Glisin

Glisin, yan zinciri olarak tek bir hidrojen atomu ile karakterize edilen, 20 yaygın amino asidin en basit olanıdır. Esansiyel olmayan bir amino asittir, yani insan vücudu onu sentezleyebilir, bu nedenle doğrudan diyetten alınmasına gerek yoktur. Glisin, proteinler ve diğer hayati biyomoleküller için temel bir yapı taşı olarak hizmet ederek sayısız biyolojik süreçte çok önemli roller oynar.

Biyolojik Temel

Bir amino asit olarak glisin, öncelikle protein sentezindeki rolü ile bilinir. Eşsiz küçük boyutu, protein yapılarındaki dar alanlara sığmasına olanak tanır ve protein katlanmasını ve esnekliğini etkiler. Yapısal rolünün ötesinde glisin, merkezi sinir sisteminde, özellikle omurilik ve beyin sapında, motor ve duyusal fonksiyonları düzenlemeye yardımcı olan inhibitör bir nörotransmitter görevi görür. Ayrıca, kreatin (enerji üretimi için gerekli), glutatyon (önemli bir antioksidan) ve porfirinler (hemoglobinin bileşenleri) dahil olmak üzere çeşitli önemli bileşikler için bir öncüdür.

Genetik olarak, glisini içeren değişiklikler proteinler için önemli fonksiyonel sonuçlara sahip olabilir. Örneğin, glisini içeren spesifik bir değişiklik, Gly25Arg değişimi olarak bilinir ve GLUT9(Solute Carrier Family 2 Member 9) proteininin I izoformunda meydana gelir. Bu değişiklik, 25. pozisyondaki bir Glisin rezidüsünün bir Arginin rezidüsü ile değiştirilmesini içerir. Ayrıca, bazı çalışmalarda cinsiyet havuzlu analizlere güvenilmesi, önemli biyolojik farklılıkları ortaya çıkarabilecek glisin seviyeleri ile ilgili cinsiyete özgü genetik ilişkilerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.^[1] İmpütasyon analizleri, belirteç kapsamını genişletirken, belirli HapMap ve dbSNP yapılarına dayanıyordu ve bir RSQR eşiği için filtrelendi, bu da yeterince temsil edilmeyen veya impüte edilmeyen gerçek genetik varyantların kaçırılmasına neden olabilir.^[2] Bağımsız kohortlarda replikasyon, GWAS bulgularını doğrulamak için altın standarttır, ancak bazı araştırmalar bildirilen ilişkilerin yalnızca bir kısmının tutarlı bir şekilde tekrarlandığını ve bunun da gerçek pozitifleri yanlış pozitiflerden ayırma zorluğunu vurguladığını göstermektedir.^[3] Replikasyon eksikliğinin nedenleri çok yönlüdür; ilk çalışmalardaki gerçek yanlış pozitif bulgulardan, kohort özelliklerindeki farklılıklara veya replikasyon girişimlerindeki yetersiz istatistiksel güce kadar değişir.^[3] GWAS’ta çoklu testlerin karmaşık ortamı, özellikle çok sayıda metaboliti veya metabolit oranını değerlendirirken, Bonferroni gibi katı istatistiksel düzeltmeler gerektirir; bu da aşırı derecede tutucu olabilir ve daha küçük etki boyutlarına sahip gerçek ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Glisin ile ilgili bulguların daha geniş uygulanabilirliği için önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerini içermektedir. Birçok kohort öncelikle Avrupa kökenli, genellikle orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşuyordu; bu da sonuçların daha genç popülasyonlara veya çeşitli etnik ve ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.^[3] Etnik çeşitliliğin olmaması, diğer popülasyonlarda yaygın olan veya farklı sıklık ve etkilere sahip olan genetik varyantların gözden kaçabileceği veya etkilerinin hafife alınabileceği anlamına gelir. Ek olarak, bazı uzunlamasına çalışmalarda DNA’nın daha sonraki inceleme noktalarında toplanması, yalnızca bu sonraki değerlendirmelere katılacak kadar uzun yaşayan bireylerin dahil edilmesi nedeniyle bir hayatta kalma yanlılığına neden olabilir ve bu da gözlemlenen ilişkileri potansiyel olarak çarpıtabilir.^[3]Fenotipik karakterizasyon, genellikle titiz olmasına rağmen, belirli zorluklar da sunmaktadır. Glisin ölçümü, tipik olarak elektrosprey iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi gibi hedeflenmiş kantitatif metabolomik platformlar aracılığıyla, kesin veriler sağlar, ancak kullanılan metodolojiye özgüdür ve glisin metabolizmasının tüm yönlerini yakalamayabilir.^[4] Diğer ilgili özellikler için araştırmacılar, normal dağılım göstermeyen verileri normalleştirmek için çeşitli istatistiksel dönüşümler kullanmışlardır ve yaş, menopoz veya BMI gibi kovaryatlar için belirli ayarlamalar yapılmıştır; bu da tespit edilen ilişkileri etkileyebilir.^[5] Serbest tiroksin ölçümlerinin yokluğunda tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak TSH gibi belirli belirteçlerin kullanılması, pragmatik bir seçimi temsil eder, ancak karmaşık fizyolojik ilişkileri anlama kesinliğini sınırlayabilir.^[6]

