Glikoz Metabolizması Düşüşü
Glikoz metabolizması, vücuttaki hücrelere enerji sağlamak için hayati öneme sahip temel bir biyolojik süreçtir. Kan dolaşımındaki glikoz seviyelerinin hassas bir şekilde düzenlenmesi, genel sağlığın korunması için çok önemlidir. Glikoz metabolizmasında düşüş, vücudun glikozu etkili bir şekilde işleme ve kullanma yeteneğinin bozulması anlamına gelir ve bu da kan glikoz seviyelerinin yükselmesine yol açar. Bu durum, metabolik bozuklukların bir belirtisidir ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genetik varyasyonlar, bir bireyin glukoz metabolizması düşüşüne yatkınlığında önemli bir rol oynar. Araştırmalar, açlık glukoz seviyeleriyle ilişkili çeşitli genleri ve genetik bölgeleri tanımlamıştır. Örneğin, G6PC2/ABCB11 genomik bölgesindeki varyantlar, açlık glukoz konsantrasyonları ile güçlü ilişkiler göstermiştir.[1] Özellikle, G6PC2’nin intron 3’ünde bulunan rs560887 ve ABCB11’in intron 19’unda bulunan rs853789 ve rs853787 dikkat çekicidir. G6PC2’nin, adacık hücrelerine özgü bir glukoz-6-fosfataz ile ilişkili proteini kodladığı bilinmektedir ve bu da glukoz regülasyonuna doğrudan katılımını düşündürmektedir.[1] Bir diğer önemli lokus MTNR1B’dir ve buradaki varyantlar açlık glukoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] MTNR1B geni insan pankreas adacıklarında ifade edilir ve reseptörünün, melatoninin insülin salgılanması üzerindeki inhibitör etkilerine aracılık ettiğine inanılmaktadır.[2] MTNR1B’deki rs10830963 ’ün glukozu yükselten alleli, azalmış beta hücresi fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[3] Ek olarak, BMI için ayarlama yapıldıktan sonra, 10. kromozomdaki INS ile rs11185790 ’te, PANK1’in bir intronu içinde bir ilişki tanımlanmıştır. PANK1, koenzim A sentezi için kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlar ve farelerdeki fonksiyonel çalışmalar, glukoz homeostazındaki rolünü desteklemiştir.[2] Endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi içeren metabolomik alanı, genetik varyantların temel metabolitlerin homeostazını nasıl etkilediğini anlamaya yardımcı olarak, bir bireyin fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sunar.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kandaki glikoz konsantrasyonu, Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) ve buna bağlı komplikasyonların patogenezi ve tanısı için merkezi öneme sahiptir.[1]Glikoz konsantrasyonlarındaki varyasyonların altında yatan genleri belirlemek çok önemlidir, çünkü bu genler aynı zamanda T2DM için yatkınlık lokuslarını da temsil edebilir.[1] Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, çok sayıda yeni T2DM yatkınlık lokusunu ortaya çıkarmada etkili olmuştur ve hastalığın genetik yapısına dair yeni bilgiler sağlamıştır.[1] rs10830963 ’daki MTNR1B’de bulunan glikozu yükselten allel, artmış T2DM riski ile ilişkilendirilmiştir.[3]Bu genetik katkıları, çevresel faktörler ve yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte anlamak, T2DM için etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için önemlidir.[1] Metabolomik, etkilenen metabolik yollar hakkında ayrıntılı bilgi sağlayarak daha fazla katkıda bulunabilir ve böylece basit genotip-fenotip ilişkilerinin ötesinde hastalığa neden olan mekanizmaları aydınlatır.[4]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Glikoz metabolizması düşüşü, özellikle T2DM’e ilerlediğinde, önemli bir küresel sağlık sorununu temsil etmektedir. Açlık glikoz konsantrasyonlarının kalıtılabilirliğinin %25 ile %40 arasında tahmin edilmesi, bu alandaki genetik araştırmaların önemini vurgulamaktadır.[1]Yoğun yaşam tarzı değişikliklerinin T2DM insidansını azalttığı gösterilmiş olsa da, genetik faktörlerin katkısı önemlidir ve hala tam olarak aydınlatılmaktadır.[1] Metabolik düşüş riskine toplu olarak katkıda bulunan, nispeten küçük etki büyüklüklerine sahip varyantları tanımlamak için geniş ölçekli genetik çalışmalar gereklidir.[1]Glikoz metabolizması düşüşünün genetik temellerinin daha iyi anlaşılması, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için umut vaat etmekte ve metabolik bozuklukları önlemeyi ve yönetmeyi amaçlayan daha hedefli müdahalelere ve halk sağlığı girişimlerine olanak sağlamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Glikoz metabolizması düşüşünü araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Karmaşık klinik fenotiplerin özelliği olan, genellikle küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları belirlemek için yeterli istatistiksel güce ulaşmak, bazen 18.000’e kadar katılımcı gerektiren büyük popülasyonların taranmasını gerektirir.[4] Sonuç olarak, daha küçük örneklem büyüklüklerine sahip çalışmalar yanlış negatif sonuçlar verebilir veya genetik katkıların gerçek büyüklüğünü olduğundan düşük tahmin edebilir; bu da verileri birleştirmek ve heterojenliği değerlendirmek için birden fazla kohortta sağlam meta-analiz yapılmasını kritik hale getirir.[5] İlk GWAS ilişkilerinin bağımsız kohortlarda replikasyonu, validasyon için “altın standart” olarak kabul edilir.[6] Belirli bulguların replike edilememesi, gerçek bir ilişki eksikliğinden, farklı atalara ait gruplar arasındaki bağlantı dengesizliği (LD) paternlerindeki farklılıklardan (örneğin, Avrupalı beyazlara karşı Hint Asyalı kohortlar) veya replikasyon çalışmalarında yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.[5] Ayrıca, genomik kapsamı genişletmek için impute edilmiş genotiplere güvenmek faydalı olsa da, yanlışlıklara neden olabilir; çalışmalar, doğrudan genotiplenmiş verilerden elde edilen ilişkilerin, impute edilmiş genotiplere dayananlardan daha güçlü olabileceğini göstermiştir; bu da yüksek kaliteli imputasyon ve ampirik validasyon ihtiyacının altını çizmektedir.[1]
