Glikoz Değişimi
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Basit bir şeker olan glikoz, insan vücudundaki hücreler için birincil enerji kaynağıdır. Kan glikoz düzeylerinin düzenlenmesi, sağlığın ve organların düzgün çalışmasının sürdürülmesi için hayati öneme sahip temel bir fizyolojik süreçtir. “Glikoz değişimi”, diyet, aktivite veya altta yatan fizyolojik durumlar nedeniyle zaman içinde ortaya çıkabilen, bu kan glikoz konsantrasyonlarındaki dinamik dalgalanmaları ve varyasyonları ifade eder. Bu değişiklikleri anlamak kritik öneme sahiptir, çünkü hem aşırı yüksek (hiperglisemi) hem de aşırı düşük (hipoglisemi) düzeyler önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir. Araştırmalar, açlık glikoz konsantrasyonlarının kalıtsal bir özellik olduğunu ve dar anlamda kalıtım (heritabilite) tahminlerinin %25 ila %40 arasında değiştiğini göstermektedir.[1]Bu kalıtım, bir bireyin glikoz metabolizmasını belirlemede genetik faktörlerin öneminin altını çizmektedir. Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, glikoz varyasyonunun altında yatan genetik mimariyi ve bunun kompleks hastalıklarla bağlantısını ortaya çıkarmak için giderek daha fazla kullanılmaktadır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Vücut, glukoz alımını, depolanmasını ve üretimini düzenleyen, özellikle insülin ve glukagon olmak üzere hormonların karmaşık bir etkileşimi aracılığıyla glukoz homeostazını sürdürür. Genetik varyantlar bu karmaşık sistemi birden fazla noktada etkileyebilir. Örneğin, çalışmalarG6PC2/ABCB11 genomik bölgesindeki varyantlar ile açlık glukoz seviyeleri arasında ilişkilendirmeler belirlemiştir.[1] Özellikle, G6PC2’nin 3. intronunda yer alan bir SNP rs560887 güçlü bir ilişkilendirme göstermiştir.[1] Bir diğer anahtar gen olan MTNR1B (melatonin reseptörü 1B), rs10830963 gibi, açlık glukoz seviyelerini etkileyen varyantlara sahiptir.[2] MTNR1B tarafından kodlanan reseptörün, melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiğine inanılmaktadır ve rs10830963 konumundaki glukoz yükseltici allel, azalmış beta-hücre fonksiyonu ile ilişkilidir.[3] Ayrıca, kromozom 10 üzerindeki INS ile, PANK1’in bir intronu içinde, rs11185790 konumunda bir ilişki gözlemlenmiştir.[3] PANK1, koenzim A sentezi için kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlar ve fare modellerinde fonksiyonel bozulması hipoglisemik bir fenotipe yol açar.[3] Birçok genetik varyant tanımlanmış olsa da, bunlar şu anda açlık glukozundaki değişkenliğin nispeten küçük bir oranını (yaklaşık %1) açıklamaktadır; bu da diğer birçok genetik ve çevresel faktörün ve bunların etkileşimlerinin glukoz regülasyonuna katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal glukoz değişiklikleri, özellikle Tip 2 Diyabetes Mellitus (T2DM) olmak üzere çeşitli metabolik bozuklukların bir ayırt edici özelliğidir. Glukoz konsantrasyonu, T2DM’nin patogenezi ve tanısında ve ilişkili komplikasyonlarında merkezi bir rol oynar.[1]Yüksek açlık plazma glukozu (FPG) ve hemoglobin A1c (HbA1c), diyabet için temel tanısal göstergelerdir. FPG, HbA1c ve zaman ortalamalı FPG (tFPG) gibi kantitatif özellikler, açlık insülini, HOMA-IR (İnsülin Direncinin Homeostaz Modeli Değerlendirmesi) ve ISI_0-120 (İnsülin Duyarlılık İndeksi) gibi insülinle ilişkili özelliklerle birlikte, bir bireyin metabolik sağlığını değerlendirmek için klinik ortamlarda ve araştırmalarda kullanılan kritik ölçütlerdir.[4]Bu glukozla ilişkili özelliklerle ilişkili genetik varyantları tanımlamak, T2DM duyarlılığına dair yeni bilgiler sağlayabilir ve potansiyel olarak daha erken teşhis ve daha hedefe yönelik müdahalelere yol açabilir. Örneğin, glukokinaz geni (GCK) varyasyonları hem açlık glukozu hem de doğum ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Metabolik bozuklukların, özellikle T2DM’nin yaygınlığı, önemli bir küresel halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. T2DM, dünya genelinde önde gelen bir morbidite ve mortalite nedenidir; kardiyovasküler hastalık, böbrek yetmezliği, nöropati ve körlük gibi durumların oluşmasına yol açmaktadır. Diyabetin ve komplikasyonlarının yönetimiyle ilişkili önemli sağlık hizmeti maliyetleri, sağlık sistemleri ve ulusal ekonomiler üzerine ağır bir yük bindirmektedir. Glikoz değişiminin genetik temellerini anlamak, kişiselleştirilmiş tıbba giden bir yol sunar ve T2DM ile diğer metabolik hastalıklar için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesini sağlar. Bu bilgi, erken yaşam tarzı müdahalelerini, hedefe yönelik farmakolojik tedavileri ve hastalık önleme ile yönetimi için geliştirilmiş stratejileri kolaylaştırabilir; nihayetinde bireysel yaşam kalitesini artırarak ve bu yaygın durumların toplumsal etkisini hafifleterek.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Glikoz değişimini etkileyen genetik varyantların tanımlanması, genetik ilişkilerin klinik fenotiplerle olan doğası gereği küçük etki büyüklüklerinden dolayı genellikle güçleşir; bu durum, varyant keşfi için yeterli istatistiksel güç elde etmek amacıyla çok büyük popülasyonları gerektirmektedir. Bu mekanizma, insülin salınımının sirkadiyen ritimlerinin ayarlanması için kritik öneme sahiptir ve bu ritimlerdeki bozulmalar diyabet gibi metabolik durumlarla ilişkilidir.MTNR1B’nin bir intronu içinde yer alan rs10830963 varyantı, yüksek açlık glikoz seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; her bir G alleli glikozu yaklaşık 0.07 mmol/l artırmakta ve beta hücre fonksiyonunu bozmaktadır.[2] Bu varyant aynı zamanda T2D riskinin artmasına katkıda bulunarak, MTNR1B’yi glikoz regülasyonu için biyolojik olarak güvenilir bir lokus olarak konumlandırmaktadır. Benzer şekilde,MTNR1B bölgesindeki başka bir varyant olan rs10830959 de açlık glikoz seviyelerini etkilemede rol oynamaktadır.
