Glutamin
Glutamin, insan vücudundaki en bol bulunan serbest amino asittir ve çok sayıda fizyolojik süreçte önemli bir rol oynar. Vücut glutamin sentezleyebilse de, “koşullu esansiyel” bir amino asit olarak kabul edilir; bu, şiddetli stres, hastalık veya yaralanma gibi belirli koşullar altında, vücudun glutamin talebinin üretim kapasitesini aşabileceği ve dışarıdan alımını gerektirebileceği anlamına gelir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Biyolojik olarak glutamin, protein sentezi için ayrılmaz bir öneme sahiptir ve bağışıklık sistemi ile bağırsak astarı hücreleri de dahil olmak üzere hızla bölünen hücreler için hayati bir yakıt kaynağı görevi görür. Azot dengesini ve asit-baz homeostazını korumaya yardımcı olarak, dokular arasında önemli bir azot taşıyıcısıdır. Ayrıca glutamin, glukoz (glukoneogenez yoluyla), pürinler, pirimidinler ve antioksidan glutatyon gibi diğer önemli moleküllerin öncüsüdür ve bu da geniş metabolik önemini vurgulamaktadır. Özellikle bağırsak bariyerinin bütünlüğünü korumak, toksinlerin bağırsaklardan kan dolaşımına sızmasını önlemek için önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik ortamlarda, glutamin takviyesi genellikle ameliyat geçiren, ciddi yanıkları olan veya kritik hastalıklarla mücadele edenler gibi katabolik stres yaşayan hastalar için araştırılmaktadır. Bağışıklık fonksiyonundaki ve bağırsak sağlığındaki rolü, bu savunmasız popülasyonlarda iyileşmeyi desteklemek ve komplikasyonları azaltmak için bir odak noktası haline getirmektedir. Araştırmalar ayrıca kas kaybını içeren durumlar, bazı gastrointestinal bozukluklar ve yorucu fiziksel aktivite sırasında bağışıklık fonksiyonunu desteklemedeki potansiyel faydalarını da araştırmaktadır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Klinik uygulamaların ötesinde, glutamin özellikle spor ve fitness topluluklarında popüler bir diyet takviyesi olarak önemli bir sosyal öneme sahip olmuştur. Atletler genellikle glutamin takviyelerini kas iyileşmesine yardımcı olabileceği, kas ağrısını azaltabileceği ve yoğun antrenman dönemlerinde bağışıklık fonksiyonunu destekleyebileceği inancıyla kullanırlar. Sağlıklı gıda mağazalarında yaygın olarak bulunur ve birçok protein tozunda ve performansı artırıcı formülde yaygın olarak tanınan bir bileşendir; bu da fiziksel iyilik hali ve atletik performansı sürdürme çabasındaki yaygınlığını yansıtmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik çalışmalar, bulguların yorumlanması ve genellenebilirliğini etkileyebilecek doğal metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıklıkla karşı karşıya kalmaktadır. Bazı kohortlardaki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve bu da gerçek genetik ilişkilerin kaçırıldığı yanlış negatif sonuç riskini artırır.[1] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, katı anlamlılık eşiklerini gerektirir ve bunlar düzgün bir şekilde hesaba katılmadığında, bağımsız popülasyonlarda sağlam bir şekilde tekrarlanması gereken yanlış pozitif ilişkilere yol açabilir.[1] Ayrıca, tiplenmemiş SNP’ler için genotipleri çıkarmak üzere imputasyona güvenmek, kendi kısıtlamalarını beraberinde getirir, çünkü impute edilmiş verilerin kalitesi ve doğruluğu, kullanılan referans panellerine (örneğin, HapMap) ve minimum RSQR veya posterior olasılık gibi katı kalite kontrol filtrelerinin uygulanmasına bağlıdır.