Glutatyon S-Transferaz P
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Glutathione S-transferase P (GSTP), daha geniş Glutathione S-transferase (GST) süpergen enzim ailesinin önemli bir üyesidir. Bu enzimler, vücudun detoksifikasyon süreçlerinde hayati bir rol oynayarak, hücreleri zararlı maddelerin neden olduğu hasardan korur. GST süpergen ailesi, bir bireyin çeşitli hastalıklara yatkınlığını etkileyebilen genetik varyasyonlarıyla bilinir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”GSTP1 dahil olmak üzere GST enzimlerinin başlıca biyolojik işlevi, indirgenmiş glutatyonun geniş bir elektrofili bileşik yelpazesine konjugasyonunu katalizlemektir. Bu kimyasal reaksiyon, bu bileşikleri daha suda çözünür hale getirerek vücuttan atılımlarını kolaylaştırır. Bu bileşikler, çevresel toksinler, ilaçlar ve kanserojenler gibi yabancı kimyasallar olan ksenobiyotikleri ve ayrıca oksidatif stresin endojen ürünlerini içerebilir.[2] Bu zararlı maddeleri nötralize ederek, GSTP1 hücresel savunma mekanizmalarına önemli ölçüde katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Ksenobiyotikleri metabolize etmedeki rolü nedeniyle, GSTP1hastalık yatkınlığı ve ilaç yanıtındaki bireysel farklılıkları anlamada ilgi konusu olmuştur.GSTP1 ve diğer GST genlerindeki genetik varyasyonlar, enzim aktivitesini değiştirebilir ve potansiyel olarak bir bireyin zararlı bileşikleri detoksifiye etme kapasitesini etkileyebilir. Örneğin, GST süpergen ailesinin polimorfizmi, akciğer kanserine yatkınlık ile ilişkilendirilmiştir.[1] Çalışmalar, GSTP1 ve GSTM1’in kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi durumlardaki rollerini de araştırmıştır, ancak bazı analizler boş bulgular bildirmiştir.[2] Bu varyasyonları anlamak, farmakogenomik için önemli olabilir; bireylerin belirli ilaçlara nasıl yanıt verebileceğini ve advers ilaç reaksiyonları risklerini tahmin etmeye yardımcı olur.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”GSTP1’i incelemenin sosyal önemi, halk sağlığı ve kişiselleştirilmiş tıp üzerindeki etkilerinde yatmaktadır. Bu enzimin varyasyonları, sigara dumanı veya diğer toksinlerin neden olduğu gibi çevresel maruziyetlerle ilişkili hastalıklar için bir bireyin risk değerlendirmesini etkileyebilir.[2] Belirli GSTP1 genotiplerine sahip bireylerin belirlenmesiyle, daha kişiselleştirilmiş önleme stratejileri veya erken müdahaleler sunmak mümkün olabilir. Ayrıca, GSTP1 varyasyonlarına ilişkin bilgi, özellikle ilaç metabolizmasının etkinlik ve yan etkileri en aza indirme açısından kritik olduğu onkoloji gibi alanlarda kişiselleştirilmiş tedavi planlarının geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”GSTP1’in anlaşılmasına katkıda bulunan çalışmalar, örneklem boyutu ve istatistiksel güçle ilgili doğal kısıtlamalarla karşılaştı; bu durum, yanlış negatif bulgulara ve mütevazı etkili ilişkileri saptayamamaya yol açabilirdi.[3] Ayrıca, bildirilen p-değerleri çoğunlukla çoklu karşılaştırmalar için ayarlanmamıştı; bu da yanlış pozitif sonuçların olasılığını artırarak ve istatistiksel anlamlılığın dikkatli yorumlanmasını gerektiriyordu.[4] HapMap’te mevcut SNP’lerin sadece bir alt kümesinin kullanılması, GSTP1 ile potansiyel olarak ilişkili özellikleri etkileyen bazı genetik varyantların eksik genomik kapsam nedeniyle gözden kaçırılmış olabileceği anlamına geliyordu.[5] Bu eksik kapsam, belirli bir imputasyon kalite eşiğinin altındaki SNP’lerin dışlanmasıyla birleştiğinde, gerçek genetik ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilir veya kümülatif etkilerini hafife alabilirdi.[6] Bu genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki kritik bir kısıtlama, bağımsız kohortlarda tutarlı bir replikasyon ihtiyacıdır. Tanımlanan birçok ilişki, GSTP1 ile potansiyel olarak ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, keşifsel kabul edilir ve harici doğrulama olmadan yanlış pozitifleri temsil edebilir.[3], [7] Bu tür bir replikasyon, ilerleyen fonksiyonel çalışmalarla birlikte, nedenselliği kurmak ve genetik varyantların biyolojik alakasını doğrulamak için esastır.[2] Bu takip adımları olmadan, gözlemlenen istatistiksel ilişkiler, özellikle karmaşık özellikler için, kesin genetik belirleyiciler olmaktan ziyade hipotez olarak kalır.