Protein kodlayan genlerin ötesinde, uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (lincRNA’lar) da metabolik regülasyona katkıda bulunur. Örneğin, LINC02374 ve LINC02514, protein üretmeyen ancak kritik gen düzenleyici süreçlerde yer alan bu tür kodlama yapmayan RNA moleküllerini temsil eder. Bu lincRNA’ların içinde veya yakınında bulunan rs150628520 gibi varyantlar, bunların ekspresyonunu veya stabilitesini etkileyebilir, böylece metabolik yolları ve glikoz homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir.[4] Başka bir varyant olan rs9954585 , LINC01539 ve TXNL1 ile ilişkilidir. TXNL1 (Thioredoxin-Like 1), hücresel redoks dengesini sürdürmek ve metabolik sağlık ile diyabet progresyonunda giderek daha fazla kabul gören bir faktör olan oksidatif strese karşı koruma sağlamak için hayati bir gendir.[5] TXNL1’i etkileyen bir varyant, hücresel stres yanıtlarını veya insülin sinyal yollarını etkileyerek, bu koruyucu mekanizmaları potansiyel olarak değiştirebilir ve glikoz metabolizmasını etkileyebilir.
Dahası, SNRPGP16 gibi psödogenler de hücresel fonksiyonda ince ama önemli bir rol oynayabilir. SNRPGP16, fonksiyonel bir gene benzeyen ancak evrimsel mutasyonlar nedeniyle protein kodlama yeteneğinden yoksun olan bir psödogendir. Tarihsel olarak işlevsiz kabul edilmelerine rağmen, mevcut araştırmalar birçok psödogenin, genellikle kodlama yapmayan RNA’lar üreterek veya mikroRNA yemleri olarak hareket ederek, ebeveyn genleri veya diğer genomik bölgeler üzerinde düzenleyici etki gösterebildiğini göstermektedir.[3]Bu tür düzenleyici aktiviteler, glikoz metabolizması veya insülin duyarlılığı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir, böylece karmaşık metabolik özelliklere katkıda bulunabilir.[6] SNRPGP16gibi psödogenlerle ilişkili varyantların glikoz seviyelerini hangi mekanizmalar aracılığıyla etkileyebileceği daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Glikoz Seviyelerinin Tanımı ve Ölçümü
Section titled “Glikoz Seviyelerinin Tanımı ve Ölçümü”Glikoz değişimi, vücut içindeki glikoz konsantrasyonundaki varyasyonları ifade eder; bu, metabolik sağlık ve hastalık patogenezi için merkezi bir özelliktir. Bu özelliği nicelendirmek için temel terimler arasında, bir gece açlığından sonraki glikoz seviyelerini temsil eden açlık plazma glikozu (FPG) ve birkaç ay boyunca glikoz kontrolünün uzun vadeli bir ortalamasını sağlayan hemoglobin A1c (HbA1c) bulunmaktadır.[4] Diğer önemli bir ölçü ise, uzun bir dönem boyunca seri FPG okumalarının ortalamasından türetilen zamana göre ortalaması alınmış FPG (tFPG)‘dir.[4]Bu ölçümler, metabolik risk faktörlerinin diyabetik olmayan glikoz toleransı spektrumu boyunca sürekli olarak kötüleştiğinin gözlemlendiği glikoz toleransı sürekliliğini anlamak için kritiktir.[7]Glikoz konsantrasyonu için ölçüm yaklaşımları genellikle kan veya plazma örneklerini içerir; tanısı konmuş diyabeti olmayan denekler için 75 gramlık oral glikoz tolerans testi gibi belirli protokoller kullanılır.[4]Araştırma amaçları için, glikoz değerleri demografik ve fizyolojik etkileri hesaba katmak amacıyla genellikle cinsiyet, yaş, yaşın karesi ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi kovaryatlara göre ayarlanır.[1]Uluslararası Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Federasyonu (IFCC) gibi standartlaştırılmış terminolojiler ve tavsiyeler, klinik ve araştırma ortamlarında tutarlılık ve karşılaştırılabilirlik sağlamak amacıyla kan glikoz sonuçlarının raporlanmasına rehberlik eder.[8]
Glukoz Durumu ve İlişkili Durumların Sınıflandırılması
Section titled “Glukoz Durumu ve İlişkili Durumların Sınıflandırılması”Glukoz durumu sınıflandırması, normal glukoz regülasyonu ile çeşitli disglisemi durumlarını ayırt eder; bunlardan en önemlisi diabetes mellitustur. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanımı, teşhisi ve sınıflandırılmasına ilişkin kapsamlı raporlar sunarak temel bir nozolojik sistem görevi görmektedir.[9] Bu çerçevede, glukoz seviyeleri sadece kategorik değil, aynı zamanda yükselmiş seviyelerin metabolik disfonksiyonun ilerlemesini gösterdiği boyutsal bir özellik de temsil etmektedir. Örneğin, diyabet teşhisi konulan bireyler sürekli olarak en yüksek glukoz değerlerini sergilerler.[4] ve çalışmalarda gözlemlenen diyabet vakalarının büyük çoğunluğu tip 2 diyabettir.[4] Disgliseminin şiddet dereceleri, kötüleşen metabolik risk faktörlerinin artan glukoz seviyeleri ile ilişkili olduğu glukoz toleransının sürekli spektrumu aracılığıyla örtük olarak tanınmaktadır.[7]Ayrıca, anormal glukoz regülasyonu, kalp hastalığı, inme vetip 2 diyabet riskini artıran bir dizi durumu içeren metabolik sendromun temel bir bileşenidir.[10] Zaman içinde durumun yeni teşhisleri olarak adlandırılan yeni gelişen diyabetin tespiti, glukoz durumunun dinamik doğasını ve uzunlamasına izlemenin önemini vurgulamaktadır.[4]
Disglisemi İçin Tanı Kriterleri ve Eşik Değerler