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları”Karmaşık bir fizyolojik özellik olan glukoz metabolizması düşüşünün değerlendirilmesi, genellikle açlık glukoz seviyeleri veya çeşitli metabolitlerin kapsamlı profilleri gibi spesifik ara fenotiplere dayanır.[1] Elektropüskürtmeli iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi gibi gelişmiş hedeflenmiş metabolomik platformlar, yüzlerce endojen metabolitin kantitatif olarak belirlenmesini sağlarken, bu ölçümler bazen daha geniş klinik parametreler için vekil olarak kullanılır.[4] Bu yaklaşım, bilgilendirici olmakla birlikte, glukoz metabolizmasının karmaşık biyolojik yollarını ve dinamik doğasını tam olarak yakalayamayabilir ve potansiyel olarak genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir. Metabolik ölçümlerin doğal olarak birbirine bağlı olması da bir zorluk teşkil etmektedir, çünkü bir metabolit ile tanımlanan bir ilişki, aynı metabolik yol içindeki diğerleriyle korelasyon gösterebilir ve birincil genetik etkiler ile ikincil, aşağı yönlü sonuçlar arasındaki ayrımı zorlaştırabilir.[4]
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Varyasyon”Glikoz metabolizması düşüşü üzerine yapılan çalışmalardaki önemli bir sınırlama, bulguların genellenebilirliğidir, çünkü birçok araştırma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmektedir.[7] Bu demografik önyargı, genetik mimari, allel frekansları ve farklı atasal gruplar arasındaki çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle genetik ilişkilerin daha çeşitli küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.[5] Genetik olarak homojen kurucu popülasyonlardaki çalışmalar karmaşık etiyolojileri incelemek için avantajlar sunabilse de, bulguları doğrudan melez popülasyonlara aktarılamayabilir ve bu da daha geniş popülasyon temsiline duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[2]Adipozite (BMI ile ölçülen) veya yağ dağılımındaki cinsiyete özgü farklılıklar gibi çevresel ve fizyolojik karıştırıcı faktörlerin glikoz konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir; araştırmacılar genellikle bu faktörleri ayarlamaya çalışsa da, artık karıştırıcı etki gözlemlenen genetik ilişkileri etkileyebilir.[1]Çeşitli genetik varyantlar tanımlanmasına rağmen, glikoz konsantrasyonları için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı (yaklaşık %25 ila %40 aralığında olduğu tahmin edilmektedir) açıklanamamaktadır ve bu da önemli bir “kayıp kalıtılabilirliğe” işaret etmektedir.[1]Bu, şu anda tanımlanan genetik lokusların, glikoz metabolizmasındaki gözlemlenen varyasyonun yalnızca bir kısmını oluşturduğunu ve çok sayıda başka genetik, epigenetik veya gen-çevre etkileşiminin henüz keşfedilmediğini göstermektedir. Ayrıca, genotipleri klinik veya ara fenotiplerle basitçe ilişkilendirmek, altta yatan hastalığa neden olan mekanizmalar hakkında sınırlı bilgi sağlar.[4]Glikoz metabolizması düşüşünün kapsamlı bir şekilde anlaşılması, istatistiksel ilişkilerin ötesine geçerek, daha ileri mekanistik çalışmalar ve validasyon yoluyla genetik varyantların kesin biyolojik yollarını ve fonksiyonel sonuçlarını aydınlatmayı gerektirir.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin glukoz metabolizması düşüşüne ve ilgili metabolik bozukluklara yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. CDH23, VPS53, MFF-DT ve COL4A3 gibi genlerdeki varyantlar, bu karmaşık süreçler üzerinde potansiyel etkileri temsil eder. Örneğin, CDH23 (Kaderin 23), hücre-hücre adezyonunda ve sinyalizasyonunda yer alır; bu süreçler doku gelişimi ve bütünlüğü için temeldir; rs754726 gibi varyantlardan kaynaklanan değişiklikler, metabolik düzenleme için önemli olan hücresel iletişimi dolaylı olarak etkileyebilir. VPS53 (Vakuolar Protein Sınıflandırma 53 Homoloğu), hücreler içindeki protein trafiği için gerekli olan bir kompleksin parçasıdır; bu yolak, insülin sinyalizasyonunda ve glukoz taşınmasında yer alan proteinlerin uygun lokalizasyonu ve fonksiyonu için kritiktir. MFF (Mitokondriyal Fisyon Faktörü) ile ilgili farklı bir transkript olan MFF-DT ve COL4A3 (Kollajen Tip IV Alfa 3 Zinciri), sırasıyla mitokondriyal dinamiklerdeki ve bazal membran bütünlüğündeki rolleri nedeniyle önemlidir; her ikisi de metabolik sağlık ve diyabet komplikasyonlarında rol oynar. rs11884740 gibi varyantlar, insülin direncine bilinen bir katkıda bulunan mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir veya dokuların yapısal bütünlüğünü etkileyerek glukoz metabolizmasını etkileyebilir. Kapsamlı araştırmalar, genetik varyasyonları sürekli olarak açlık glukoz seviyelerine ve çeşitli diyabetle ilişkili özelliklere bağlamıştır.[1]Bu tür çalışmalar, gen fonksiyonundaki ince değişikliklerin bile toplu olarak hastalık riskine katkıda bulunabileceği glukoz homeostazının çok faktörlü yapısını vurgulamaktadır.