[2] Mevcut SNP dizilerinden elde edilen eksik genomik kapsam, genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan bazı nedensel varyantların veya genlerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.[3] Toplamsal genetik etkiler gibi varsayımlar veya normal dağılmayan özellikler için karmaşık veri dönüşümlerinin kullanımı dahil olmak üzere istatistiksel modellerin seçimi, rapor edilen ilişkileri ve bunların sağlamlığını da etkileyebilir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, bulguların belirli popülasyonlara özgü olmasıdır ve bu da bunların geniş genellenebilirliğini engelleyebilir. Ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı soyundan olanlar veya Sardinyalılar gibi genetik olarak homojen kurucu popülasyonlar gibi belirli soyların kohortlarında yürütülen araştırmalar, daha çeşitli küresel popülasyonlara doğrudan aktarılamayan sonuçlar verebilir.[2] Kurucu popülasyonlar, azalmış genetik heterojenite nedeniyle ilişkileri tespit etmek için avantajlı olsa da, evrensel biyolojik öneme sahip olanlardan ziyade, o popülasyona özgü genetik varyantları vurgulayabilirler.[4] Ek olarak, ikizler veya gönüllüler gibi belirli alt grupları işe alan çalışmalar, genel popülasyonun rastgele bir örneğini temsil etmeyebilir ve bulgularının daha geniş demografik özelliklere uygulanabilirliğini sınırlayan potansiyel kohort yanlılıklarını ortaya çıkarabilir.[5] Yaş dağılımı gibi demografik özelliklerdeki farklılıklar ve farklı çalışma popülasyonlarındaki tahlil metodolojilerindeki farklılıklar da ölçülen özellik değerlerindeki heterojenliğe katkıda bulunabilir ve meta-analizleri ve farklı kohortlardaki sonuçların sentezini zorlaştırabilir.[2]
Fenotip Değerlendirmesi ve Çevresel Etkenler
Section titled “Fenotip Değerlendirmesi ve Çevresel Etkenler”Fenotiplerin doğru ve tutarlı bir şekilde değerlendirilmesi, güvenilir genetik ilişkilendirme çalışmaları için çok önemlidir, ancak önemli zorluklar sunmaktadır. Kantitatif özelliklerin kesin tanımındaki farklılıklar, ayrıca örnek toplama ve laboratuvar analizlerindeki metodolojik farklılıklar, fenotip ölçümlerinde önemli değişkenliğe neden olabilir.[2] Bu ölçüm heterojenliği, gerçek genetik etkileri maskeleyebilir veya farklı araştırma çabaları arasında tutarsız bulgulara yol açabilir.
Üstelik, genetik varyantlar nadiren karmaşık özelliklerin tek belirleyicileridir; çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri önemli, çoğu zaman ölçülmeyen bir rol oynar. Mevcut genetik çalışmalar sıklıkla yaşam tarzı, beslenme ve diğer çevresel maruziyetlerin karmaşık etkileşimini tam olarak hesaba katmadan genetik yatkınlıkları belirlemeye odaklanmaktadır.[5] Bu eksiklik, tanımlanan genetik varyantlar tarafından açıklanan fenotipik varyans oranının tahmin edilen kalıtımdan daha az olduğu “kayıp kalıtım” olgusuna katkıda bulunur ve karmaşık özelliklerin genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için ayrıntılı çevresel verileri entegre eden daha kapsamlı araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgular.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, glutamini içeren karmaşık yollar da dahil olmak üzere, bir bireyin metabolik profilini etkilemede önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu ve metabolik süreçlerin verimliliğini etkileyerek, glutamin sentezi, yıkımı ve taşınmasını dolaylı veya doğrudan etkileyebilir.