Ele Alınmamış Karıştırıcı Faktörler ve Biyolojik Karmaşıklık

Glisin seviyeleri üzerindeki genetik etkilerin mevcut anlayışı, kısmen ele alınmamış karıştırıcı faktörler ve metabolik yolların doğal biyolojik karmaşıklığı nedeniyle hala eksiktir. Bazı analizler popülasyon katmanlaşmasını ve ailesel korelasyonları hesaba katarken, genetik yatkınlıklar ve diyet, yaşam tarzı ve diğer bilinmeyen maruziyetler dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim her zaman tam olarak yakalanamamakta ve “kayıp kalıtım” olgusuna katkıda bulunmaktadır.^[7]Bazı çalışmalarda çok değişkenli modellere odaklanılması, bilinen karıştırıcı faktörleri kontrol etmek için faydalı olsa da, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkileri istemeden maskeleyebilir.^[6] Ayrıca, metabolit seviyeleri gibi karmaşık özelliklerin genetik mimarisi genellikle aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantı veya bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde farklı SNP’leri içerir ve bu da çalışmalar arasında SNP düzeyinde replikasyonda tutarsızlıklara yol açabilir.^[8]Mevcut GWAS dizilerindeki tüm SNP’lerin sınırlı kapsamı, imputasyon ile bile, glisin seviyelerini etkileyen bazı genlerin veya düzenleyici bölgelerin hala kaçırılabileceği anlamına gelir ve bu da önemli bir bilgi boşluğunu temsil eder.^[1]Tek bir genetik varyantın birden fazla özelliği etkilediği pleiotropi potansiyeli - örneğin, böbrek fonksiyonu için bir belirteç aynı zamanda kardiyovasküler hastalık riskini de yansıtıyor - başka bir karmaşıklık katmanı ekleyerek doğrudan ve dolaylı genetik etkileri ayırmayı zorlaştırır.^[6]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, protein sentezi, nörotransmisyon ve tek karbon metabolizmasında yer alan temel bir süreç olan glisin metabolizmasının düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar. Glisin yıkım sistemindeki ve ilgili yollardaki temel enzimler, enzim aktivitesini, ekspresyon düzeylerini ve nihayetinde sistemik glisin düzeylerini değiştirebilen çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tarafından etkilenir. Bu genetik içgörüler genellikle, çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili lokusları tanımlayan kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından (GWAS) ortaya çıkar.^[3]Birkaç varyant, doğrudan temel glisin metabolik enzimlerini etkiler. Örneğin,rs1047891 , rs715 ve rs7422339 gibi varyantlar, üre döngüsünün ilk adımı için kritik olan bir mitokondriyal enzimi kodlayanCPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1) geni içinde bulunur.CPS1doğrudan glisini metabolize etmese de, amonyak detoksifikasyonundaki rolü, glisinin nitrojen dengesi ve tek karbon metabolizmasındaki rolüyle dolaylı olarak bağlantılıdır; burada glisin, amonyak düzeylerini etkileyen ara maddelerden oluşabilir veya bunlara katkıda bulunabilir. Benzer şekilde,rs138640017 , rs2026972 , rs17591030 ve yakındaki rs77979581 gibi varyantları barındıran GLDC(Glisin Dekarboksilaz) geni, glisini karbondioksite, amonyağa ve metilen-tetrahidrofolata parçalamaktan sorumlu olan glisin yıkım sisteminin merkezi bir bileşenidir.^[9] GLDC’deki varyasyonlar, glisin katabolizmasının hızını önemli ölçüde etkileyebilir ve dolaşımdaki glisin konsantrasyonlarını doğrudan etkileyebilir. Ayrıca,rs4948102 , rs4947534 ve rs11238389 gibi varyantlara sahip PSPH(Fosfoserin Fosfataz) geni, fosfoserini serine dönüştüren ve daha sonra glisin ile birbirine dönüştürülebilen, böylece glisin öncüllerinin kullanılabilirliğini etkileyen serin biyosentez yolunda yer alır.^[10] rs4889229 ile ilişkili GCSH(Glisin Yıkım Sistemi H Proteini) geni, glisin yıkım sisteminin bir diğer hayati bileşenidir ve bu bölgedeki varyantlar da benzer şekilde glisin yıkımını düzenleyebilir.