Başka bir varyant grubu, her biri glukoz metabolizmasını etkileyebilecek farklı hücresel yollara katkıda bulunan PHACTR1, TYW1 ve PPP4R3A ile ilişkili olanları içerir. PHACTR1 (Fosfataz ve Aktin Regülatörü 1), hücre şekli, hareketliliği ve sinyal iletimi için gerekli olan aktin sitoiskeletini ve protein fosfataz aktivitesini düzenlemede rol oynar. PHACTR1’deki rs200707271 gibi varyantlar, vasküler hastalıklarla ilişkilendirilmiştir ve vasküler disfonksiyon glukoz metabolizması düşüşünün yaygın bir komorbiditesi olduğundan, metabolik sağlık üzerinde daha geniş bir etkiye işaret etmektedir. TYW1 (tRNA-Y W-Demetilaz 1), transfer RNA’nın (tRNA) modifikasyonunda yer alır; bu, doğru protein sentezi için kritik bir adımdır. rs28413067 gibi varyantlara bağlı olarak bozulan tRNA modifikasyonu, hücresel strese ve disfonksiyona yol açabilir, bu da insülin direncine ve bozulmuş glukoz kullanımına katkıda bulunabilir. PPP4R3A (Protein Fosfataz 4 Düzenleyici Alt Birim 3A), DNA onarımı ve hücre döngüsü kontrolü dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte yer alan önemli bir enzim olan protein fosfataz 4’ün düzenleyici bir bileşenidir. PPP4R3A’daki rs2273647 ve rs142111559 varyantları, bu fosfatazın aktivitesini modüle edebilir, böylece glukoz alımını, insülin duyarlılığını ve genel metabolik dengeyi düzenleyen sinyal yollarını etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla glukoz düzensizliği ile örtüşen dislipidemi ve trigliserit seviyeleri ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere karmaşık metabolik özelliklere katkıda bulunan çok sayıda genetik lokusu ortaya çıkarmada etkili olmuştur.[8] Son varyant grubu, TBC1D8, HLA-C, LINC02742, OSR1 ve LINC01808’deki varyantları içerir. TBC1D8 (TBC1 Alan Ailesi Üyesi 8), insüline yanıt olarak glukoz taşıyıcılarının hücre yüzeyine taşınması için hayati bir süreç olan membran trafiğini düzenlediği bilinen bir protein ailesinin üyesidir. rs7594025 gibi bir varyant, bu karmaşık hücresel taşıma sistemini potansiyel olarak etkileyerek glukoz alımını etkileyebilir. HLA-C (Majör Histokompatibilite Kompleksi, Sınıf I, C) bağışıklık sisteminin merkezi bir bileşenidir; kronik inflamasyon ile insülin direnci arasındaki yerleşik bağlantı göz önüne alındığında, rs144201729 gibi varyantlar metabolik disfonksiyona katkıda bulunan bağışıklık yanıtlarını etkileyebilir. Ayrıca, LINC02742 ve LINC01808 gibi uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve transkripsiyonel düzenleyici OSR1 (Odd-Skipped İlişkili Transkripsiyonel Düzenleyici 1), gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri düzenlemede kilit oyuncular olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Bu kodlamayan bölgeler veya düzenleyici genler içindeki rs140973288 ve rs13387360 gibi varyantlar, glukoz homeostazını koruyan yolları etkileyerek, önemli metabolik genlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Bu tür genetik etkileri belirlemek, glukoz metabolizması düşüşünün patogenezi hakkında kritik bilgiler sağlar ve önleme ve tedavi stratejilerini bilgilendirir.[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Glikoz Metabolizması Gerilemesinin Tanımı ve Spektrumu
Section titled “Glikoz Metabolizması Gerilemesinin Tanımı ve Spektrumu”Glikoz metabolizması gerilemesi, vücudun normal kan glikoz seviyelerini koruma yeteneğinde meydana gelen ilerleyici bozulmayı ifade eder ve bu durum enerji homeostazının temel bir yönüdür. Bu gerileme, kan glikoz konsantrasyonlarında yükselmelerle karakterizedir ve bu yükselmeler, prediyabeti gösteren mütevazı artışlardan, Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) tanısı koyduran önemli yükselmelere kadar değişebilir.[1]Kavramsal olarak, glikoz regülasyonu ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere metabolik risk faktörlerinin, diyabetik olmayan glikoz toleransı spektrumunda sürekli olarak kötüleştiği anlaşılmaktadır, bu da işlev bozukluğunun ani başlangıcından ziyade kademeli bir ilerlemeye işaret etmektedir.[10]Bu bakış açısı, glikoz disregülasyonunun dinamik doğasını vurgulamaktadır; burada görünüşte sağlıklı bireyler bile zamanla artabilecek ince bozukluklar sergileyebilir.
Glikoz metabolizması gerilemesi için kavramsal çerçeve, bunu hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir özellik olarak kabul eder ve T2DM’nin patofizyolojisinde merkezi bir rol oynar.[1]Bu gerilemenin önemli bir yönü, başlangıçtaki mütevazı glikoz değişikliklerinden sonra glikoz konsantrasyonlarında hızlı bir artışa yol açabilen pankreatik beta hücresi disfonksiyonunu içerir.[11]Bu çerçeve, insülin salgılanması ve duyarlılığı arasındaki etkileşimi vurgular; burada her ikisindeki kusurlar genel gerilemeye katkıda bulunabilir. Ayrıca, “diyabetle ilişkili kantitatif özellikler” (örneğin, açlık plazma glikozu, hemoglobin A1c) kavramı, glikoz konsantrasyonlarındaki varyasyonların altında yatan genetik yapıyı incelemek için boyutsal bir yaklaşıma izin verir ve bu da T2DM duyarlılık lokuslarını da tanımlayabilir.[10]
Glikoz Düzensizliğinin Sınıflandırılması ve Evrelendirilmesi
Section titled “Glikoz Düzensizliğinin Sınıflandırılması ve Evrelendirilmesi”Glikoz metabolizması düşüşü, kan glikoz yüksekliğinin şiddetine bağlı olarak “prediyabet” ve “Tip 2 Diabetes Mellitus” (T2DM) olmak üzere farklı aşamalara ayrılır.[1]Prediyabet, diyabet tanısı için henüz yeterli olmayan ancak kardiyovasküler hastalık ve hızlanmış ateroskleroz dahil olmak üzere artmış risklerle ilişkili olan glikoz konsantrasyonundaki hafif yükselmeleri ifade eder.[1]Önceden İnsüline Bağımlı Olmayan Diabetes Mellitus (NIDDM) olarak bilinen T2DM, kan glikoz seviyeleri belirli eşiklere ulaştığında, metabolik disfonksiyonun daha ileri bir aşamasını yansıtacak şekilde teşhis edilir.[1]Dünya Sağlık Örgütü (WHO), diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanımı, teşhisi ve sınıflandırılmasını özetleyen ve bu kategoriler için küresel standartlar oluşturan kapsamlı bir rapor sunmaktadır.[12]Diyabet ve prediyabet için farklı tanı kategorileri bulunmasına rağmen, altta yatan glikoz metabolizması düşüşü de boyutlu olarak değerlendirilir ve metabolik sağlığın sürekli bir spektrumu olduğu kabul edilir. Araştırmalar, diyabetik olmayan aralıktakiler de dahil olmak üzere tüm glikoz konsantrasyonu aralığını yakalamak için genellikle açlık plazma glikozu (FPG) ve hemoglobin A1c (HbA1c) gibi “kantitatif özellikler” kullanır.[10]Bu boyutlu yaklaşım, glikoz seviyelerini tanı eşiklerine ulaşmadan önce bile etkileyen genetik varyantların tanımlanmasına olanak tanıyarak, metabolik düzensizliğin erken aşamalarına ilişkin içgörüler sağlar.[1]“Metabolik risk faktörlerinin diyabetik olmayan glikoz toleransı spektrumunda sürekli olarak kötüleştiği” kavramı, kademeli değişikliklerin hastalık riskini artırmak için biriktiği boyutlu bir anlayışı daha da desteklemektedir.[10]