GLS ve GLS2gibi glutaminaz genleri içindeki veya yakınındaki varyantlar, özellikle glutamin metabolizması ile ilgilidir.GLS (Glutaminaz) ve GLS2, glutaminin glutamat ve amonyağa hidrolizini katalize eden enzimleri kodlar; bu, hücresel enerji üretimi, nörotransmisyon ve pH düzenlemesinde kritik bir adımdır. Örneğin,GLS2 ve SPRYD4 ile ilişkili rs2657879 , rs2657878 ve rs1043011 gibi varyantlar, GLS2’nin aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir ve böylece glutaminin glutamata dönüştürülme hızını etkileyebilir. Benzer şekilde, NAB1 ve GLS civarında bulunan rs6751868 , rs62182473 ve rs7587672 varyantları, GLS’nin ekspresyonunu etkileyebilir ve böylece çeşitli dokularda glutamin katabolizmasını etkileyebilir. Glutaminaz aktivitesindeki değişiklikler, hücre içi glutamin seviyelerini önemli ölçüde değiştirebilir, hücre büyümesini, bağışıklık fonksiyonunu ve diğer metabolik yollar için glutamatın mevcudiyetini etkileyebilir.
Bir diğer önemli alan, SLC38A4gibi genler tarafından aracılık edilen glutamin taşınmasını içerir. Bu gen, glutamin ve diğer amino asitleri hücre zarlarından taşıyan, sodyumla eşlenmiş nötr bir amino asit taşıyıcısını kodlar.rs76447333 , rs113674212 ve rs78803796 gibi varyantlar, SLC38A4 ve onun antisens RNA’sı SLC38A4-AS1 ile ilişkilidir. Ayrıca, rs17602430 , rs77503738 ve rs117433039 dahil olmak üzere diğer varyantlar da SLC38A4-AS1 ve SLC38A4ile bağlantılıdır. Bu varyantlardaki değişiklikler, hücrelerden glutamin alımının veya atılımının verimliliğini etkileyebilir ve doğrudan hücre içi glutamin konsantrasyonlarını etkileyebilir. Bu da protein sentezi, nükleotid sentezi ve trikarboksilik asit döngüsünün anaplerotik olarak yenilenmesi için geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir; bunların tümü yeterli glutamin kaynağına bağlıdır.
Doğrudan glutamin metabolizmasının ötesinde, daha geniş metabolik düzenlemede yer alan genlerdeki varyantlar, glutamin homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin,GCKRgeni, karaciğer ve pankreasta glukoz metabolizmasında önemli bir enzim olan glukokinazın aktivitesini kontrol eden bir protein olan Glukokinaz Regülatörünü kodlar.GCKR’deki rs1260326 varyantı, trigliserit seviyeleri ve tip 2 diyabet ile ilişkilendirilmiştir ve bu da genel metabolik sağlıkta rolünü vurgulamaktadır.[6]Glukoz ve amino asit metabolizması arasındaki bağlantılar göz önüne alındığında,GCKRvaryantlarına bağlı olarak glukoz kullanımındaki değişiklikler, hücrelerin enerji kaynağı veya glukoneojenik öncü madde olarak glutamine olan bağımlılığını değiştirebilir. Benzer şekilde,rs7078003 , rs7913812 ve rs185803104 gibi varyantlarla ilişkili HOGA1geni, glutamat havuzuna beslenebilen hidroksiprolin metabolizmasında yer alır ve böylece dolaylı olarak glutamin metabolizmasına bağlanır.