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Önemli bir sınırlama, birçok çalışmanın öncelikli olarak beyaz Avrupalı kökenli popülasyonları veya ergen ikizler ve yetişkin kadın tek yumurta ikizleri gibi belirli kohortları içermesi nedeniyle bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir.[4], [7], [8] Bu etnik çeşitlilik eksikliği ve potansiyel olarak rastgele olmayan gönüllü örneklere dayanılması, sonuçların daha geniş, daha heterojen popülasyonlara ne ölçüde genellenebileceğini sınırlamaktadır.[4], [7] Çalışmalar arasındaki popülasyon demografisi ve analiz metodolojilerindeki farklılıklar da heterojeniteye yol açarak meta-analizleri ve genetik etkilerin genel yorumunu zorlaştırmıştır.[6] Fenotip değerlendirmesi de genetik ilişkilendirmelerin saptanmasını ve yorumlanmasını etkileyebilecek zorluklar ortaya koymuştur. Kan örneklerinin toplandığı günün saati veya menopoz durumu gibi faktörlerin serum belirteçlerini etkilediği biliniyordu, ancak bunlar çalışma tasarımlarında her zaman tutarlı bir şekilde kontrol edilmiyordu.[4] Ek olarak, vekil belirteçlerin kullanılması veya normal dağılım göstermeyen özellikler için belirli istatistiksel dönüşümlere dayanılması, gerekli olsa da, değişkenliğe yol açabilir veya ince genetik etkileri gizleyebilir.[7], [8] Örneğin, yalnızca çok değişkenli modellere odaklanmak, SNP’ler ile çeşitli fizyolojik ölçümler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.
Karmaşık Etkileşimler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Karmaşık Etkileşimler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Potansiyel olarak GSTP1 tarafından etkilenenler de dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin genetik görünümü, karmaşıktır ve tek SNP ilişkilendirmelerinin ötesine geçer. Glutatyon S-Transferaz (GST) süperailesi genleri, GSTP1 dahil olmak üzere, sigara dumanı gibi ksenobiyotikleri metabolize etmedeki kritik rolleriyle bilinirler.[2] Bu durum, gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır; burada genetik varyantlar, bir bireyin çevresel maruziyetlere verdiği yanıtı değiştirebilir.[9] Ancak, birçok çalışma bu tür karmaşık etkileşimleri tam olarak incelememiştir; gelecekteki çalışmalara yönelik öneriler arasında bu modüle edici etkileri daha iyi anlamak için sigara kullanımına göre katmanlandırılmış analizler yer almaktadır.[2] İstatistiksel olarak anlamlı ilişkilendirmeler tespit edilmesine rağmen, mevcut araştırmalar önemli bilgi eksiklikleri bırakmaktadır; özellikle bu genetik bağlantıların altında yatan fonksiyonel mekanizmalar konusunda. Bazı çalışmalar bir gen ile protein ürünü arasında güçlü ilişkilendirmeler gözlemlemiş olsa da, cis-etkili düzenleyici varyantları işaret ederek, daha geniş nedensel ilişkiler genellikle aydınlatılmayı beklemektedir.[3] Gözlemlenen ilişkilendirmeler, akciğer fonksiyonundaki rolü için makul bir biyolojik gerekçeye sahip olan GSTP1 gibi genler için bile, nedenselliği tam olarak belirlemek ve kesin biyolojik etkilerini anlamak için ileriki fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç duymaktadır.