Temel Terminoloji, Tanısal Belirteçler ve Ölçüm
Section titled “Temel Terminoloji, Tanısal Belirteçler ve Ölçüm”Glikoz metabolizması düşüşünü anlamanın merkezinde, kanda glikozun varlığını ifade eden “glisemi” ve vücut hücrelerinin insüline yeterince yanıt vermediği bir durum olan “insülin direnci” gibi terimler yer almaktadır.[10]“Metabolik sendrom”, insülin direnci, dislipidemi, hipertansiyon ve abdominal obezite dahil olmak üzere, kardiyovasküler hastalık ve T2DM riskini toplu olarak artıran bir dizi durumdur.[13] G6PC2, MTNR1B, GCK(glukokinaz),FTO gibi genlerdeki ve LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKRile ilgili genlerdeki genetik varyantlar, açlık glikoz seviyeleri ve diğer metabolik özellikler üzerindeki etkileri açısından araştırılmaktadır.[1]Glikoz metabolizmasının değerlendirilmesi, çeşitli temel tanısal ve araştırma kriterlerine dayanır. “Açlık Plazma Glikozu” (FPG), bir gece açlığından sonraki glikoz seviyelerini yansıtan birincil bir ölçüdür.[10]“Hemoglobin A1c” (HbA1c), önceki 2-3 ay boyunca ortalama kan glikoz seviyesini sağlayarak uzun vadeli glisemik kontrol hakkında fikir verir.[10] Birden fazla seri ölçümden elde edilen “Zamana Göre Ortalama APG” (tFPG), boylamsal glisemik örüntüleri yakalamak için araştırmalarda da kullanılmaktadır.[10]Diğer önemli ölçümler arasında, genellikle radyoimmünoassay ile belirlenen insülin konsantrasyonları ve insülin direnci ve beta hücre fonksiyonunu ölçen “İnsülin Direnci için Homeostaz Model Değerlendirmesi” (HOMA-IR) ve “İnsülin Duyarlılık İndeksi” (ISI[0], [120]) gibi türetilmiş indeksler yer almaktadır.[2] C-reaktif protein (CRP), metabolik sendrom ve erken diyabetogenez ile ilişkili, inflamasyon için bir “ara fenotip” olarak da kabul edilir.[14] WHO gibi kuruluşlar tarafından belirlenen bu belirteçler için belirli eşikler, prediyabet ve diyabet için tanısal kesme değerlerini tanımlar.[12]
Temel Klinik Bulgular ve Başlangıç Biyokimyasal Değerlendirme
Section titled “Temel Klinik Bulgular ve Başlangıç Biyokimyasal Değerlendirme”Glikoz metabolizmasındaki düşüş, genellikle vücudun normal glikoz homeostazını sürdürme yeteneğinde ilerleyici bir bozulma ile karakterizedir. Klinik olarak bu, diyabetik olmayan glikoz toleransı spektrumunda bile metabolik risk faktörlerinin sürekli kötüleşmesi olarak kendini gösterebilir.[10]Tip 2 diyabet gibi durumlara doğru ilerleme, tipik olarak önce orta düzeyde, ardından glikoz seviyelerinde hızlı artışlarla işaretlenir.[11] Objektif değerlendirme öncelikle açlık plazma glikozu (FPG) seviyelerinin ölçülmesine dayanır ve bu da kritik bir tanı aracı olarak hizmet eder.[1]Ek olarak, hemoglobin A1c (HbA1c), ortalama kan glikozu kontrolünün değerli bir uzun vadeli göstergesini sağlarken, zaman ortalamalı APG (tFPG) uzun süreler boyunca glikoz seviyelerine ilişkin bilgiler sunabilir.[10]Bu biyokimyasal belirteçler, tip 2 diabetes mellitus ve ilişkili komplikasyonlarının patogenezini anlamak ve teşhis etmek için merkezi öneme sahiptir.[1]
İleri Metabolik Profilleme ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “İleri Metabolik Profilleme ve Fenotipik Heterojenite”Rutin glikoz ölçümlerinin ötesinde, ileri metabolik profilleme, fizyolojik durumun daha kapsamlı bir “fonksiyonel okumasını” sunarak, glikoz metabolizması düşüşüne dair daha derin bilgiler sağlar.[4] Metabolomiks, biyolojik sıvılardaki çok çeşitli doğal organik bileşiklerin miktarını belirleyerek, metabolik fenotiplerin ve bunların altında yatan moleküler mekanizmaların ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır.[4] Bu yaklaşım, metabolik yollardaki kesin bozuklukları belirlemek için, özellikle enzimatik dönüşümlerin doğrudan substratları ve ürünleri arasındaki spesifik metabolit konsantrasyon oranlarını tanımlayabilir.[4]Ayrıca, insülin direncinin değerlendirilmesi çok önemlidir; basit ölçümlerden, açlık plazma glikoz ve insülin konsantrasyonlarından insülin direnci ve beta hücre fonksiyonunu hesaplayan Homeostasis Model Assessment (HOMA) gibi daha karmaşık indekslere kadar çeşitli değerlendirme yöntemleri mevcuttur.[15]“İnsanlarda farklı metabolik fenotiplerin” varlığı, glikoz metabolizması düşüşünün ortaya çıkabileceği çeşitli yolların altını çizerek, önemli fenotipik heterojeniteyi vurgulamaktadır.[16]
Etkileyen Faktörler ve Tanısal Çıkarımlar