Diğer genetik varyantlar, metabolizma üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilecek hücresel süreçleri etkiler. rs2939302 , rs7302925 ve rs73114872 gibi varyantlar, hücresel hidrasyonu ve ozmotik dengeyi korumak için kritik olan bir su kanalı proteini olan Aquaporin-0’ı kodlayan MIP geni ile ilişkilidir. Glutaminin kendisi ozmoregülasyonda rol oynar, bu nedenle su taşınmasındaki değişiklikler glutaminin metabolik ihtiyaçlarını etkileyebilir. Ek olarak, rs2168101 ile ilişkili bir transkripsiyonel düzenleyici olan LMO1 geni ve rs79687284 ve rs17712208 varyantlarıyla bağlantılı, PROX1 transkripsiyon faktörünü düzenleyen bir antisens RNA olan PROX1-AS1, çok sayıda genin ekspresyonunu etkileyebilir. Bu tür geniş düzenleyici değişiklikler, glutamin yollarında yer alan enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyerek genel hücresel metabolizma ve fonksiyonu etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2939302 rs7302925 rs73114872 | MIP | glutamine measurement gamma-glutamylglutamine measurement bilirubin measurement serum urea amount serum metabolite level |
| rs2657879 rs2657878 | SPRYD4, GLS2 | metabolite measurement serum metabolite level glucose measurement urate measurement glutamine measurement |
| rs7078003 rs7913812 rs185803104 | HOGA1 | 4-hydroxyglutamate measurement glutamine measurement alanine measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs1043011 | GLS2, SPRYD4 | glutamine measurement glycine measurement |
| rs76447333 rs113674212 rs78803796 | SLC38A4, SLC38A4-AS1 | glutamine measurement |
| rs6751868 rs62182473 rs7587672 | NAB1 - GLS | glutamine measurement |
| rs2168101 | LMO1 | neuroblastoma body height glucose measurement placenta mass, parental genotype effect measurement birth weight, parental genotype effect measurement |
| rs17602430 rs77503738 rs117433039 | SLC38A4-AS1, SLC38A4 | glutamine measurement |
| rs79687284 rs17712208 | PROX1-AS1 | blood glucose amount type 2 diabetes mellitus total cholesterol measurement glycine measurement Drugs used in diabetes use measurement |
GLUT9 Geni ve Protein Fonksiyonu
Section titled “GLUT9 Geni ve Protein Fonksiyonu”GLUT9geni, hücresel glikoz alımı ve metabolizmasında önemli bir rol oynayan bir glikoz taşıyıcı proteini kodlar. Bu taşıyıcı, sırasıyla 540 ve 511 amino asitten oluşan iki karakterize izoformda bulunur.[7]Öncelikle glikoz taşınmasıyla bilinmesine rağmen,GLUT9 karaciğer ve distal böbrek tübülleri gibi temel metabolik organlarda yüksek oranda ifade edilir ve bu da sistemik metabolik süreçler üzerindeki geniş etkisini düşündürmektedir.[4] Spesifik _GLUT9_ΔN splays varyantı özellikle böbrek ve plasentada ifade edilir ve böbrek proksimal tübül epitel hücrelerinde lokalizedir, bu da böbrek fonksiyonundaki özel rolünü vurgulamaktadır.[8]
Ürik Asit Homeostazında Metabolik Etkileşim
Section titled “Ürik Asit Homeostazında Metabolik Etkileşim”GLUT9’un bir glukoz taşıyıcısı olarak işlevi, onu ürik asit homeostazı için kritik bir noktaya yerleştirir ve hem üretimini hem de atılımını etkiler. Önemli ürik asit sentezinin gerçekleştiği karaciğerde,GLUT9aracılı glukoz alımındaki varyasyonlar, glukoz-6-fosfat seviyelerini etkileyebilir.[4]Bu modülasyon, pentoz fosfat yolu gibi metabolik yolları değiştirebilir, potansiyel olarak artmış fosforibozil pirofosfat sentezine ve ardından yükselmiş hepatik ürik asit üretimine yol açabilir.