[2] Bu süregelen zorluk, istatistiksel ilişkilendirme ile biyolojik mekanizma arasındaki boşluğu kapatmak için sürekli araştırmanın gerekliliğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireylerin çevresel toksinlere duyarlılığını ve oksidatif stresi yönetme kapasitelerini şekillendirmede kritik bir rol oynar; bu süreçlerde glutatyon S-transferaz P1 enzimi (GSTP1) merkezi bir oyuncudur. GSTP1 geni, çok çeşitli zararlı bileşikleri glutatyon ile konjugasyonlarını katalize ederek detoksifiye etmek için hayati bir enzim kodlar ve böylece vücuttan atılımlarını kolaylaştırır. GSTP1’deki rs762803 ve rs1695 gibi varyantlar, enzim aktivitesi ve özgüllüğü üzerindeki etkileri açısından iyi incelenmiştir. Örneğin, belirli GSTP1 genotiplerinin genel popülasyonda akciğer fonksiyonu düşüşünü değiştirdiği gösterilmiş olup, solunum sağlığı üzerindeki etkileri vurgulanmıştır.[9] Ayrıca, GSTP1’i içeren insan glutatyon S-transferaz süpergen ailesi içindeki polimorfizmler, akciğer kanseri gibi durumlara karşı değişen duyarlılıkla ilişkilendirilerek hastalık riskindeki önemleri vurgulanmıştır.[1] CABP2 ve GSTP1 arasında yer alan intergenik varyant rs11227841 , GSTP1’in ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir, böylece bir bireyin detoksifikasyon kapasitesini ve oksidatif stres faktörlerine yanıtını dolaylı olarak etkileyebilir.
Doğrudan detoksifikasyon enzimlerinin ötesinde, diğer genler GSTP1 gibi sistemler üzerindeki yükü belirleyen hücresel ortama katkıda bulunur. Örneğin, mitokondriyal kompleks I’in bir alt birimini kodlayan NDUFV1 geni, hücresel enerji üretimi için temeldir ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) önemli bir kaynağıdır. NDUFV1’deki rs72932599 gibi bir varyant, mitokondriyal verimliliği potansiyel olarak değiştirebilir, bu da artan oksidatif strese yol açabilir ve sonuç olarak hücresel homeostazı sürdürmek için GSTP1 dahil olmak üzere antioksidan enzimlere daha fazla talep yaratabilir. Benzer şekilde, ACY3 (Aminoasilaz 3), N-açillenmiş amino asitlerin detoksifikasyonunu içerebilen metabolik yollarda yer alır. GSTP1 ile doğrudan bağlantısı dolaylı olsa da, ACY3’teki rs2514039 gibi varyantlar, ksenobiyotiklerin veya endojen toksinlerin genel metabolik yükünü etkileyebilir, böylece GSTP1 aracılı detoksifikasyon ihtiyacını etkileyebilir.[8] İmmün ve enflamatuar yanıtlar da oksidatif stres ve detoksifikasyon yolları ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin, NLRP12 geni, enflamasyonun negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görerek doğuştan gelen immün yanıtları etkiler. NLRP12’deki rs62143206 gibi bir varyant, anti-enflamatuar rolünü potansiyel olarak bozabilir, bu da önemli oksidatif stres üreten ve GSTP1’in hafifletmeye yardımcı olduğu artmış veya uzamış enflamatuar durumlara yol açabilir. Benzer şekilde, CFH (Kompleman faktör H), doğuştan gelen bağışıklığın bir parçası olan kompleman sisteminin kritik bir düzenleyicisidir. CFH’deki rs34813609 gibi varyantlar, kompleman düzenlemesini bozarak kronik enflamasyon ve doku hasarına neden olabilir; bu durum kaçınılmaz olarak oksidatif süreçleri içerir ve böylece GSTP1 aktivitesi için hücresel talebi artırır.[7]Hücre adezyonu ve immün regülasyonda yer alan bir glikoprotein olan vitronektini kodlayanVTN geni de, oksidatif stresten etkilenebilen ve detoksifikasyon yolları ile etkileşime giren enflamasyon ve doku yeniden şekillenmesi süreçlerinde rol oynar.