Section titled “Disglisemi İçin Tanı Kriterleri ve Eşik Değerler”Diabetes mellitus için tanı kriterleri, belirli eşik değerleri ve klinik gözlemleri içerir. Operasyonel olarak, diyabet; dosya incelemesiyle doğrulanmış tanılar, devam eden hipoglisemik tedavi veya iki veya daha fazla ayrı durumda 125 mg/dL’yi aşan bir açlık plazma glukozu (FPG) seviyesi ile tanımlanabilir.[4] Bu eşik değerler, sağlıklı bireyler ile tıbbi müdahale gerektirenleri ayırt etmek için kritik öneme sahiptir. Araştırma çalışmalarında, örneklem saflığını sağlamak amacıyla, diyabetli olan, diyabet ilacı kullanan veya açlık kan örneği olmayan bireylerin dışlanması gibi ek kriterler sıklıkla kullanılır.[1], [11]FPG ve HbA1c’nin ötesinde, hem klinik hem de araştırma ortamlarında glikoz ve insülin metabolizmasını değerlendirmek için başka biyobelirteçler ve indeksler kullanılır. Bunlar arasında İnsülin Direnci için Homeostasis Model Değerlendirmesi (HOMA-IR) gibi insülinle ilişkili özellikler yer alır.[12]ve Gutt’ın 0-120 dakikalık İnsülin Duyarlılık İndeksi (ISI_0-120).[13]Bu tanı ve ölçüm kriterlerinin kesin tanımı ve uygulanması, risk altındaki bireyleri belirlemek, metabolik bozuklukları teşhis etmek ve glikoz konsantrasyonlarını etkileyen vetip 2 diyabet gibi durumların duyarlılığına katkıda bulunan genetik varyantları ayırt etmek için temeldir.[1]
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Glukoz seviyelerindeki değişiklikler, metabolik rahatsızlıkların, özellikle de tip 2 diyabetin tanısı ve ilerlemesi açısından merkezi öneme sahiptir. Bu değişiklikler, geniş bir klinik tablo yelpazesi aracılığıyla kendini gösterir ve çeşitli objektif ölçümler kullanılarak değerlendirilir; bu değerlendirmeler, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen önemli bireysel değişkenlikleri ortaya koymaktadır.
Klinik Prezentasyon ve Tanısal Parametreler
Section titled “Klinik Prezentasyon ve Tanısal Parametreler”Değişmiş glikoz seviyelerinin klinik prezentasyonu genellikle hafif metabolik değişikliklerden belirgin diyabet semptomlarına doğru ilerler. Diyabetin kendisi, tanısal olarak dosya incelemesi, devam eden hipoglisemik tedavi veya iki veya daha fazla durumda tutarlı bir şekilde 125 mg/dl’yi aşan yüksek açlık plazma glikozu (FPG) seviyelerinin bir kombinasyonu ile doğrulanır.[4] Etkilenen popülasyonlarda, diyabet başlangıcının ortalama yaşının 58 civarında olduğu gözlemlenmiştir ve insidans yaşla birlikte önemli ölçüde artmaktadır: 40 yaşında %9,3, 50 yaşında %33,0 ve 60 yaşında %68,1.[4] Özellikle, bazı kohortlardaki diyabet vakalarının %99’undan fazlası tip 2 diyabettir.[4]Resmi bir tanıdan önce bile, glikoz seviyeleri de dahil olmak üzere metabolik risk faktörlerinin, diyabetik olmayan glikoz toleransı spektrumunda sürekli olarak kötüleştiği gösterilmiştir.[4]Tip 2 diyabete ilerleme, tipik olarak glikoz seviyelerinde başlangıçta ılımlı bir artış ve ardından daha hızlı bir ivmelenme ile karakterizedir.[14]Tanı konmuş diyabetli bireyler, özellikle tedavi görenler, genellikle en yüksek glikoz değerlerini sergilerler.[4] Tersine, PANK1geni tarafından kodlanan pantotenat kinazın kimyasal nakavtı ile yapılan fare çalışmalarında gözlemlendiği gibi, hipoglisemik fenotip gibi nadir durumlar da ortaya çıkabilir.[3]
Objektif Ölçüm ve Biyobelirteçler
Section titled “Objektif Ölçüm ve Biyobelirteçler”Glukoz değişimini değerlendirmek, bireyin glisemik durumu ve insülin dinamikleri hakkında bilgi sağlayan çeşitli objektif ölçüm yaklaşımlarına ve biyobelirteçlere dayanır. Temel kantitatif glukoz özellikleri arasında, bir açlık döneminden sonraki glukoz seviyelerinin anlık bir ölçümü olan açlık plazma glukozu (FPG) ve önceki iki ila üç aylık ortalama kan glukoz seviyelerini yansıtan hemoglobin A1c (HbA1c) yer alır.[4] Daha kapsamlı uzun vadeli bir ölçüt, birkaç yıl boyunca yapılan çok sayıda seri FPG ölçümünün ortalamasından hesaplanan zaman ortalamalı FPG (tFPG)‘dir.[4]Tanı protokolleri genellikle, bilinen diyabeti olmayan bireyler için yemek sonrası glukoz metabolizmasını değerlendirmek amacıyla 75 gram oral glukoz tolerans testi (OGTT) içerir.[4]Glukozun ötesinde, insülinle ilişkili özellikler kritiktir; bunlar açlık insülin seviyelerini, homeostaz modeliyle değerlendirilmiş insülin direncini (HOMA-IR) ve Gutt’ın 0–120 dakikalık insülin duyarlılık indeksini (ISI_0-120) kapsar.[4]Ayrıca, insülin üretimi için temel olan beta-hücre fonksiyonu, Beta-hücre fonksiyonu için Homeostaz Modeli Değerlendirmesi (HOMA-B) kullanılarak tahmin edilebilir.[2]Plazma adiponektin ve rezistin konsantrasyonları gibi tamamlayıcı biyobelirteçler de ticari ELISA testleri kullanılarak ölçülür ve ek metabolik bilgiler sunar.[4] Bu kantitatif özellikler, sıklıkla regresyon çerçeveleri gibi sofistike istatistiksel yöntemler kullanılarak, yaş, cinsiyet ve BMI gibi kovaryatlara göre ayarlama yapılarak veya ilişkili bireyler için varyans bileşenleri analizi ile analiz edilir.[1]
Değişkenlik ve Genetik Mimari