[4] Ayrıca, GLUT9, böbrek ve karaciğerdeki fruktoz homeostazında rol oynayabilir; artmış fruktoz metabolizması, yüksek ürik asit seviyelerine bilinen bir katkıda bulunur ve gut, böbrek taşları ve metabolik sendrom gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.[8] Böbrekte, GLUT9, toplam ürat eliminasyonunun yaklaşık %70’ini oluşturan ürik asit atılımının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur.[8]Ürat transportu öncelikle proksimal tübüler epitelde meydana gelmesine rağmen,GLUT9, distal kıvrımlı veya bağlayıcı tübüller gibi daha distal nefron segmentlerinde ifade edilir.[4] Bu distal segmentler nispeten anaerobiktir ve GLUT9tarafından sağlanan glukoz, laktat ve diğer organik anyonların seviyelerini değiştirebilir, böylece organik asitlerin taşınmasını etkileyebilir ve sonuç olarak renal ürik asit klirensini etkileyebilir.[4] Diyabetik sıçanların karaciğer ve böbreğinde GLUT9’un yukarı regülasyonu, aktivitesi, metabolik sendrom ve hiperürisemi arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[8]
Genetik Varyantlar ve Patofizyolojik Bağlantılar
Section titled “Genetik Varyantlar ve Patofizyolojik Bağlantılar”GLUT9geni içindeki genetik varyasyonlar, serum ürik asit seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkilidir ve bu da genin çeşitli patofizyolojik süreçlerdeki rolünün altını çizmektedir. Çalışmalar,GLUT9’un hem kodlayan hem de kodlamayan bölgelerinde, ürik asit konsantrasyonlarıyla ilişkili çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamıştır.[4] Örneğin, ekson 8’deki kodlamayan SNP rs6855911 ve nonsinonim SNP rs16890979 (Val253Ile amino asit değişimi) güçlü bağlantı dengesizliğindedir, ancak kodlamayan varyantlar ürik asit seviyeleriyle daha güçlü bir ilişki göstermektedir.[4]Val253Ile sübstitüsyonu, valin ve izolösinin benzer hidrofobik yapısı nedeniyle konservatif olarak kabul edilse de, kritik pozisyonlardaki bu tür değişiklikler protein yapısını ve işlevini yine de değiştirebilir.[8] Bu genetik ilişkiler klinik durumlara kadar uzanır; rs6855911 ’in G alleli, daha düşük ürik asit seviyeleri ve hiperürisemi prevalansının azalmasıyla bağlantılıdır.[4] Bu, belirli GLUT9 varyantlarının patolojik olarak yüksek ürik aside karşı koruyucu bir etkisi olduğunu düşündürmektedir. İlginç bir şekilde, GLUT9genotipinin ürik asit seviyeleri üzerindeki etkisi, premenopozal kadınlarda daha belirgin olabilir ve bu daGLUT9aktivitesinin östrojen tarafından potansiyel bir modülasyonuna işaret etmektedir.[8]Bu genetik ve cinse özgü etkileşimleri anlamak, hiperürisemi riski taşıyan bireyleri belirlemek için yollar sunar ve potansiyel olarakGLUT9’un ürik asit seviyelerini değiştirmek için terapötik bir hedef haline gelmesine yol açabilir.[4]
Hepatik Metabolik Regülasyon ve Ürik Asit Üretimi
Section titled “Hepatik Metabolik Regülasyon ve Ürik Asit Üretimi”GLUT9 (SLC2A9), karaciğerde yüksek oranda eksprese edilir ve burada glikoz taşınmasını kolaylaştırarak hepatik metabolik regülasyonda önemli bir rol oynar.[4] GLUT9yoluyla glikoz alımındaki varyasyonlar, glikoz-6-fosfat seviyelerini modüle edebilir ve böylece pentoz fosfat şant yolunu etkileyebilir. Bu şanttaki artan aktivite, fosforibozil pirofosfatın artan sentezine yol açabilir ve bu da karaciğerde ürik asit üretimini artırır.[4]Bu mekanizma, Glikojenoz Tip I gibi durumlardaki gözlemlerle tutarlıdır; burada glikoz-6-fosfataz eksikliği, artan ürik asit seviyelerine neden olur ve karaciğerdeki glikoz ve ürat metabolizması arasındaki metabolik etkileşimi vurgular.
