan koordineli düzenleme uygun metabolik akışı sağlar.
Sistemik Lipid Metabolizması ile Etkileşim
Section titled “Sistemik Lipid Metabolizması ile Etkileşim”Glikokenodeoksikolik asit dahil olmak üzere safra asidi metabolizması, sistemik lipid homeostazı ile derinlemesine entegredir ve diğer metabolik ağlarla önemli çapraz etkileşim gösterir. Safra asitleri, diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin sindirimini ve emilimini kolaylaştırarak plazma lipid profillerini doğrudan etkiler.LCAT (lesitin:kolesterolaçiltransferaz) gibi, kolesterol esterleşmesi ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizması için kritik öneme sahip enzimler, bu sistemik entegrasyonu göstermektedir.[15] LCAT’taki kusurlar, dislipidemiye yol açarak bu yolların birbirine bağlılığını vurgulamaktadır. Ek olarak, hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, karaciğerden kolesterol çıkışında rol oynayarak genel kolesterol dengesini ve dolayısıyla safra asidi sentezi için mevcut öncüller havuzunu etkilemektedir.[14] Bu etkileşim ağı, safra asidi üretimi veya salgılanmasındaki değişikliklerin vücuttaki lipid konsantrasyonları üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olmasını sağlamaktadır.
Genetik Etki ve Hastalık Duyarlılığı
Section titled “Genetik Etki ve Hastalık Duyarlılığı”Genetik varyasyonlar, glikokenodeoksikolik asit metabolizmasının ve buna bağlı fizyolojik etkilerinin temelindeki yolları ve mekanizmaları önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karaciğer enzimlerinin ve lipid konsantrasyonlarının plazma düzeylerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlayarak, bu karmaşık özelliklerin genetik mimarisini vurgulamaktadır.[1] Örneğin, HMGCR, LCAT ve ABCG8 gibi genlerde veya bu genlerin yakınında bulunan yaygın genetik varyantlar, değişmiş LDL-kolesterol düzeyleri, HDL-kolesterol, trigliseritler veya safra taşı hastalığı gibi durumlara duyarlılık ile ilişkilidir.[11] Yolun düzensizliği, genetik yatkınlık veya çevresel faktörlerden kaynaklansın, dislipidemi veya safra taşı oluşumu gibi metabolik bozukluklara yol açabilir. Bu genetik etkileri ve ilgili kompanzatuvar mekanizmaları anlamak, safra asidiyle ilişkili hastalıkların yönetimi için potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sağlar.[2]‘Glikokenodeoksikolik asit’ için “Klinik Önemi” bölümünü oluşturamıyorum çünkü sağlanan kaynak materyal bu spesifik bileşik hakkında herhangi bir bilgi içermemektedir.
References
Section titled “References”[1] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[2] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[3] Aulchenko, Y.S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1294-301.
[4] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1294-301.
[5] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.
[6] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[7] Ioannidis, J. P., et al. “Heterogeneity in meta-analyses of genome-wide association investigations.” PLoS ONE, vol. 2, no. 8, 2007, e841.
[8] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1302-12.
[9] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[10] Goldstein, J.L., and M.S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425–430.
[11] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2095-2101.
[12] Hayhurst, G.P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol. Cell. Biol., vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393–1403.
[13] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun., vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359–364.
[14] Buch, S., et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat Genet, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 995-999.
[15] Kuivenhoven, J.A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res., vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191–205.
[16] Chalasani, Naga, et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J Clin Endocrinol Metab, vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279-2285.
[17] Shih, D.Q., et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat. Genet., vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375–382.