Section titled “Değişkenlik ve Genetik Mimari”Bireylerin glikoz seviyelerinde, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle şekillenen belirgin bir değişkenlik ve heterojenlik gözlenir. Açlık glikoz konsantrasyonları, tahminleri %25 ila %40 arasında değişmek üzere önemli düzeyde kalıtsallık gösterir.[1]Bireyler arası bu varyasyonun bir kısmı, glikoz seviyelerini etkilediği saptanan belirli lokuslarla genetik mimari tarafından açıklanmaktadır. Örneğin,G6PC2/ABCB11genomik bölgesindeki varyantlar açlık glikoz seviyeleriyle ilişkilidir.[1], [3] Dikkate değer bir başka örnek ise, açlık glikozunu etkileyen ve beta-hücre fonksiyonunun azalmasıyla bağlantılı olan MTNR1B genindeki varyantlardır.[2], [3] Ek olarak, TCF7L2 içindeki rs7903146 ile orta düzeyde bağlantı dengesizliğinde olan bir SNP, hem diyabet riski hem de tFPG ile ilişkilendirilmiştir.[4] ve PANK1 geni içindeki rs11185790 konumunda, 10. kromozomda bir INS ilişkilendirmesi gözlenmiştir.[3] Yaşla ilişkili değişiklikler tutarlı bir şekilde gözlenmekte olup, analizlerde yaş ve yaşın karesi sıklıkla kovaryat olarak kullanılmaktadır.[1] Cinsiyet farklılıkları da belirgin olup, çalışmalar genellikle erkek ve kadın popülasyonlarını ayrı ayrı analiz etmekte veya cinsiyeti bir kovaryat olarak dahil etmektedir.[1] Bu keşiflere rağmen, tanımlanan genetik varyantlar şu anda açlık glikozundaki değişkenliğin yalnızca yaklaşık %1’ini açıklamaktadır; bu durum, varyasyonun büyük bir kısmının açıklanamaz kaldığını ve muhtemelen ek yaygın veya daha az yaygın genetik varyantların yanı sıra karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklandığını düşündürmektedir.[1]
Genetik Mimari ve Moleküler Yollar
Section titled “Genetik Mimari ve Moleküler Yollar”Açlık glukoz seviyeleri, kalıtsallığı %25 ila %40 arasında tahmin edilen genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), glukoz regülasyonu için poligenik bir mimariyi ortaya koymuş, her biri tipik olarak küçük bir etki gösteren çok sayıda genetik varyantı tanımlamıştır.[1] Açlık glukozu ile ilişkili önemli genetik lokuslar arasında G6PC2/ABCB11 genomik bölgesindeki rs563694 , rs560887 , rs853789 ve rs853787 gibi varyantlar bulunmaktadır.[1] G6PC2, hepatik glukoz çıktısı için merkezi bir enzim olan glukoz-6-fosfataz katalitik alt birimi 2’yi kodlar; ABCB11ise bir ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısıdır.
Diğer önemli genetik belirleyiciler, insülin salgılanmasını ve etkisini düzenleyen genleri içerir. Örneğin, MTNR1B genindeki varyantlar, özellikle rs10830963 , artmış açlık glukoz seviyeleri ve pankreatik beta-hücre fonksiyonunda azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[15] MTNR1B, insan adacıklarında ifade edilen ve melatoninin insülin salgılanması üzerindeki inhibitör etkilerine aracılık ettiğine inanılan melatonin reseptörü 1B’yi kodlar.[11] Benzer şekilde, rs1799884 gibi GCK genindeki varyasyonlar, glukoz fosforilasyonu ve beta-hücrelerinde glukoz seviyelerini insülin salgılanmasıyla eşleştirmek için hayati bir enzim olan glukokinazı değiştirerek açlık glukozunu etkiler.[1] GCK’nın allosterik bir düzenleyicisi olan GCKR geni de metabolik özelliklerle ilişki göstermektedir.[1] Bu tanımlanmış genetik varyantlar, açlık glukozundaki genel değişkenliğin mütevazı bir kısmını (yaklaşık %1-1,6) topluca açıklamaktadır.[1] bu durum, glukoz regülasyonuna diğer birçok yaygın ve daha az yaygın genetik faktörün katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri”Çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri, glikoz seviyelerini ve tip 2 diyabet (T2DM) gibi metabolik bozuklukların riskini önemli ölçüde modüle etmektedir.[1]Araştırmalar, diyet ve fiziksel aktivite gibi faktörleri kapsayan yoğun yaşam tarzı değişikliğinin, T2DM insidansını önemli ölçüde azaltabileceğini göstermektedir.[1]Bu durum, glikoz regülasyonu üzerinde doğrudan bir etki olduğunu ortaya koymaktadır. Belirli diyet bileşenleri veya çevresel maruziyet türleri ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, bireyin çevresinin genel etkisi metabolik sağlık için önemli bir katkıda bulunan faktör olarak kabul edilmektedir.
Bireyin çevresinin daha geniş bağlamı, sosyoekonomik ve coğrafi faktörler dahil olmak üzere, besleyici gıdalara erişimi, fiziksel aktivite fırsatlarını ve çeşitli çevresel stres faktörlerine maruziyeti şekillendirerek glikoz seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir. Sunulan çalışmalar öncelikle genetik temellere odaklanmış olsa da, glikoz disregülasyonuyla ilişkili durumların karmaşık patofizyolojisinde çevresel faktörlerin önemli rolünü tutarlı bir şekilde vurgulamaktadırlar.[1]
Etkileşen Faktörler ve Fizyolojik Bağlam
Section titled “Etkileşen Faktörler ve Fizyolojik Bağlam”Glikoz seviyesi değişiklikleri, genetik yatkınlıklar ve çevresel etkiler arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir sonucudur. Gen-çevre etkileşimleri, açlık glikozundaki açıklanamayan değişkenliğin önemli bir kaynağı olarak kabul edilmektedir.[1]bu da bir bireyin genetik yapısının çevresel ipuçlarına verdiği tepkiyi değiştirerek çeşitli glikoz sonuçlarına yol açabileceğini göstermektedir. Bu durum, genetik arka planın çevresel tetikleyicilere karşı duyarlılığı belirlediği glikoz regülasyonunun kişiselleştirilmiş bir yönünü vurgulamaktadır.