Diğer varyantlar, glisin metabolizması üzerindeki etkilerini daha geniş hücresel süreçler veya düzenleyici mekanizmalar yoluyla uygulayan genlerde veya genomik bölgelerde bulunur.rs10934754 , rs10934753 ve rs2364368 gibi varyantları içeren ALDH1L1 (Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi L1) geni ve onun antisens RNA’sı ALDH1L1-AS2, folat metabolizmasında yer alır; bu yol, glisin ve serin interkonversiyonu ve tek karbon metabolizması ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Bu varyantlara bağlı olarak folat yolu aktivitesindeki değişiklikler, tek karbon birimlerinin tedarikini değiştirebilir ve dolaylı olarak glisin homeostazını etkileyebilir. Ek olarak,RANBP6 ve GTF3AP1 yakınındaki rs71503800 ve rs13299380 veya CPS1 ve RPS27P10 arasındaki rs2542929 , rs16844839 ve rs12613336 gibi intergenik bölgelerdeki veya psödogenlerdeki varyantlar, yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar (lncRNA’lar) olarak düzenleyici rollere sahip olabilir.^[5] Örneğin, PPP1R3B-DT’deki (örn. rs4240624 , rs9987289 , rs2126263 ) veya C16orf46-DT’deki (rs8052490 ) varyantlar, metabolik düzenlemede yer alan komşu genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, böylece glisin metabolizmasıyla etkileşime giren yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Bu tür kodlayıcı olmayan varyantlar, gen düzenlemesini değiştirme potansiyelleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmakta ve glisini içeren genel metabolik ortamı etkilemektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1047891 rs715 rs7422339	CPS1	platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels
rs138640017 rs2026972 rs17591030	GLDC	glycine measurement 3-methylglutarylcarnitine (2) measurement hexanoylglycine measurement
rs71503800 rs13299380	RANBP6 - GTF3AP1	glycine measurement
rs77979581	RN7SL25P, GLDC	glycine measurement
rs2542929 rs16844839 rs12613336	CPS1 - RPS27P10	glycine measurement
rs4240624 rs9987289 rs2126263	PPP1R3B-DT	C-reactive protein measurement alkaline phosphatase measurement calcium measurement depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement schizophrenia
rs10934754 rs10934753 rs2364368	ALDH1L1, ALDH1L1-AS2	glomerular filtration rate glycine measurement
rs8052490	C16orf46-DT	glycine measurement
rs4948102 rs4947534 rs11238389	PSPH	homocysteine measurement serine measurement glycine measurement
rs4889229	C16orf46-DT - GCSH	glycine measurement

Metabolit Olarak Doğası ve Sınıflandırılması

Bir amino asit olan glisin, temelde insan vücudunda endojen bir metabolit olarak sınıflandırılır. Metabolomik platformları kullanan araştırma çalışmaları, çok sayıda küçük molekülü analiz eder ve glisin, daha geniş bir 363 endojen metabolit paneli arasında 18 farklı amino asitten biri olarak tanımlanır.^[4]Bu sınıflandırma, glisinin normal fizyolojik fonksiyon için gerekli olan karmaşık biyokimyasal yolaklar ağındaki ayrılmaz rolünü vurgulamaktadır. Bir metabolit olarak glisin, kantitatif bir özelliktir, yani konsantrasyonu ölçülebilir ve popülasyonlar içinde değişkenlik gösterir, bu da genellikle genetik faktörlerden etkilenir.^{[10], [11]} Bu tür kantitatif metabolik özelliklerin incelenmesi, plazma seviyeleriyle ilişkili genetik lokusları ortaya çıkarmak için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) olanak tanır ve böylece metabolik sağlık ve hastalığa ilişkin anlayışımızı geliştirir.^[4]

Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Tanımlar

Glisin seviyelerinin doğru bir şekilde belirlenmesi, diğer amino asit metabolitlerinde olduğu gibi, araştırma ortamlarında standartlaştırılmış ölçüm protokollerine ve operasyonel tanımlara dayanır. Tipik olarak, çalışmalar katılımcılardan bir gece aç kaldıktan sonra kan örnekleri vermelerini ister, bu örnekler genellikle sabah toplanır; böylece açlık serum konsantrasyonlarının ölçülmesi sağlanır.^[8]Bu açlık kriteri, akut diyet etkilerini en aza indirmek ve bir bireyin metabolik durumunun daha istikrarlı bir temsilini yakalamak için tasarlanmış kritik bir operasyonel tanımdır. Elektrosprey iyonizasyonu (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) gibi analitik teknikler, amino asitler de dahil olmak üzere bu endojen metabolitlerin açlık serum konsantrasyonlarını hassas bir şekilde ölçmek için kullanılır.^[4] Ayrıca, enzimatik aktiviteyi yaklaşık olarak gösterebilen metabolit konsantrasyon oranlarının kullanılması, genel varyansı azaltarak genetik ilişkilendirme analizlerinde istatistiksel gücü artırabilecek ek bir ölçüm yaklaşımı olarak hizmet eder.^[4]

Metabolit Seviyelerinin Klinik ve Araştırma Bağlamı

Glisin dahil olmak üzere amino asit konsantrasyonlarının incelenmesi, metabolik sağlık ve hastalığın çeşitli yönlerini anlamak için çok önemlidir. Metabolit seviyelerindeki varyasyonlar, altta yatan fizyolojik süreçlerin veya potansiyel hastalık yatkınlığının göstergeleri olarak hizmet eden “ara fenotipler” olarak kabul edilir.^[11]Bu metabolik özellikler genellikle metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık gibi karmaşık durumlarla bağlantılıdır.^{[12], [13], [14], [15]}Glisin için spesifik tanı eşikleri araştırmalarda ayrıntılı olarak belirtilmemekle birlikte, metabolik özellikler için genel metodoloji, katı dahil etme ve dışlama kriterlerini içerir; örneğin, diyabetli veya aç kalmamış bireyler, veri bütünlüğünü ve yorumlanabilirliğini korumak için tipik olarak belirli analizlerin dışında tutulur.^[8] Bu metabolit profillerini etkileyen genetik varyantları tanımlamak, biyolojik yolları aydınlatabilir ve metabolik bozuklukların önlenmesi ve tedavisi için stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.^{[4], [8]}

Glikoz ve Ürik Asit Durumunun Değerlendirilmesi ve İzlenmesi

Glisin metabolik bağlamıyla ilgili durumların klinik yönetimi, temel biyobelirteçlerin kesin değerlendirilmesi ve düzenli olarak izlenmesiyle başlar. Glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c), uzun dönemli glisemik kontrolü değerlendirmek ve diabetes mellitus tanısı koymak için önemli bir gösterge görevi görür. Genellikle Tina-Quant türbidimetrik inhibisyon immünoassay gibi standart yöntemler kullanılarak gerçekleştirilen ölçümü, risk altındaki veya diyabet tanısı konmuş bireyleri belirlemek için hayati öneme sahiptir. DNA dizisindeki bu tür tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), bir proteinin amino asit dizisini değiştirebilir ve potansiyel olarak yapısını ve işlevini etkileyebilir.GLUT9’da 253. pozisyonda (Val253Ile) bir Valin’den İzolösin’e değişimi gibi görünüşte tutucu amino asit ikameleri bile, önemli fonksiyonel bölgelerde meydana gelirlerse protein davranışının değişmesine yol açabilir.^[3]Bu genetik varyasyonlar, glisin gibi temel amino asitlerdeki değişikliklerin bile protein aktivitesi ve sonraki biyolojik süreçler üzerinde nasıl etkileri olabileceğini vurgulamaktadır.