Section titled “Etkileyen Faktörler ve Tanısal Çıkarımlar”Glikoz metabolizması düşüşünün sunumu, bireysel genetik yapı ve demografik faktörlerden etkilenen önemli ölçüde değişkenlik ve heterojenlik gösterir. Glikoz konsantrasyonları belirgin şekilde kalıtsaldır ve dar anlamda kalıtılabilirlik tahminleri tipik olarak %25 ila %40 arasında değişmektedir.[1] Metabolik profillerdeki bireyler arası varyasyon iyi bir şekilde belgelenmiştir.[16]ve glikoz düşüşüyle ilgili spesifik veriler detaylandırılmamış olsa da, diğer metabolik özellikler, örneğinSLC2A9’un ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkisi gibi belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterir.[17]Bu durum, glikoz metabolizmasında potansiyel cinsiyet farklılıklarına işaret etmektedir. Yaşa bağlı değişiklikler de önemlidir; diyabet gibi durumların prevalansı yaşla birlikte artmaktadır.[10]İnsülin direncinin değerlendirilmesinin tanısal değeri, basit ölçümlerle bile, “tip 2 diyabetin tahmini” için yüksektir.[15] ve önemli bir prognostik gösterge olarak hizmet eder. Genetik çalışmalarda metabolomik fenotipleri kullanmak, insan genetik varyasyonunu anlamak için daha işlevsel bir yaklaşım sağlar ve bu tür çalışmaların klinik parametrelerle ilişkileri belirleme ve doğrulama gücünü artırarak tanısal ve prognostik yetenekleri geliştirir.[4]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Glikoz metabolizmasındaki düşüş, genellikle sinerjik olarak etkileşen genetik, çevresel ve gelişimsel faktörlerin bir araya gelmesiyle etkilenen karmaşık bir süreçtir. Bu çok faktörlü etiyoloji, bozulmuş glikoz regülasyonu ile karakterize edilen durumları anlama ve yönetmedeki zorluğun altını çizmektedir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”Genetik faktörler, bir bireyin glukoz metabolizması düşüşüne yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynar ve açlık glukoz konsantrasyonlarının %25 ila %40 oranında kalıtılabilir olduğu tahmin edilmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), açlık glukoz seviyeleriyle bağlantılı çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır. Örneğin, G6PC2-ABCB1 genomik bölgesindeki varyantlarla, özellikle G6PC2’nin intron 3’ünde bulunan rs560887 ve ABCB11’in intron 19’unda bulunan rs853789 ve rs853787 ile güçlü ilişkiler gözlemlenmiştir.[2] Bu lokuslar toplu olarak özellik değişkenliğinin mütevazı ancak önemli bir %1,6’sını oluşturmaktadır.[2] Diğer genetik bilgiler arasında, insan adacıklarında ve kemirgen insülinoma hücrelerinde eksprese edilen ve melatoninin insülin salgılanması üzerindeki inhibe edici etkisine aracılık ettiği düşünülen MTNR1B’deki varyantlar yer almaktadır.[2]Ayrıca, koenzim A sentezi için kritik olan pantotenat kinazı kodlayan bir gen olanPANK1’in bir intronunda bulunan rs11185790 ’te INS ile bir ilişki de tanımlanmıştır; farelerde yapılan fonksiyonel çalışmalar, PANK1 knockout’unun hipoglisemik bir fenotip ile sonuçlandığını göstermiştir.[2] Ek olarak, rs1799884 gibi glukokinaz genindeki (GCK) varyasyonlar, açlık glukozu ve bozulmuş insülin salgılanması ile ilişkilidir, çünkü GCK, pankreas beta hücrelerinde glukozu glukoz-6-fosfata dönüştürmek için çok önemlidir.[1] GCK’nın allosterik bir modülatörü olan glukokinaz düzenleyici proteinin (GCKR) de (rs780094 ) trigliserit seviyeleri gibi metabolik özelliklerle ilişkili varyantları vardır.[1] Bu bulgular, glukoz metabolizması düşüşünün poligenik yapısını vurgulamaktadır; burada küçük bireysel etkilere sahip birden fazla gen, genel riske katkıda bulunmaktadır.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Genetiğin ötesinde, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri glukoz metabolizmasındaki düşüşe önemli katkıda bulunmaktadır. Araştırmalar, çevresel maruziyetlerin, glukoz metabolizması düşüşünün önemli bir tezahürü olan Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) gibi durumların riskini önemli ölçüde etkilediğini göstermektedir.[1]Diyet değişikliklerini ve artan fiziksel aktiviteyi kapsayan yoğun yaşam tarzı değişikliklerinin, T2DM insidansını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.[1] Bu, değiştirilebilir çevresel faktörlerin metabolik sağlık üzerinde sahip olabileceği derin etkiyi göstermektedir.
Ayrıca, sosyoekonomik durum ve coğrafi konum gibi daha geniş çevresel bağlamlar, metabolik risk faktörlerini etkileyebilir. Çalışmalar, genellikle bozulmuş glukoz regülasyonunu içeren kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinde coğrafi farklılıklar olduğunu belirtmiştir.[1]Grönland Inuitleri ve genel bir Danimarka popülasyonu gibi popülasyonlar arasında gözlemlenen obezite prevalansı ve merkezi yağlanma modellerindeki farklılıklar da, farklı ortamların ve ilişkili yaşam tarzlarının metabolik sağlıkta varyasyonlara nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1] Bu unsurlar toplu olarak, bireysel davranışlardan popülasyon düzeyindeki maruziyetlere kadar dış faktörlerin glukoz metabolik yörüngelerini nasıl şekillendirdiğinin altını çizmektedir.
Gelişimsel Kökenler ve Gen-Çevre Dinamikleri
Section titled “Gelişimsel Kökenler ve Gen-Çevre Dinamikleri”Erken yaşam etkileri ve genetik yatkınlık ile çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşim, glukoz metabolizmasının uzun vadeli yörüngesinde önemlidir. Bunun önemli bir örneği, açlık glukozunu etkileyen GCKgeninin yaygın bir haplotipinin doğum ağırlığı ile ilişkisidir.[1] Bu, kısmen genetik varyantlar aracılığıyla gerçekleşen erken gelişimsel programlamanın, daha sonraki metabolik sağlık için zemin hazırlayabileceğini düşündürmektedir. Örneğin, rs1799884 için maternal GCKA alleli, çocuğun artmış doğum ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir.[1]Bir bireyin genetik yapısı ve çevresi arasındaki dinamik etkileşim çok önemlidir. Genetik faktörler glukoz konsantrasyonlarının kalıtılabilirliğine katkıda bulunurken, çevresel faktörler bu genetik riskin ifadesini değiştirebilir. Genetik olarak yatkın bireylerde bile, yaşam tarzı müdahalesinin T2DM insidansını azaltmadaki etkinliği, güçlü bir gen-çevre etkileşimini örneklendirmektedir.[1]Bu, bazı genetik varyantların daha yüksek bir doğal risk oluşturabileceğini, ancak çevresel faktörlerin, özellikle yaşam tarzı seçimlerinin, bu genetik yatkınlığın tezahürünü önemli ölçüde değiştirebileceğini vurgulamaktadır.