Genetik ve çevrenin ötesinde, diğer fizyolojik faktörler ve komorbiditeler de glikoz regülasyonunda rol oynamaktadır. Örneğin, adipozitenin insülin direncini indüklediği, bunun da glikoz konsantrasyonlarını doğrudan değiştirdiği bilinmektedir.[1]Ancak, glikoz seviyeleriyle belirli genetik ilişkilendirmeler, Vücut Kitle İndeksi (BMI) için istatistiksel düzeltme yapıldıktan sonra bile anlamlı kalmakta, bu genetik etkilerin adipoziteden bağımsız yollarla işlediğini düşündürmektedir.[1]Yaş da glikoz seviyeleri analizlerinde sürekli olarak bir kovaryat olarak dahil edilmekte,[1]bir bireyin yaşam süresi boyunca glikoz homeostazisi üzerindeki doğal etkisini göstermektedir. Ayrıca, doğum ağırlığını etkileyenler gibi erken yaşam etkileri,GCKgenindeki varyasyonlarla ve sonraki açlık glikoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup,[1]gelişimsel yörüngelerin glikoz regülasyonu üzerinde kalıcı etkilere sahip olabileceğini göstermektedir. İlaçlar da glikozu modüle edebilir; koenzim A sentezinde yer alanPANK1geni, bezafibrat gibi hipolipidemik ajanlar tarafından indüklenerek glikoz metabolizmasını etkileyebilir.[11]
Glukoz Homeostazı ve Regülasyonu
Section titled “Glukoz Homeostazı ve Regülasyonu”Stabil glukoz seviyelerinin sürdürülmesi veya glukoz homeostazı, hücresel enerji tedariki ve genel fizyolojik fonksiyon için hayati öneme sahip, sıkı bir şekilde düzenlenen biyolojik bir süreçtir. Bu karmaşık denge, hem glukoz üretimini hem de kullanımını düzenlemek için uyum içinde çalışan hümoral (hormonal) ve nöral mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.[1] Açlık glukoz konsantrasyonları, Tip 2 Diyabetes Mellitus (T2DM) ve ilişkili komplikasyonlarının patogenezi ve tanısı için özellikle merkezi bir rol oynamakta, bu da onların kantitatif bir özellik olarak önemini vurgulamaktadır.[1] Bu hassas homeostatik kontroldeki bozulmalar, çeşitli metabolik bozukluklara yol açabilir ve bu da altta yatan biyolojik yolların ve bunların regülasyonunun anlaşılmasının önemini vurgulamaktadır.
Glikoz Metabolizmasında Temel Moleküler Oyuncular
Section titled “Glikoz Metabolizmasında Temel Moleküler Oyuncular”Birçok temel biyomolekül ve bunlarla ilişkili moleküler yollar, glikoz seviyelerini modüle etmede kritik roller oynar.glucose-6-phosphatase catalytic subunit 2 (G6PC2) geni, endoplazmik retikulum membranına gömülü bir enzim olan glukoz-6-fosfatazın β hücreye özgü bir izoformunu kodlar.[1]Bu enzim, glikozun fosforile edildiği ve ardından defosforile edildiği bir süreç olan glikoz döngüsünde yer alır; bu, insülin salgılanması için uyarı-salgı eşleşmesinde kritik bir adımdır.[1]Bir diğer önemli enzim olan glukokinaz, pankreatik adacıklarda glikoz metabolizması için çok önemlidir ve aktivitesi spesifik proteinler tarafından düzenlenir.[16] Ayrıca, insan adacıklarında transkribe edilen melatonin reseptörü MTNR1B, melatoninin insülin salgılanması üzerindeki inhibitör etkisine aracılık eder.[3]Son olarak, pantotenat kinazı kodlayanPANK1, koenzim A sentezi için hayati bir enzimdir ve bozulması, hipoglisemi sergileyen fare modellerinde görüldüğü gibi, değişmiş glikoz metabolizmasına yol açabilir.[3]Bu biyomoleküller, glikoz homeostazını yöneten karmaşık ağdaki kritik düğümleri topluca temsil eder.
Pankreatik İnsülin Adacığı Fonksiyonu ve İnsülin Salgılanması
Section titled “Pankreatik İnsülin Adacığı Fonksiyonu ve İnsülin Salgılanması”Pankreatik β-hücreleri, glikoz dalgalanmalarına yanıt olarak insülin salgılanmasını hassas bir şekilde kontrol etmeleri sayesinde glikoz regülasyonunda merkezi bir role sahiptir. Bu hücreler içinde glikozun glikoz-6-fosfata dönüşümü, uyarı-salgılama eşleşmesi için hız sınırlayıcı bir adımdır ve salgılanan insülin miktarını doğrudan etkiler.[1] Örneğin, G6PC2enzimini etkileyen genetik varyasyonlar, β-hücrelerinde glikoz döngüsünü artırarak ATP’ın değişmiş üretimine yol açabilir; bu da insülin salgılanması için önemli sonuçlar doğurur.[1]β-hücre glikoz metabolizmasındaki bu tür değişiklikler, insülin geninepancreas duodenum homeobox-1 (PDX1) bağlanmasını ve ardından gelen insülin gen transkripsiyonunu düzenleyen fosfoinozitid 3-kinaz aktivitesi dahil olmak üzere aşağı akım sinyalizasyon yollarını da etkileyebilir.[1] Eş zamanlı olarak, adacıklarda eksprese edilen MTNR1B reseptörü, melatoninin insülin salgılanması üzerindeki inhibitör etkilerine aracılık ederek β-hücre fonksiyonunu etkiler.[3]
Glikoz Seviyelerinin Genetik Mimarisi ve Regülasyonu