Son olarak, daha geniş hücresel düzenleyici mekanizmalar, detoksifikasyon enzimlerinin aktivitesini ve talebini dolaylı olarak modüle edebilir. Örneğin, SARM1 (Steril alfa ve Toll/interlökin-1 reseptör motif içeren protein 1), nöronal yaralanma sonrası programlanmış akson dejenerasyonunun anahtar bir mediyatörüdür. GSTP1 ile doğrudan ilişkili olmasa da, nöronal yaralanma ve dejenerasyon genellikle önemli oksidatif stres ile birlikte seyreder; bu da SARM1’deki rs704 gibi varyantların genel hücresel stres yanıtını ve iyileşmesini etkileyebileceğini, böylece antioksidan savunma sistemleriyle dolaylı olarak bağlantı kurabileceğini düşündürmektedir. CHKA-DT ve KMT5B yakınında bulunan intergenik varyant rs118175774 , gen ekspresyonunu etkileyen KMT5B (Lizin Metiltransferaz 5B) aracılığıyla epigenetik düzenlemeyi etkileyebilir. Epigenetik modifikasyonların, GSTP1 dahil olmak üzere detoksifikasyon enzimlerinin ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir; bu da bu varyantın bir bireyin detoksifikasyon kapasitesini dolaylı olarak etkileyebileceğini ima eder. Benzer şekilde, CDK2AP2 ve CABP2 ile ilişkili intergenik varyant rs150686494 , hücre döngüsü düzenlemesini veya kalsiyum sinyalini etkileyebilir. Bu temel hücresel süreçlerdeki bozulmalar, hücresel strese ve hücresel bütünlüğü ve işlevi sürdürmek için GSTP1 gibi koruyucu mekanizmalar üzerindeki yükün artmasına neden olabilir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs762803 rs1695 | GSTP1 | glutathione s-transferase p measurement |
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
| rs62143206 | NLRP12 | granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes lymphocyte:monocyte ratio galectin-3 measurement monocyte count |
| rs72932599 | NDUFV1 | glutathione s-transferase p measurement |
| rs11227841 | CABP2 - GSTP1 | glutathione s-transferase p measurement |
| rs2514039 | ACY3 | glutathione s-transferase p measurement |
| rs34813609 | CFH | insulin growth factor-like family member 3 measurement vitronectin measurement rRNA methyltransferase 3, mitochondrial measurement secreted frizzled-related protein 2 measurement Secreted frizzled-related protein 3 measurement |
| rs118175774 | CHKA-DT - KMT5B | glutathione s-transferase p measurement |
| rs150686494 | CDK2AP2 - CABP2 | glutathione s-transferase p measurement |
Glutatyon S-Transferaz Süpergen Ailesi: Tanımı ve Yapısı
Section titled “Glutatyon S-Transferaz Süpergen Ailesi: Tanımı ve Yapısı”İnsan glutatyon S-transferaz (GST), çeşitli detoksifikasyon ve metabolik süreçlerde yer alan enzimlerin kritik bir süpergen ailesini oluşturur.[8] Bu enzimler, dizi benzerlikleri ve substrat özgüllüklerine göre geniş ölçüde farklı sınıflara ayrılır. Bir süpergen ailesi olarak, GST’ler birden fazla ilişkili gen içerir ve ksenobiyotiklere ve oksidatif strese karşı hücresel koruma için hayati öneme sahip karmaşık bir enzimatik sistemi vurgular. Sağlanan araştırmada belirli bir glutatyon S-transferaz için özel “p” tanımı ayrı bir sınıf olarak açıkça detaylandırılmamış olsa da, geniş ailenin protein yapısı ve genetik varyasyonları, bilimsel anlayışı için merkezi öneme sahiptir.