Komorbiditeler ve Terapötik Modülatörler
Section titled “Komorbiditeler ve Terapötik Modülatörler”Glikoz metabolizması düşüşü, sıklıkla diğer sağlık sorunlarıyla iç içedir ve tıbbi müdahalelerden etkilenebilir. Glikoz konsantrasyonunun T2DM patogenezi ve tanısındaki ve ilişkili komplikasyonlardaki merkezi rolü, bozulmuş glikoz metabolizmasının sıklıkla diğer komorbiditelerle birlikte var olduğu veya bunlara katkıda bulunduğu anlamına gelir.[1]30 lokustaki yaygın varyantların poligenik bir riske katkıda bulunduğu dislipidemi gibi durumlar, sıklıkla glikoz düzensizliği ile birlikte bulunur ve bu da birbirine bağlı metabolik bozuklukların karmaşık bir ağını gösterir.[8]İçsel biyolojik faktörler ve çevresel maruziyetlerin ötesinde, bazı ilaçlar da glikoz metabolizmasını etkileyebilir. Örneğin, açlık glikozu ile ilişkili ve koenzim A sentezi için çok önemli olanPANK1 geni, hipolipidemik bir ajan olan bezafibrat tarafından indüklendiği bilinmektedir.[2]Bu, bir metabolik durum için farmakolojik tedavilerin, glikoz regülasyonu üzerinde doğrudan veya dolaylı etkileri olabileceğini ve glikoz metabolizması düşüşünün klinik tablosunu daha da karmaşık hale getirdiğini göstermektedir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Glikoz metabolizmasındaki düşüş, çeşitli metabolik bozuklukların bir özelliği olarak, moleküler, hücresel ve sistemik düzeylerdeki karmaşık bozukluklardan kaynaklanır. Bu karmaşık özellik, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenir ve bozulmuş glikoz homeostazına ve tip 2 diyabet (T2D) gibi durumların artmış riskine yol açar.[1] Altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, patogenezi aydınlatmak ve etkili müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Glikoz Regülasyonunun Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Glikoz Regülasyonunun Moleküler Mekanizmaları”Glikoz homeostazı olarak bilinen kararlı kan glikoz seviyelerinin korunması, hormonlar, enzimler ve hücresel taşıma sistemlerinin karmaşık bir etkileşimine dayanır. Kritik bir bileşen, pankreas beta hücrelerinden salgılanması periferik dokular tarafından glikoz alımını kolaylaştırmak için sıkı bir şekilde düzenlenen bir hormon olan insülindir.[3]Bu hassas dengedeki bozulmalar, örneğin beta hücre fonksiyonunun azalması veya insülin duyarlılığının değişmesi, glikoz metabolizmasındaki düşüşün merkezinde yer alır.[3] Örneğin, bir melatonin reseptörünü kodlayan MTNR1B geni, insülin salgısını etkiler ve pankreas adacıklarındaki yeni bir düzenleyici yolu vurgulayarak beta hücre fonksiyonunun azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.[2]Ayrıca, bir glikoz-6-fosfataz ile ilişkili proteini kodlayanG6PC2geni, açlık glikoz konsantrasyonlarını düzenlemede rol oynar ve bu gen bölgesindeki varyasyonlar glikoz seviyelerini etkiler.[2]Başka bir enzim olan pantotenat kinaz,PANK1 tarafından kodlanır ve çok sayıda metabolik yolda hayati bir molekül olan koenzim A’nın (CoA) sentezi için kritiktir.[2]Fare çalışmaları, pantotenat kinazın kimyasal olarak yok edilmesinin hipoglisemik bir fenotipe yol açtığını ve bunun glikoz metabolizması ve enerji düzenlemesindeki önemli rolünü gösterdiğini göstermiştir.[2]Enzimatik aktivitenin ötesinde, taşıma mekanizmaları da önemlidir; örneğin, kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı ailesi üyesini kodlayanSLC2A9geni, bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır, ancak aynı zamanda çeşitli metabolik yolların birbirine bağlılığını vurgulayarak glikoz taşıma proteinleri arasında da sınıflandırılmıştır.[18]Kritik proteinler, enzimler ve reseptörler dahil olmak üzere bu moleküler oyuncular, hücresel glikoz kullanımını yöneten bir düzenleyici ağ oluşturur.
Metabolik Kontrol Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Metabolik Kontrol Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, glukoz metabolizmasındaki değişkenliğe ve azalmaya önemli ölçüde katkıda bulunur ve açlık glukoz konsantrasyonları %25 ile %40 arasında tahmin edilen dar anlamda bir kalıtılabilirlik sergiler.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), açlık glukoz seviyeleri ve T2D duyarlılığı ile ilişkili çok sayıda genetik varyant ve lokusu başarıyla tanımlamıştır. Örneğin, rs10830963 gibi MTNR1B genindeki varyantlar, artmış açlık glukozu ve azalmış beta hücre fonksiyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir, ancak insülin duyarlılığı ile ilişkili değildir.[2] Bu özel allel, T2D riskini artırır ve hastalığın ilerlemesine doğrudan genetik bir bağlantı gösterir.[3] Diğer önemli ilişkiler arasında, sürekli olarak açlık glukoz seviyeleriyle bağlantılı olan G6PC2-ABCB1 genomik bölgesindeki varyantlar yer almaktadır.[2] Ek olarak, 7 ve 11 numaralı kromozomlardaki yeni lokusların glukozu etkilediği belirlenmiştir ve MTNR1B’deki varyantlar bunlar arasındadır.[2] İnsülini kodlayan INS geni ile bir ilişki de, özellikle PANK1’in bir intronu içinde rs11185790 ’de 10 numaralı kromozomda gözlemlenmiştir ve bu da genetik varyasyonların temel metabolik düzenleyicileri nasıl etkileyebileceğini daha da göstermektedir. Bu hücresel işlev bozukluğu, yemeklerden sonra kan glukoz seviyelerinin yüksek kaldığı bozulmuş glukoz toleransı durumuna katkıda bulunur. Zamanla, bu hücreler üzerindeki sürekli stres, tükenmelerine veya ölmelerine yol açabilir ve insülin üretimindeki düşüşü daha da kötüleştirebilir.
Pankreasın ötesinde, diğer doku ve organlar da etkilenir ve glukoz metabolizması düşüşünün sistemik doğasına katkıda bulunur. Örneğin, kas ve yağ dokusu gibi periferik dokularda değişen insülin duyarlılığı, bu hücrelerin yeterli insülin varlığında bile kandan glukozu verimli bir şekilde almadığı anlamına gelir. Bu doku düzeyindeki insülin direnci, kan glukoz seviyelerini daha da yükselten ve genel homeostatik bozulmaya katkıda bulunan kritik bir patofizyolojik süreçtir.[1]Karaciğer (glukoz üretimi), kas (glukoz alımı) ve yağ dokusu (enerji depolaması) dahil olmak üzere birden fazla organın koordineli işlevi, glukoz dengesini korumak için esastır ve bu bileşenlerden herhangi birindeki işlev bozukluğu sistemik metabolik dengesizliği yayabilir.
Patofizyolojik İlerleme ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Patofizyolojik İlerleme ve Hastalık İlişkisi”Glikoz metabolizmasındaki ilerleyici düşüş, başta tip 2 diyabet ve ilgili metabolik sendromlar olmak üzere ciddi patofizyolojik süreçlerin gelişiminin temelini oluşturur. Bozulmuş pankreas beta hücresi fonksiyonu veya azalmış insülin duyarlılığı gibi başlangıçtaki bozukluklar, bozulmuş glikoz regülasyonu durumuna yol açar.[1]Zamanla, dirence üstesinden gelmek için artan insülin salgılanması gibi vücudun telafi edici yanıtları sonunda başarısız olabilir ve belirgin hiperglisemiye yol açabilir. Kan glikozunun bu sürekli yükselmesi, T2D’nin temel bir tanısal özelliğidir ve kardiyovasküler sağlığı, böbrekleri ve sinirleri etkileyen çok sayıda uzun vadeli komplikasyonla ilişkilidir.[1]Açlık glikozu ve beta hücresi fonksiyonunu etkileyen genetik varyantların tanımlanması, bu hastalık ilerlemesinin erken evrelerine, tam teşekküllü diyabetin başlamasından önce bile, dair önemli bilgiler sağlar.[2]Bu genetik ve moleküler temelleri anlamak, daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine olanak tanır ve T2D insidansını önemli ölçüde azalttığı gösterilen yaşam tarzı değişiklikleri gibi önleyici stratejiler için potansiyel hedefler sunar.[1]Sonuç olarak, genetik yatkınlıkların, moleküler yolların ve hücresel işlev bozukluklarının karmaşık etkileşimi, sistemik bir metabolik dengesizlikte doruğa ulaşır ve glikoz metabolizmasındaki düşüşü ve bununla ilişkili hastalık yüklerini tetikler.