Section titled “Glikoz Seviyelerinin Genetik Mimarisi ve Regülasyonu”Açlık glikoz seviyeleri, kalıtsal bir kantitatif özelliktir ve tahminler, varyasyonunun %25 ila %40’ının genetik faktörlere atfedilebileceğini göstermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), G6PC2, MTNR1B, INS ve PANK1gibi genlerin içinde veya yakınında bulunan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere, glikoz konsantrasyonlarını etkileyen çeşitli genetik varyantlar tanımlamıştır.[1] Örneğin, rs563694 gibi G6PC2 genomik bölgesindeki varyantlar, açlık glikozu ile önemli ölçüde ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, MTNR1B varyantı rs10830963 ’in minör G alleli, açlık glikozunda artış ve azalmış beta-hücre fonksiyonu ile ilişkilidir.[2]Bu tanımlanmış varyantlar, açlık glikozundaki toplam varyansın nispeten küçük bir yüzdesini (yaklaşık %1) oluştursa da, glikoz regülasyonunun altında yatan genetik mimariye ve metabolik hastalıklara karşı potansiyel yatkınlığa dair kritik bilgiler sağlamaktadır.[1]
Patofizyolojik Sonuçlar ve Klinik Önem
Section titled “Patofizyolojik Sonuçlar ve Klinik Önem”Glukoz seviyelerinin düzensizliği, metabolik sağlığın temel bir göstergesi olarak rol oynar; açlık glukoz konsantrasyonları, Tip 2 Diyabetes Mellitus (T2DM) ve komplikasyonları için kritik bir tanısal ve prognostik belirteçtir.[1] G6PC2 ve MTNR1B gibi genlerdeki glukoz homeostazını etkileyen genetik varyantlar, insülin salgısı ve beta-hücre fonksiyonu gibi anahtar fizyolojik süreçleri etkileyerek bir bireyin T2DM’ye yatkınlığına katkıda bulunur.[2] Örneğin, MTNR1B varyantı rs10830963 ’ın glukoz yükseltici alleli artmış T2D riski ile ilişkilidir; beklenmedik bir şekilde ise, G6PC2’deki glukoz yükseltici allel azalmış T2D riski ile zayıf bir ilişki göstermektedir.[2]Bu genetik etkileri anlamak, fizyolojik durumun işlevsel bir göstergesini sunar ve hastalık etiyolojisinin altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olarak, hedefe yönelik müdahaleler ve geliştirilmiş klinik yönetim için zemin hazırlar.[17]
Glikoz Homeostazı ve Temel Metabolik Yollar
Section titled “Glikoz Homeostazı ve Temel Metabolik Yollar”Vücutta glikoz homeostazı olarak bilinen stabil glikoz seviyelerinin sürdürülmesi, bağırsaktan glikoz emilimi, başlıca karaciğer tarafından üretimi ve çeşitli insüline duyarlı ve insüline duyarsız dokular tarafından kullanımı arasında hassas bir denge içeren karmaşık bir süreçtir.[1] Bu karmaşık denge, humoral ve nöral mekanizmalar ağı tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu süreçteki anahtar bir enzim, özellikle β-hücreye özgü izoformu olan G6PC2glikoz-6-fosfatazdır ve glikoregülasyonda önemli bir rol oynar;G6PC2-eksik farelerde yapılan çalışmalar, açlık glikoz konsantrasyonlarında belirgin bir düşüş göstermiştir.[1]Ayrıca, glukokinaz (GCKR) adı verilen başka bir kritik enzim, pankreatik adacıklarda fruktoz-1-fosfata duyarlı bir protein tarafından düzenlenir ve bu hücrelerdeki karmaşık metabolik kontrolü vurgulamaktadır.[16]Doğrudan enzimatik rollerin ötesinde, glikozun fosforile edilip ardından defosforile edildiği glikoz döngüsü, özellikle pankreatik adacıklarda önemli bir metabolik düzenleyici mekanizmadır. Bu enzimlerin aktivitesi ve ekspresyonu, optimal enerji metabolizmasını sağlamak ve hem hiperglisemi hem de hipoglisemiyi önlemek için sofistike metabolik düzenleme ve akış kontrolüne tabidir. Bu, glikozun kendisi tarafından gen transkripsiyonunun daha geniş kontrolünü içerir ve glikoz işlenmesinde rol oynayan hücresel mekanizmayı etkiler.[18]
Hormonal Düzenleme ve Sinyal İletim Basamakları
Section titled “Hormonal Düzenleme ve Sinyal İletim Basamakları”Glikoz seviyeleri, hücresel yanıtları koordine eden hormonal sinyal iletim yolları tarafından derinden etkilenir. Pankreatik β-hücreleri, glikoz alımını ve kullanımını düzenleyen birincil bir hormon olan insülini salgılar ve insülinin salgılanması da sıkı bir şekilde kontrol edilir.MTNR1Btarafından kodlanan melatonin reseptörü, insan adacık hücrelerinde ve insülinoma hücrelerinde eksprese edilir ve aktivasyonu, insülin salgılanması üzerinde inhibitör bir etki göstererek açlık glikoz seviyelerini etkiler.[3] Doğrudan insülin düzenlemesinin ötesinde, daha geniş sinyal iletim basamakları gen ekspresyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörlerini içerir. Örneğin, transkripsiyon faktörü HNF1A, metabolik sendrom yollarında rol oynar ve insan C-reaktif protein promotörü gibi promotörlerin sinerjistik trans-aktivasyonunda bir rol üstlenir.[19]Leptin reseptörü (LEPR) de bu metabolik sendrom yollarında yer alır ve çeşitli hormonal sinyallerin ve bunların aşağı akış hücre içi kaskatlarının, glikozu etkileyenler de dahil olmak üzere metabolik süreçleri düzenlemek için nasıl birleştiğini göstermektedir. Bu sistemler, fizyolojik dengeyi korumak için genellikle karmaşık geri besleme döngüleri içerir.