Glutatyon S-Transferazın Genetik Polimorfizmi ve Alt Tipleri
Section titled “Glutatyon S-Transferazın Genetik Polimorfizmi ve Alt Tipleri”Glutatyon S-transferaz süpergen ailesi, enzim aktivitesi ve fonksiyonundaki bireysel değişkenliği etkileyen önemli genetik polimorfizm ile karakterizedir.[8] Temel terminoloji, insan kromozomu 1p13 üzerinde özellikle tanımlanmış olan GSTM1-GSTM5’i kapsayan sınıf-mu glutatyon transferaz genleri gibi spesifik gen alt tiplerini içerir.[8] Ek olarak, glutatyon S-transferaz omega 1 ve omega 2, tanınmış farmakogenomik çıkarımları olan diğer farklı alt tipleri temsil etmektedir.[2] Bu polimorfik varyasyonlar, çevresel toksinlere ve terapötik ajanlara karşı farklı yanıtları anlamak için çok önemlidir.
Klinik Önem ve Ölçüm Bağlamı
Section titled “Klinik Önem ve Ölçüm Bağlamı”Glutatyon S-transferaz genotipleri, akciğer kanserine yatkınlık gibi sağlık sonuçlarını etkileyerek klinik olarak önemlidir.[8] Ayrıca, bu genotiplerin genel popülasyonda akciğer fonksiyonu düşüşünü değiştirdiği bilinmektedir.[2] Bilimsel önemi, özellikle glutatyon S-transferaz omega 1 ve omega 2 ile ilgili olarak farmakogenomik alanına kadar uzanır; burada genetik varyasyonlar ilaç metabolizmasını ve etkinliğini tahmin edebilir.[2] Araştırma bağlamında, protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) tanımlayan çalışmalar, glutatyon S-transferaz proteinlerinin ölçülebilir özellikler olduğunu vurgulamaktadır; bu da seviyelerinin veya aktivitelerinin kantifiye edilebileceğini ve belirli genetik varyantlarla ilişkilendirilebileceğini göstermektedir.[8]
Glutatyon S-Transferaz Sistemi: Temel Detoksifikasyon Enzimleri
Section titled “Glutatyon S-Transferaz Sistemi: Temel Detoksifikasyon Enzimleri”Glutatyon S-Transferaz (GST) süperailesi, çeşitli endojen ve eksojen bileşiklerin detoksifikasyonunda görevli hayati öneme sahip enzimlerden oluşur ve hücresel sağlığın korunmasında temel bir rol oynar. Glutatyon S-transferaz P dahil olmak üzere bu enzimler, bir tripeptit olan glutatyonun elektrofilik substratlara konjugasyonunu katalize eder, böylece suda çözünürlüklerini artırır ve vücuttan atılımlarını kolaylaştırır. Bu metabolik süreç, hücresel savunma mekanizmaları için hayati öneme sahiptir; hücreleri reaktif oksijen türleri ve sigara dumanında bulunanlar gibi zararlı ksenobiyotikler tarafından indüklenen hasardan korur.[2] Böylece GST sistemi, vücudun koruyucu mekanizmasının hayati bir parçası olarak işlev görür; potansiyel olarak toksik maddeleri nötralize eder ve birikmelerini önler.
Genetik Polimorfizmler ve Akciğer Sağlığı
Section titled “Genetik Polimorfizmler ve Akciğer Sağlığı”Glutathione S-Transferase genlerindeki genetik varyasyonlar, özellikle polimorfizmler, bir bireyin zararlı bileşikleri detoksifiye etme kapasitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve akciğer sağlığı ile yakından ilişkilidir. Örneğin, GSTP1’in spesifik genotipleri ve GSTM1 ile GSTT1’deki delesyonlar, akciğer fonksiyonu ve kronik obstrüktif akciğer hastalığına yatkınlıkları (COPD) ile ilişkileri açısından kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır.[9] Bu genetik farklılıklar, değişmiş enzim aktivitesine yol açarak akciğer dokularındaki ksenobiyotik metabolizmasının etkinliğini etkileyebilir ve genel popülasyonda akciğer fonksiyonu düşüşünün değişen oranlarına katkıda bulunabilir.[9] Bu tür genetik yatkınlıklar, bir bireyin kalıtsal özelliklerinin çevresel maruziyetlere karşı fizyolojik yanıtını modüle ettiği karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.