Glikoz Transportu ve Böbreklerde Geri Emilim Yolları
Section titled “Glikoz Transportu ve Böbreklerde Geri Emilim Yolları”Glikoz metabolizmasındaki düşüş, glikozun ve diğer ilgili metabolitlerin hücre zarlarından geçişini düzenleyen belirli taşıyıcı proteinlerden etkilenebilir. Bu proteinlerden biri olanSLC2A9 (GLUT9olarak da bilinir), kolaylaştırıcı glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesidir.[19]Öncelikle serum ürik asit konsantrasyonlarını, ürat atılımını ve gutu etkileyen bir ürat taşıyıcısı olarak bilinmesine rağmen,[20]bir glikoz taşıyıcısı olarak sınıflandırılması, glikoz işlenmesinde potansiyel, ancak dolaylı bir rolü olduğunu düşündürmektedir.GLUT9 dahil olmak üzere SLC2A proteinlerinin substrat seçiciliği, ekzofasiyal vestibüllerinde yüksek oranda korunmuş hidrofobik bir motif tarafından kritik olarak belirlenir.[21] bu da metabolik akıyı etkileyebilecek spesifik moleküler etkileşimleri ima eder. Ayrıca, GLUT9’un fruktoz metabolizmasında da rol oynadığı belirtilmiştir.[18]Fruktoz işlenmesindeki değişikliklerin metabolik dengesizliklere katkıda bulunabileceği ve dolayısıyla glikoz homeostazını etkileyebileceği, glikoz metabolizmasıyla yakından bağlantılı bir yol.
Pankreas Beta Hücresi Regülasyonu ve İnsülin Salgılanması
Section titled “Pankreas Beta Hücresi Regülasyonu ve İnsülin Salgılanması”Pankreas beta hücresi fonksiyonunun karmaşık regülasyonu, glukoz homeostazının korunmasında merkezi bir öneme sahiptir ve bu fonksiyonun bozulması, glukoz metabolizması düşüşünde önemli bir yoldur. MTNR1B genindeki varyantların açlık glukoz düzeylerini etkilediği belirlenmiştir.[3] MTNR1B, insan adacıklarında ve kemirgen insülinoma hücre hatlarında transkribe edilen bir melatonin reseptörünü kodlar.[2] Reseptörün, melatoninin insülin salgılanması üzerindeki inhibe edici etkisine aracılık ettiği düşünülmektedir.[2] Bu nedenle, bu yolun düzensizliği, potansiyel olarak genetik varyasyonlar yoluyla, insülin mevcudiyetinin azalmasına ve glukoz temizlenmesinin bozulmasına yol açarak, açlık glukozunun yükselmesine ve tip 2 diyabet gibi durumlara doğru ilerlemeye katkıda bulunabilir.[1]
Hepatik Glikoz Üretimi ve Enzimatik Kontrol
Section titled “Hepatik Glikoz Üretimi ve Enzimatik Kontrol”Hepatik glikoz üretimi ve kullanımının kontrolü, genel glikoz metabolizması için kritik bir düzenleyici mekanizmadır.G6PC2 genini kapsayan G6PC2genomik bölgesi, açlık glikoz seviyeleriyle önemli ölçüde ilişkilidir.[1] G6PC2, pankreas adacıklarına özgü glikoz-6-fosfataz ile ilişkili proteini (IGRP) kodlar.[1]Bu enzim, glikoz-6-fosfat hidrolizinde rol oynar ve böylece glikoz salınımını etkiler. Ayrıca,GCKR(Glukokinaz Düzenleyici Protein) geni de bu düzenlemeye dahil olup, varyantları değişmiş açlık serum triasilgliserolü, azalmış açlık ve oral glikoz tolerans testi ile ilişkili insülinemi ve azalmış tip 2 diyabet riski ile ilişkilidir.[22] GCKRfonksiyonel olarak glukokinaz aktivitesini düzenler.[22]Glukokinaz, karaciğer ve pankreasta glikoz fosforilasyonundan sorumlu, glikoz alımını ve glikojen sentezini kontrol eden önemli bir enzimdir ve düzgün çalışması glikoz metabolizması düşüşünü önlemek için gereklidir.
Sistem Düzeyinde Metabolik Bağlantılar ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Sistem Düzeyinde Metabolik Bağlantılar ve Hastalık Progresyonu”Glikoz metabolizması düşüşü, sıklıkla sistem düzeyinde ortaya çıkan ve karmaşık metabolik fenotiplere yol açan birbirine bağlı yolak düzensizliklerinin bir sonucudur.MTNR1B ve G6PC2’yi etkileyenler gibi çeşitli genetik faktörler arasındaki etkileşim, toplu olarak hem insülin salgılanmasını hem de glikoz üretimini bozarak, tip 2 diyabetin belirtileri olan insülin direncinin ve beta hücresi disfonksiyonunun ilerlemesini sağlayabilir.[1]Ek olarak, koenzim A sentezi için kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlayanPANK1 geni, daha geniş metabolik bağımlılıkları vurgulamaktadır.[2]Fare çalışmaları, pantotenat kinazın kimyasal olarak yok edilmesinin hipoglisemik bir fenotipe yol açtığını göstermiştir.[2]Bu durum, bu temel enerji metabolizması yolundaki bozulmaların glikoz homeostazı üzerinde derin etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Bu sistem düzeyindeki perspektif, yolak etkileşiminin ve ağ etkileşimlerinin metabolik sağlığın ortaya çıkan özelliklerine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır; burada, hafif düzensizliklerin kümülatif etkisi, genel glikoz metabolik kapasitesinde önemli bir düşüşe yol açabilir.
Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması”Glikoz konsantrasyonları, Tip 2 Diabetes Mellitus’un (T2DM) patogenezi ve tanısında merkezi bir rol oynar.G6PC2/ABCB11genomik bölgesindeki gibi açlık glikoz seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, glikoz metabolizması düşüşü ve T2DM için daha yüksek risk taşıyan bireylerin erken tanımlanması için fırsatlar sunar. Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, açlık glikozu gibi kantitatif özelliklerle ilişkili yeni T2DM yatkınlık lokuslarını ve varyantlarını tanımlayarak daha kişiselleştirilmiş bir risk değerlendirmesine katkıda bulunmuştur. Diyabetik olmayan glikoz toleransı spektrumunda sürekli kötüleşen metabolik risk faktörlerinin, genetik yatkınlıklarla birlikte değerlendirilmesi, risk sınıflandırmasının iyileştirilmesine ve T2DM insidansını önemli ölçüde azalttığı gösterilen yoğun yaşam tarzı değişiklikleri de dahil olmak üzere hedeflenmiş önleme stratejilerinin uygulanmasına olanak tanır.[1]
Prognoz ve Uzun Dönemli Sağlık Etkileri
Section titled “Prognoz ve Uzun Dönemli Sağlık Etkileri”Glikoz metabolizmasındaki düşüşü anlamak, hastalık progresyonunu ve uzun dönemli sağlık sonuçlarını öngörmede önemli prognostik değer sağlar. Glikozdaki mütevazı yükselmeler bile, genellikle prediyabet olarak adlandırılır ve kardiyovasküler hastalık riskinin artması ve aterosklerozun hızlanması ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Açlık glikozunun seyri, beta hücresi disfonksiyonunun ortaya çıkmasına kadar zamanla genellikle sadece mütevazı bir şekilde değişir, bu noktada hızla artar ve T2DM’ye ve böbrek yetmezliği, körlük ve alt ekstremite amputasyonları dahil olmak üzere ilişkili ciddi komplikasyonlara doğru ilerleme için kritik bir gösterge görevi görür.[1] rs10830963 ’daki glikoz yükseltici allelinMTNR1Biçindeki azalmış beta hücresi fonksiyonu ve artmış T2DM riski ile ilişkisi gibi genetik bilgiler, bireylerin glikoz metabolizması düşüşünün belirli altta yatan mekanizmalar tarafından yönlendirildiğini belirleyerek, izleme stratejilerini ve müdahalelerin aciliyetini bilgilendirerek prognostik modelleri iyileştirir.[3]
Metabolik ve Kardiyovasküler Komorbiditelerle İlişkisellik
Section titled “Metabolik ve Kardiyovasküler Komorbiditelerle İlişkisellik”Glikoz metabolizması düşüşü, daha geniş bir metabolik ve kardiyovasküler komorbidite spektrumu ile içsel olarak bağlantılıdır ve hasta sağlığı üzerindeki sistemik etkisini vurgulamaktadır. Araştırmalar, serum ürat seviyeleri ile glikoz taşıyıcısıSLC2A9arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir; burada belirli genetik varyantlar hiperürisemi olasılığını artırarak, glikoz disregülasyonu ile gut gibi durumlar arasında örtüşen bir patofizyoloji olduğunu düşündürmektedir.[23] Ayrıca, lipid seviyeleri ile PSRC1 ve CELSR2gibi genlerin yakınındaki SNP’ler arasındaki ilişkiler, glikoz metabolizması sorunlarına katkıda bulunan genetik faktörlerin aynı zamanda koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörü olan dislipidemiyi de etkilediğini göstermektedir.[23]Bu ilişkisellik, hasta bakımına bütüncül bir yaklaşımın önemini vurgulamakta ve glikoz düşüşünü yönetmenin genellikle hastalığın genel yükünü azaltmak ve kardiyovasküler olayları önlemek için insülin direnci, metabolik sendrom ve dislipidemi gibi eşlik eden durumların ele alınmasını gerektirdiğini kabul etmektedir.[10]
References
Section titled “References”[1] Chen, W. M., et al. “Variations in the G6PC2/ABCB11 genomic region are associated with fasting glucose levels.”Journal of Clinical Investigation, 2008, PMID: 18521185.
[2] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-1396.
[3] Prokopenko, I et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.”Nat Genet, 2009, vol. 41, no. 1. PMID: 19060907.
[4] Gieger, C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[5] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.
[6] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[7] Melzer, David, et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[8] Kathiresan, Sekar, et al. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[9] Willer, CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[10] Meigs, J. B., et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007, PMID: 17903298.
[11] Mason, C. C., R. L. Hanson, and W. C. Knowler. “Progression to type 2 diabetes characterized by moderate then rapid glucose increases.”Diabetes, vol. 56, 2007, pp. 2054–2061.
[12] Anonymous. “Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation.”WHO, 1999, www.diabetes.com.au/pdf/who_report.pdf.
[13] Alberti, K. G., P. Zimmet, and J. Shaw. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation.” Diabetic Medicine, vol. 23, 2006, pp. 469–480.
[14] Wessel, J., et al. “C-reactive protein, an ‘intermediate phenotype’ for inflammation: human twin studies reveal heritability, association with blood pressure and the metabolic syndrome, and the influence of common polymorphism at catecholaminergic/beta-adrenergic pathway loci.”Journal of Hypertension, vol. 25, 2007, pp. 329–343.
[15] Hanley, AJ., et al. “Prediction of type 2 diabetes using simple measures of insulin resistance: combined results from the San Antonio Heart Study, the Mexico City Diabetes Study, and the Insulin Resistance Atherosclerosis Study.”Diabetes, 2003, 52(2):463-469.
[16] Assfalg, M., et al. “Evidence of different metabolic phenotypes in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105:1420–1424.
[17] Do¨ring, A., et al. “SLC2A9influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Gieger C, et al.
[18] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, 2008, PMID: 18327257.
[19] Phay, J. E., et al. “Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9).”Genomics, vol. 66, 2000, pp. 217–220.
[20] Li, S., et al. “The GLUT9Gene Is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, e194.
[21] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in Old Order Amish.”Arthritis & Rheumatism, 2008, PMID: 18759275.
[22] Ridker, P. M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, 2008, PMID: 18439548.
[23] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008, vol. 82, no. 1. PMID: 18179892.
[24] Enomoto, A., et al. “Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.”Nature, vol. 417, 2002, pp. 447–452.
[25] Frayling, T. M., et al. “A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity.”Science, vol. 316, 2007, pp. 889–894.
[26] Gutt, M., et al. “Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures.”Diabetes Res Clin Pract, 2000, 47(3):177-184.
[27] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2006.
[28] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[29] Malaisse, W. J., et al. “Regulation of glucokinase by a fructose-1-phosphate-sensitive protein in pancreatic islets.”European Journal of Biochemistry, vol. 190, 1990, pp. 539–545.
[30] Matthews, D. R., et al. “Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.”Diabetologia, vol. 28, no. 7, 1985, pp. 412-419.
[31] Meigs, J. B., et al. “Metabolic risk factors worsen continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance: the Framingham Offspring Study.”Annals of Internal Medicine, vol. 128, 1998, pp. 524-533.
[32] Prokopenko, I, et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.”Nat Genet, 2007.
[33] Prokopenko, I, et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1397-1399.
[34] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[35] Saxena, R, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, 2007.
[36] Shima, Y., et al. “Association between intronic SNP in urate-anion exchanger gene, SLC22A12, and serum uric acid levels in Japanese.”Life Sciences, vol. 79, 2006, pp. 2234–2237.
[37] Xiang, A. H., et al. “Coordinate changes in plasma glucose and pancreatic β-cell function in Latino women at high risk for type 2 diabetes.”Diabetes, vol. 55, 2006, pp. 1074–1079.