Hücresel Glikoz Taşınımı ve Kullanımı
Section titled “Hücresel Glikoz Taşınımı ve Kullanımı”Glikozun hücrelere girişi ve çıkışı, vücut boyunca kullanımı ve dağılımı için elzem olan spesifik taşıyıcı proteinler aracılığıyla gerçekleşir. Fasilitatif glikoz taşıyıcı ailesi, hücre zarları boyunca glikoz taşınımını kolaylaştıranSLC2A9, diğer adıyla GLUT9 gibi üyeleri içerir.[20] GLUT9, taşınımını ve dolayısıyla hücre içindeki fonksiyonel özelliklerini değiştirebilen bir mekanizma olan alternatif splicing gösterir.[21]Öncelikli olarak glikoz taşınımıyla tanınsa da,SLC2A9aynı zamanda serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını etkileyen ve gut gibi durumlarla ilişkili bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır.[22]Bu ikili işlevsellik, taşıyıcıların metabolik yollardaki karmaşık ve bazen örtüşen rollerini vurgulamaktadır; fruktoz taşıyanSLC2A proteinleri arasında substrat seçiciliğini oldukça korunmuş hidrofobik bir motif belirler.[23]
Sistem Entegrasyonu ve Hastalıkla İlişkisi
Section titled “Sistem Entegrasyonu ve Hastalıkla İlişkisi”Glikoz seviyelerinin düzenlenmesi, çok sayıda yolak ve mekanizmanın yüksek düzeyde koordineli bir şekilde etkileştiği sistem düzeyinde entegrasyonun önemli bir örneğidir. Hümoral ve nöral mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşim, sıkı bir homeostatik kontrol sağlayarak önemli yolak çapraz konuşmaları ve ağ etkileşimleri sergiler.[1]Bu entegre sistemlerdeki bozukluklar, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin glikoz üretimi ve kullanımının hassas dengesini bozduğu tip 2 diyabetes mellitusta (T2DM) gözlemlenen düzensizlik gibi ortaya çıkan özelliklere yol açabilir.[24] G6PC2 ve MTNR1Bgibi genlerdeki genetik varyantlar, açlık glikoz seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiş olup, hastalık duyarlılığına katkıda bulunan belirli moleküler mekanizmalara işaret etmekte ve potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır.[1] Örneğin, PANK1tarafından kodlanan pantotenat kinaz, koenzim A sentezinde kritik bir enzimdir ve farelerdeki kimyasal nakavtı hipoglisemik bir fenotipe yol açarak glikoz metabolizmasındaki rolünü ve glikoz seviyelerini modüle etmek için bir hedef olarak potansiyelini vurgulamaktadır.[3]Bu hastalıkla ilişkili mekanizmaları anlamak, glikoz homeostazını geri kazandırabilecek müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Glukoz Değişiminin Farmakogenetiği
Section titled “Glukoz Değişiminin Farmakogenetiği”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının, ilaç etkinliği ve advers reaksiyon olasılığı dahil olmak üzere ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini araştırır. Glukoz seviyeleri için, genetik varyasyonlar glukoz homeostazı, insülin salgılanması ve glukozu yönetmek için kullanılan ilaçların metabolizması veya etki yollarını etkileyebilir. Bu genetik temellerin anlaşılması, daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir.
Glikoz Regülasyonunun ve Farmakodinamik Yanıtların Genetik Belirleyicileri
Section titled “Glikoz Regülasyonunun ve Farmakodinamik Yanıtların Genetik Belirleyicileri”Genetik varyasyonlar, glikoz homeostazını yöneten temel mekanizmaları önemli ölçüde etkileyerek hem endojen regülasyonu hem de terapötik müdahalelere verilen yanıtları şekillendirir. Örneğin,MTNR1Bgenindeki varyantlar açlık glikoz seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir;rs10830963 ’ın minör (G) alleli, açlık glikozunda allel başına 0,07 mmol/l’lik bir artışla bağlantılıdır.[2] Bu gen, insan adacıklarında eksprese edilen ve melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiğine inanılan melatonin reseptörü 1B’yi kodlar.[3] Sonuç olarak, rs10830963 ’deki glikoz yükseltici allel, azalmış beta-hücre fonksiyonu, önemli bir farmakodinamik etki ve tip 2 diyabet riskinde artış ile ilişkilidir; bu da onun bir ilaç hedefi varyantı olarak rolünü ve klinik çıkarımlarını vurgulamaktadır.[2]Başka bir kritik lokus, glikoz metabolizmasının merkezinde yer alan bir enzim olan glikoz-6-fosfataz katalitik alt birimi 2’yi kodlayanG6PC2 genini içerir. G6PC2 içindeki polimorfizmlerin yanı sıra, G6PC2/ABCB11genomik bölgesindeki varyasyonlar da açlık plazma glikoz seviyeleri ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[3]ATP bağlayıcı kaset taşıyıcıyı kodlayanABCB11geni, glikoz yolları ile etkileşime giren endojen bileşiklerin veya ilaçların dağılımını veya atılımını etkileyerek farmakokinetik özellikleri daha da etkileyebilir ve böylece terapötik yanıtı modüle edebilir. Dahası, koenzim A sentezi için kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlayanPANK1içindeki varyantlar, glikoz seviyeleri ile ilişki göstermektedir.[3] PANK1, hipolipidemik bir ajan olan bezafibrat tarafından indüklenir ve farelerdeki kimyasal nakavtı hipoglisemik bir fenotip ile sonuçlanır; bu da PANK1içindeki genetik varyasyonların, bir bireyin glikoz yollarını etkileyen belirli ilaçlara metabolik yanıtını değiştirebileceğini düşündürmektedir.[3]
Metabolik Fenotiplerin İlaç Etkinliği ve Yan Etkiler Üzerine Etkisi
Section titled “Metabolik Fenotiplerin İlaç Etkinliği ve Yan Etkiler Üzerine Etkisi”Genetik varyasyonlar genellikle belirgin “metabotipler” veya metabolik fenotipler olarak kendini gösterir ve bunlar ilaç etkinliğini ile glukoz regülasyonuyla ilişkili advers ilaç reaksiyonlarına yatkınlığı derinlemesine etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolomik ile birleştirildiğinde, metabolik homeostazdaki önemli farklılıkları açıklayan ve metabolit konsantrasyonlarındaki gözlenen varyansın %12’sine kadarını açıklayan sık tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamıştır.[17] Enzimatik aktivite için vekil olarak hizmet edebilen metabolit konsantrasyonlarının oranları dikkate alındığında, açıklanan varyans önemli ölçüde artarak %28’e kadar ulaşabilir ve güçlü istatistiksel anlamlılık gösterebilir.[17] Bu genetik olarak belirlenmiş metabotipler, özellikle enzim kodlayan genleri içerenler, fizyolojik durumun işlevsel bir okumasını sağlar ve genetik varyasyonların biyokimyasal bağlamını anlamak için çok önemlidir.[17] Örneğin, lipid metabolizmasında rol oynayan enzimleri kodlayan FADS1, LIPC, SCAD ve MCAD gibi genlerdeki genetik varyantlar, farklı metabolik kapasiteleri gösteren belirli metabolik fenotiplerle ilişkilendirilmiştir.