GSTP1Hastalık Duyarlılığında
Section titled “GSTP1Hastalık Duyarlılığında”GSTP1 geni, daha geniş Glutathione S-Transferasesüpergen ailesinin bir üyesi olarak, çeşitli ksenobiyotikleri metabolize etmedeki rolü ve özellikle akciğerlerde olmak üzere hastalık duyarlılığı üzerindeki potansiyel etkisi nedeniyle özel bir ilgi odağıdır. Bazı çalışmalarGSTP1 ve GSTM1 genotipleri ile COPD arasındaki doğrudan ilişkiler için null bulgular rapor etse de, genel süperailenin detoksifikasyon yollarındaki katılımı, pulmoner fonksiyon fenotipleriyle ilişkisi için makul bir biyolojik gerekçe sunmaktadır.[1] COPD’in ötesinde, GSTP1 dahil olmak üzere GST süpergen ailesindeki polimorfizmler, akciğer kanserine duyarlılık üzerindeki etkileri açısından incelenmiş ve bozulmuş detoksifikasyon yollarının sistemik sonuçlarını vurgulamıştır.[1] Bu genetik varyasyonlar, normal homeostatik süreçleri bozarak, potansiyel olarak toksik bileşiklerin yükünü artırabilir ve solunum yolu hastalıklarının gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Glutatyon S-Transferazlarında Genetik Varyasyon ve İlaç Metabolizması
Section titled “Glutatyon S-Transferazlarında Genetik Varyasyon ve İlaç Metabolizması”Glutatyon S-transferaz (GST) süpergen ailesi, ksenobiyotiklerin ve endojen bileşiklerin detoksifikasyonu için hayati önem taşıyan Faz II metabolize edici enzimleri kodlar. Bu enzimler, glutatyonun çeşitli elektrofilik substratlarla konjugasyonunu katalize ederek, vücuttan atılımlarını kolaylaştırır. Bu GST genleri içindeki genetik varyasyonlar veya polimorfizmler, bir bireyin metabolik fenotipini önemli ölçüde etkileyebilir, böylece çeşitli ilaçların ve çevresel toksinlerin işlenme verimliliğini değiştirir. Araştırmalar, özellikle Glutathione S-transferase omega 1 (GSTO1) ve Glutathione S-transferase omega 2 (GSTO2)‘nin farmakogenomiğini derinlemesine incelemiş, bu enzimlerdeki genetik farklılıkların ilaç yanıtındaki ve genel ilaç metabolizmasındaki değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Genetik Varyantlar ve Akciğer Fonksiyonunda Düşüş
Section titled “Genetik Varyantlar ve Akciğer Fonksiyonunda Düşüş”Bazı çalışmalarda KOAH’ta GSTP1 için doğrudan ilişkiler gözlenmezken, Glutathione S-transferase ailesinin diğer üyeleri pulmoner fonksiyon ölçümleri ve zamanla bu ölçümlerdeki düşüşle ilişkiler göstermiştir. Örneğin, kromozom 10’daki Glutathione S-transferase omega 2 (GSTO2) geninde bulunan eş anlamlı olmayan kodlayıcı bir tek nükleotid polimorfizmi (rs156697 ), Framingham Kalp Çalışması’nda ortalama FEV1 ve FVC fenotipleriyle en üst düzeyde ilişkilendirilen bir varyant olarak tanımlanmıştır. Bu bulgu, GSTO2 varyantlarının başlangıç akciğer fonksiyonunu etkilemede potansiyel bir rolü olduğunu düşündürmektedir; ancak bu ilişkilerin tanısal amaçlar veya risk değerlendirmesi için kesin klinik faydalarını belirlemek amacıyla ek kohortlarda tekrarlanması gerekmektedir.