Böbrek Transport Mekanizmaları ve Ürik Asit Homeostazı
Section titled “Böbrek Transport Mekanizmaları ve Ürik Asit Homeostazı”Böbrekte, GLUT9, distal kıvrımlı veya bağlayıcı tübüller de dahil olmak üzere nefronun belirli segmentlerinde ifade edilir.[4] Bu böbrek segmentleri, GLUT9aracılı glikoz tedarikinin lokal metabolik profilleri değiştirebildiği nispeten anaerobik bir ortamla karakterizedir. Glikoz metabolizmasındaki değişiklikler, böbrek ürat taşıyıcılarının fonksiyonu ve dolayısıyla ürik asit atılımının düzenlenmesi için kritik olan laktat ve diğer organik anyonların seviyelerinde değişikliklere yol açabilir.[4]Ayrıca, _GLUT9_ΔN splays varyantı yalnızca böbrek ve plasentada ifade edilir ve özellikle böbrek proksimal tübül epitel hücrelerinde lokalizedir; bu hücreler, böbrek ürik asit düzenlemesi ve temizlenmesi için birincil bölgedir.[8] Bu, GLUT9’un hem distal tübüllerdeki metabolik etki hem de proksimal tübüllerdeki doğrudan transport yoluyla ürik asit homeostazını modüle etmede doğrudan bir rolü olduğunu düşündürmektedir.
Genetik Varyasyon, Alternatif Eklenmeler ve Protein Fonksiyonu
Section titled “Genetik Varyasyon, Alternatif Eklenmeler ve Protein Fonksiyonu”İnsan GLUT9 (SLC2A9), 540 ve 511 amino asitten oluşan en az iki karakterize izoformda bulunur ve alternatif eklenme mekanizmalarının onların trafik düzenlerini değiştirdiği bilinmektedir.[7] GLUT9geni içindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Örneğin, rs6855911 ve rs737267 , ürik asit seviyeleriyle anlamlı ilişki gösteren diğer kodlama yapmayan SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olan kodlama yapmayan SNP’lerdir.[4]Bir amino asit değişikliğine yol açan sinonim olmayan bir SNP olanrs16890979 (Val253Ile) de rs6855911 ile bağlantı dengesizliğinde olmasına rağmen, çalışmalar kodlama yapmayan varyantların ürik asit seviyeleriyle daha güçlü bir ilişkisi olabileceğini düşündürmektedir, ancak konservatif amino asit sübstitüsyonları bile bazen protein yapısının ve fonksiyonunun değişmesine yol açabilir.[4]
Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Hastalık İlişkileri”GLUT9, serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını doğrudan etkileyen bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır ve ürat dengesini korumadaki kritik rolünü ortaya koymaktadır.[9] GLUT9yollarındaki düzensizlik, genetik varyantlar veya değişmiş ekspresyon yoluyla olsun, serum ürik asit düzeylerinin yükselmesiyle karakterize edilen bir durum olan hiperürisemiye katkıda bulunabilir.[9]Hiperürisemi, gut, böbrek taşları ve metabolik sendrom dahil olmak üzere çeşitli hastalık durumları için bilinen bir risk faktörüdür.[8] Ayrıca, GLUT9ekspresyonu diyabetik sıçanların karaciğer ve böbreklerinde önemli ölçüde yukarı regüle edilmiştir, bu da değişmiş glikoz metabolizması, metabolik sendrom ve hiperüriseminin gelişimi arasında potansiyel bir mekanistik bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[8]
Ürik Asit Düzeylerine ve Hiperürisemiye Genetik Yatkınlık
Section titled “Ürik Asit Düzeylerine ve Hiperürisemiye Genetik Yatkınlık”GLUT9geni içindeki genetik varyantlar, serum ürik asit (UA) düzeylerini etkilemede önemli bir rol oynar ve böylece bir bireyin hiperürisemi gibi durumlara yatkınlığını etkiler. Çalışmalar,GLUT9 geni içinde rs6855911 ve rs7442295 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır; burada G alleli gibi bazı allellerin UA düzeyleri üzerinde negatif bir katkı etkisiyle ilişkili olduğu, yani daha düşük UA konsantrasyonlarına katkıda bulunduğu gösterilmiştir.[4] Bu genetik etki, geniş bir UA değeri aralığında belirgindir ve GLUT9 varyantlarının UA düzeylerini belirli bir eşik olmadan karşılaştırılabilir şekilde etkilediğini gösterir. Örneğin, rs6855911 için en az bir G alleli taşıyan bireylerin, yalnızca A allellerine sahip olanlara kıyasla, yüksek UA düzeyleri ile tanımlanan hiperürisemi prevalansının önemli ölçüde daha düşük olduğu gözlemlenmiştir.[4] Bu içgörü, risk değerlendirmesinde klinik kullanıma sahiptir ve potansiyel olarak, belirgin semptomların başlamasından önce bile, yüksek UA düzeyleri için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin tanımlanmasına olanak tanır.