[17]Bu örnekler öncelikli olarak lipid metabolizmasıyla ilgili olsa da, prensip karbonhidrat metabolizmasına da uzanır; burada genetik varyantlar nedeniyle değişen metabolik yollar, bireylerin glukozu nasıl işlediğini ve sonuç olarak glukoz düşürücü veya glukoz yükseltici ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir. Metabolik kapasitedeki bu tür varyasyonlar, farklı ilaç emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımına yol açarak, ilaç maruziyetini veya hedef etkileşimini değiştirerek nihayetinde ilaç etkinliğini ve hipoglisemi veya hiperglisemi gibi glukozla ilişkili advers reaksiyon riskini etkileyebilir. Bu kavram, “metabonomik”in ilaç toksisitesini ve gen işlevini incelemek için bir platform olarak faydasını[25] ve insanlarda farklı metabolik fenotiplerin varlığını vurgulamaktadır.[26]
Farmakogenomik Keşifleri Klinik Uygulamaya Aktarmak
Section titled “Farmakogenomik Keşifleri Klinik Uygulamaya Aktarmak”Farmakogenetik içgörülerin klinik uygulamaya entegrasyonu, glikoz yönetiminin kişiselleştirilmesi için büyük umut vaat etmektedir. Belirli genetik varyantlar ile glikoz değişimi arasındaki sağlam ilişkilendirmelerin belirlenmesi, “tek beden herkese uyar” yaklaşımının ötesine geçerek daha bilinçli dozaj önerileri ve ilaç seçimine olanak tanır. Örneğin, bir bireyinMTNR1Bgenotipi hakkındaki bilgi, insülin salgısını modüle eden veya beta-hücre fonksiyonunu etkileyen ilaçlarla ilgili kararlara rehberlik edebilir; bu da tedavi sonuçlarını potansiyel olarak optimize edebilir ve glikoz düzeyleriyle ilişkili yan etkileri minimize edebilir.[2]Benzer şekilde, pantotenat kinaz (PANK1) gibi enzimler üzerindeki genetik etkileri anlamak, bezafibrat gibi ilaçların kullanımına bilgi sağlayabilir, bir bireyin yanıtını tahmin ederek ve dozajı buna göre ayarlayarak.[3] Metabolomiklerin, genotipleme ile birlikte ortaya çıkışı, bir bireyin metabolik durumu hakkında kapsamlı bir görünüm sunarak kişiselleştirilmiş reçetelemeyi daha da iyileştirmektedir.[17]Bu yaklaşım, klinisyenlerin yalnızca genetik yatkınlıkları değil, aynı zamanda bunların temel metabolik yollar üzerindeki fonksiyonel sonuçlarını da değerlendirmesine olanak tanıyarak, hastalık etiyolojisi ve ilaç yanıtı hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sunar.[17]Genotipleme ve metabotiplemeyi birleştirerek, sağlık hizmeti sağlayıcıları potansiyel olarak bireyselleştirilmiş ilaç stratejileri geliştirebilir; bu da ilaç etkinliğinin artmasına, advers reaksiyonların azalmasına ve glikoz düzeylerini yönetmek için daha kesin klinik kılavuzlara yol açar. Bu entegre yaklaşım, kişiselleştirilmiş sağlık hizmetlerine doğru önemli bir adımı temsil etmektedir; klinisyenlerin, bir bireyin benzersiz farmakogenomik profiline göre uyarlanmış ilaç seçimi ve dozajı için kanıta dayalı kararlar almasını sağlar.[17]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10830963 | MTNR1B | blood glucose amount HOMA-B metabolite measurement type 2 diabetes mellitus insulin measurement |
| rs150628520 | LINC02374 - LINC02514 | glucose change measurement |
| rs9954585 | LINC01539 - TXNL1 | glucose change measurement |
| rs10830959 | SNRPGP16 - MTNR1B | glucose change measurement pulse pressure measurement |
References
Section titled “References”[1] Chen WM, et al. “Variations in the G6PC2/ABCB11 genomic region are associated with fasting glucose levels.”J Clin Invest, 118.7 (2008).
[2] Prokopenko I, et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.”Nat Genet (2008).
[3] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet (2008).
[4] Meigs JB, et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 8.Suppl 1 (2007): S16.
[5] Hwang, SJ et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[6] Willer, CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, 2008.
[7] Meigs, J. B., et al. “Metabolic risk factors worsen continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance: the Framingham Offspring Study.”Annals of Internal Medicine, vol. 128, 1998, pp. 524-533.
[8] D’Orazio, P., et al. “Approved IFCC recommendations on reporting results for blood glucose (abbreviated).”Clin Chem, vol. 51, 2005, pp. 1573–1576.
[9] Anonymous. “Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation.”WHO, 1999.
[10] Alberti, K. G., et al. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation.” Diabet Med, vol. 23, 2006, pp. 469–480.
[11] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 352–356.
[12] Matthews, D. R., et al. “Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.”Diabetologia, vol. 28, no. 7, 1985, pp. 412-419.
[13] Gutt, M., et al. “Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures.”Diabetes Res Clin Pract, vol. 47, no. 3, 2000, pp. 177-184.
[14] Mason CC, Hanson RL, Knowler WC. “Progression to type 2 diabetes characterized by moderate then rapid glucose increases.”Diabetes, 56 (2007): 2054–2061.
[15] Prokopenko, I et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.” Nat Genet, 2009.
[16] Malaisse, W.J., et al. “Regulation of glucokinase by a fructose-1-phosphate-sensitive protein in pancreatic islets.”Eur. J. Biochem., vol. 190, 1990, pp. 539–545.
[17] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[18] Vaulont, S., Vasseur-Cognet, M., and Kahn, A. “Glucose regulation of gene transcription.” 2000.
[19] Ridker, P.M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 124–38.
[20] Phay, J.E., et al. “Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9).”Genomics, vol. 66, no. 2, 2000, pp. 217–220.
[21] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[22] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 39, no. 9, 2007, pp. 1109–14.
[23] McArdle, P.F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 56, no. 10, 2007, pp. 3473–81.
[24] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331–36.
[25] Nicholson, JK., et al. “Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function.” Nat Rev Drug Discov, vol. 1, 2002, pp. 153-161.
[26] Assfalg, M., et al. “Evidence of different metabolic phenotypes in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, 2008, pp. 1420–1424.