[2] Diğer GST genlerindeki ek genetik varyasyonlar, özellikle Glutathione S-transferase Mu 1 (GSTM1) ve Glutathione S-transferase Theta 1 (GSTT1) genlerindeki delesyon polimorfizmleri, genel bir popülasyon kohortunda akciğer fonksiyonundaki düşüş hızıyla ilişkilendirilmiştir. Araştırmalar, GSTT1 delesyonunun, bağımsız olarak veya GSTM1 delesyonu ile kombinasyon halinde, akciğer fonksiyonu ölçümlerindeki yıllık değişiklikleri etkilediğini göstermektedir. Bu ilişkiler, GSTM1 ve GSTT1 genotiplerinin risk sınıflandırması için belirteç görevi görme potansiyelini vurgulamaktadır; bu sayede hızlanmış akciğer fonksiyonu bozulması riski daha yüksek olan bireyler belirlenebilir ve bu kişiler kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinden veya daha hedeflenmiş izleme yaklaşımlarından potansiyel olarak faydalanabilirler.[9]
Ksenobiyotik Metabolizması ve Kanser Duyarlılığındaki Daha Geniş Etkileri
Section titled “Ksenobiyotik Metabolizması ve Kanser Duyarlılığındaki Daha Geniş Etkileri”Kapsamlı Glutatyon S-transferaz (GST) süpergen ailesi, GSTP1 sınıfı da dahil olmak üzere, çevresel toksinleri ve karsinojenleri kapsayan çok çeşitli elektrofilik bileşiklere glutatyonun konjugasyonunu katalize ederek hücresel detoksifikasyonda kritik bir rol oynar. Bu genlerdeki polimorfizmler, bireylerin çeşitli hastalıklara, özellikle de çevresel maruziyetlerden etkilenen kanserlere karşı duyarlılıkları üzerindeki etkileri açısından araştırılmıştır. Erken araştırmalar, GST süpergen ailesindeki genetik varyasyonların akciğer kanserine duyarlılığı etkileyebileceğini öne sürmüş, böylece karsinojenlere önemli ölçüde maruz kalan bireyler için risk değerlendirmesindeki önemlerini vurgulamıştır.[1] GST enzimlerinin, GSTO1 ve GSTO2 de dahil olmak üzere, metabolik fonksiyonları farmakogenomiye de uzanır; bu da genetik varyasyonların bireylerin belirli ilaçları nasıl metabolize ettiğini veya terapötik müdahalelere nasıl yanıt verdiğini etkileyebileceğini ima eder. GSTP1 için spesifik farmakogenomik uygulamalar sunulan bağlamda detaylandırılmamış olsa da, GST ailesinin ksenobiyotik metabolizmasındaki genel rolü, ilaç etkinliğini, potansiyel toksisiteyi anlamada ve kişiselleştirilmiş tedavi seçimini bilgilendirmede daha geniş bir klinik öneme işaret etmektedir. Bu durum, çevresel maruziyetlerin veya spesifik ilaç metabolizması yollarının hasta bakımı için kritik öneme sahip olduğu klinik ortamlarda özellikle geçerlidir.[10]
References
Section titled “References”[1] Ketterer, B. et al. “The human glutathione S-transferase supergene family, its polymorphism, and its effects on susceptibility to lung cancer.”Environ Health Perspect, vol. 98, pp. 87–94, 1992.
[2] Wilk, J. B. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, no. S8, 2007.
[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9.
[4] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 3, 2009, pp. 417-422.
[5] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.
[6] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 85, no. 4, 2008, pp. 547-554.
[7] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[8] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[9] Imboden, M. et al. “Glutathione S-transferase genotypes modify lung function decline in the general population: SAPALDIA cohort study.” Respiratory research, vol. 8, no. 2, 2007.
[10] Mukherjee, B. et al. “Glutathione S-transferase omega 1 and omega 2 pharmacogenomics.” Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, vol. 34, no. 7, pp. 1237-1246, 2006.