GLUT9Fonksiyonu ve Ürik Asit Homeostazı

GLUT9 proteini, aynı zamanda SLC2A9olarak da bilinir, vücut içindeki ürik asit dengesinin korunmasında önemli bir rol oynayan, kolaylaştırıcı bir glikoz taşıma proteinidir.^[16] GLUT9, serum ürik asit konsantrasyonlarını etkiler ve ürik asidin nasıl atıldığını etkiler.^[16] GLUT9 geni, sırasıyla 540 ve 511 amino asitten oluşan ve her ikisi de karaciğerde ve distal böbrek tübüllerinde yüksek oranda eksprese edilen iki karakterize izoform üretir.^[17] GLUT9aracılığıyla glikoz alımındaki değişiklikler, pentoz fosfat yolu gibi metabolik yolları modüle edebilir ve bu da fosforibozil pirofosfat sentezini artırarak karaciğerde ürik asit üretiminin artmasına yol açabilir.^[17]Ürik asit üretimi ve atılımı üzerindeki bu ikili etki,GLUT9’un sistemik ürik asit homeostazındaki merkezi rolünü vurgulamaktadır.

Ürik Asidin Hücresel ve Organ Düzeyinde Düzenlenmesi

Hücresel ve organ düzeyinde, GLUT9etkilerini öncelikle ürik asit sentezi ve eliminasyonunun ana yerleri olan karaciğer ve böbreklerde gösterir. Böbrekte,GLUT9ΔN splice varyantı, ürik asidin düzenlenmesi ve temizlenmesi için kritik öneme sahip olan böbrek proksimal tübül epitel hücrelerinde özel olarak ifade edilir.^[3]Ürik asit taşınımı ağırlıklı olarak proksimal tübüler epitelde gerçekleşirken,GLUT9 ayrıca distal kıvrımlı veya bağlayıcı tübüller gibi nefronun daha distal segmentlerinde de bulunur.^[17] Bu distal segmentler nispeten anaerobiktir ve bu bölgelerde GLUT9tarafından sağlanan glikozun metabolizması, laktat ve diğer organik anyonların seviyelerini değiştirebilir ve sonuç olarak ürik asit taşınımını ve atılımını etkileyebilir.^[17]Karaciğer de önemli bir rol oynar; örneğin, glikoz-6-fosfataz eksikliği gibi durumlar, yüksek ürik asit seviyelerine yol açabilir.^[17]

Patofizyolojik Bağlantılar ve Klinik İmplikasyonlar

Sıklıkla GLUT9fonksiyonu ve genetik varyantlarından etkilenen ürik asit seviyelerindeki düzensizlik, çeşitli patofizyolojik durumlarla ilişkilidir. Anormal derecede yüksek serum ürik asidi ile karakterize edilen hiperürisemi, gut, böbrek taşları ve metabolik sendromun potansiyel bir nedeni olarak gösterilmektedir.^[3] GLUT9geni içindeki genetik varyasyonlar, farklı popülasyonlarda serum ürik asit seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilidir ve bu da yaygın biyolojik önemini göstermektedir.^[17] GLUT9’un metabolik sağlık üzerindeki rolüne dair daha fazla kanıt, diyabetik sıçanların karaciğer ve böbreklerinde önemli ölçüde yukarı regüle edildiği gözlemlerinden gelmektedir ve bu da metabolik sendrom ile hiperürisemi arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[3] Bu genetik ve metabolik bağlantıları anlamak, bu karmaşık hastalıkların altında yatan mekanizmaları aydınlatmak için çok önemlidir.

References

[1] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[2] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[3] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[4] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[5] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[6] Hwang SJ, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[7] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2007.

[8] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.

[9] Wilk, J. B. et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S8.

[10] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336. PMID: 17463246.

[11] Wessel, J., et al. “C-reactive protein, an ‘intermediate phenotype’ for inflammation: human twin studies reveal heritability, association with blood pressure and the metabolic syndrome, and the influence of common polymorphism at catecholaminergic/beta-adrenergic pathway loci.”J. Hypertens., vol. 25, 2007, pp. 329–343. PMID: 17211240.

[12] Alberti, K.G., et al. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation.” Diabet. Med., vol. 23, 2006, pp. 469–480. PMID: 16686866.

[13] Haffner, S.M. “Relationship of metabolic risk factors and development of cardiovascular disease and diabetes.”Obesity (Silver Spring), vol. 14, no. Suppl. 3, 2006, pp. 121S–127S. PMID: 16931493.

[14] Meigs, J.B., et al. “Metabolic risk factors worsen continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance: the Framingham Offspring Study.”Annals of Internal Medicine, vol. 128, 1998, pp. 524-533.

[15] Rutter, M.K., et al. “Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome, and Incident Cardiovascular Events in The Framingham Offspring Study.”Diabetes, vol. 54, 2005, pp. 3252-3257.

[16] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 1403–1408.

[17] Li, S. et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007.