Metabolik ve Kardiyovasküler Komorbiditelerle İlişkiler
Section titled “Metabolik ve Kardiyovasküler Komorbiditelerle İlişkiler”Sıklıkla GLUT9gen varyantlarından etkilenen yüksek serum ÜA seviyeleri, genellikle bir dizi metabolik ve kardiyovasküler bozuklukla birlikte gözlemlenir. Bunlar arasında obezite, hiperlipidemi, ateroskleroz ve hiperinsülinemi bulunur ve ÜA’nın daha geniş sağlık sorunları için bir biyobelirteç olarak rolünü vurgular.[4]Yüksek ÜA, gut kristal artropatisindeki doğrudan nedensel rolünün ötesinde, olumsuz bir kardiyovasküler risk profilinin bir bileşeni olarak kabul edilir ve hipertansiyonda önemli bir prognostik faktör olarak hizmet eder.[4]Mevcut kardiyovasküler hastalığı olan hastalar için, yüksek ÜA seviyeleri tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite için bir risk faktörüdür.[4] ÜA düzenlemesine katkıda bulunan GLUT9 varyantları aracılığıyla genetik temeli anlamak bu nedenle prognostik değer sunabilir ve klinisyenlere hasta sağlığı, hastalığın ilerlemesi ve ilgili komplikasyonların riski için uzun vadeli etkileri değerlendirmede yardımcı olabilir.
Terapötik Hedefler ve Kişiselleştirilmiş Tıp için Potansiyel
Section titled “Terapötik Hedefler ve Kişiselleştirilmiş Tıp için Potansiyel”GLUT9 gen varyantları ve serum UA seviyeleri arasındaki güçlü ilişki, klinik müdahale ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için bir hedef olarak potansiyelini göstermektedir. GLUT9’un glukoz taşıdığı ve karaciğer ile distal böbrek tübüllerinde yüksek oranda eksprese edildiği bilindiğinden, bu gendeki polimorfizmler UA sentezini veya renal geri emilimi etkileyebilir ve böylece dolaşımdaki UA seviyelerini etkileyebilir.[4]UA seviyelerini etkileyen spesifik genetik faktörlerin tanımlanması, hiperürisemi ve ilgili bozuklukların yönetimi için hedefe yönelik önleme stratejilerinin ve tedavi seçimlerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.[4] Bu ilişkileri tam olarak doğrulamak ve kesin nedensel varyantları belirlemek için çeşitli kohortlarda bulguların tekrarlanması ve daha ileri fonksiyonel çalışmalar gerekli olsa da, araştırmalar GLUT9’un, gelişmiş hasta bakımı ve risk sınıflandırması için UA seviyelerini düzenlemeyi amaçlayan yeni terapötik stratejiler için bir yol sunabileceğini göstermektedir.[4]
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J., Dupuis, J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[2] Yuan, X., Waterworth, D., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.
[3] Yang, Q., Dupuis, J., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[4] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[5] Benyamin, B., Ferreira, M. A., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, 2008.
[6] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[7] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, 279 (2004): 16229–16236.
[8] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2007, pp. 3617-3622.
[9] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-436.