Glukokortikoid Kullanımı

Glukokortikoidler, metabolizma, inflamasyon ve immün regülasyon dahil olmak üzere vücudun fizyolojik tepkilerinde merkezi bir role sahip olan bir steroid hormon sınıfıdır. Adrenal bezlerde doğal olarak sentezlenen en belirgin insan glukokortikoidi kortizoldür. Bu hormonlar, homeostazı sürdürmek ve vücudun strese adapte olmasını sağlamak için gereklidir.

Biyolojik Temel

Glukokortikoidlerin birincil etki mekanizması, çoğu hücrenin sitoplazmasında bulunan bir protein olan glukokortikoid reseptörüne (GR) bağlanmayı içerir. Bir glukokortikoid GR'ye bağlandığında, reseptör konformasyonel bir değişim geçirir ve bu da onun hücre çekirdeğine transloke olmasını sağlar. Çekirdeğin içinde, aktive olmuş GR-glukokortikoid kompleksi, hedef genlerin promoter bölgelerinde yer alan, glukokortikoid yanıt elemanları (GRE'ler) olarak bilinen spesifik DNA dizilerine bağlanır. Bu etkileşim, bu genlerin transkripsiyonunu ya artırır ya da baskılar, bu da geniş bir yelpazede hücresel ve fizyolojik etkilere yol açar. Glukokortikoidler, glukoz metabolizmasını, protein katabolizmasını, yağ dağılımını etkiler ve pro-enflamatuar medyatörlerin üretimini inhibe ederek ve immün hücre apoptozunu teşvik ederek immün ve enflamatuar yolları modüle etmede kritik bir rol oynar.

Klinik Önemi

Sentetik glukokortikoidler, güçlü anti-enflamatuar ve immünosüpresif özellikleri nedeniyle tıpta yaygın olarak kullanılmaktadır. Astım, romatoid artrit ve enflamatuar bağırsak hastalığı gibi kronik enflamatuar hastalıklar da dahil olmak üzere çok çeşitli durumlar için reçete edilirler. Glukokortikoidler ayrıca otoimmün bozuklukların, şiddetli alerjik reaksiyonların, bazı kanserlerin (lösemiler ve lenfomalar gibi) tedavisinde ve organ nakli reddinin önlenmesinde hayati öneme sahiptir. Son derece etkili olmakla birlikte, uzun süreli kullanımları veya yüksek dozları, kemik yoğunluğu kaybı (osteoporoz), enfeksiyonlara karşı artan yatkınlık, hiperglisemi (diyabet), hipertansiyon, kilo alımı ve ruh hali bozuklukları dahil olmak üzere önemli yan etkilere yol açabilir. Klinik yönetim, terapötik faydaları bu potansiyel advers etkilere karşı dikkatlice dengelemeyi içerir.

Sosyal Önem

Glukokortikoid tedavisinin ortaya çıkışı, çok sayıda zayıflatıcı hastalığın tedavisinde devrim yaratmış, çeşitli tıbbi uzmanlık alanlarında hasta yaşam kalitesini ve sağkalım oranlarını önemli ölçüde iyileştirmiştir. Yaygın bulunabilirlikleri ve etkililikleri, onların vazgeçilmez ilaçlar olarak rollerini sağlamlaştırmıştır. Ancak, ilişkili yan etkilerini yönetme zorluğu kritik bir halk sağlığı endişesi olmaya devam etmekte, daha güvenli formülasyonlar ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri üzerine devam eden araştırmaları gerektirmektedir. Etkililik ve yan etkilere yatkınlık dahil olmak üzere glukokortikoid yanıtını etkileyen bireysel genetik varyasyonları anlamak, kullanımlarını optimize etmek ve olumsuz sonuçları minimize etmek için umut vaat etmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik çalışma, orta düzey örneklem büyüklükleri nedeniyle doğasında olan sınırlamalarla karşılaşır; bu durum, özellikle etkisi küçük olan varyantlar için gerçek genetik ilişkileri tespit etmede yetersiz istatistiksel güce yol açabilir. Yanlış negatif bulgulara olan bu yatkınlık, potansiyel olarak ilgili genetik etkilerin gözden kaçırılabileceği ve glukokortikoid kullanımı gibi bir özellik için genetik peyzajın eksiksizliğini etkileyebileceği anlamına gelir.^[1] Dahası, genom çapındaki taramalarda doğasında olan çoklu test sorununu ele almak için gerekli olmakla birlikte, katı istatistiksel anlamlılık eşiklerine güvenmek aşırı muhafazakar olabilir ve yanlış keşif oranları gibi yöntemlerle desteklenmezse gerçek ilişkileri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.^[2] Genetik bulguların doğrulanması, bağımsız kohortlarda tutarlı replikasyona kritik derecede bağlıdır; ancak, birçok başlangıçtaki ilişki, keşif aşamalarındaki potansiyel yanlış pozitif bulgular veya çalışmalar arasındaki metodolojik ve popülasyon farklılıkları dahil olmak üzere çeşitli nedenlerle tekrarlanamaz.^[1] Genotipleme ve imputasyon süreçleri de potansiyel yanlışlıklar ortaya çıkarır; örneğin, referans panellerden bir SNP alt kümesi kullanmak, eksik genomik kapsama yol açabilir ve böylece belirli genleri veya nedensel varyantları gözden kaçırabilir.^[3] Genellikle düşük hata oranlarına rağmen, imputasyon yanlışlıkları gürültüye katkıda bulunabilir ve bildirilen ilişkilerin güvenilirliğini etkileyebilir, özellikle de daha az güvenle impute edilen SNP'ler için.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasının önemli bir sınırlaması, Avrupa kökenli bireylerin ağırlıklı olarak dahil edilmesidir.^[1] Bu demografik homojenlik, genetik mimariler ve bağlantı dengesizliği kalıpları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiğinden, bulguların diğer etnik veya ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlar.^[1] Sonuç olarak, bu kohortlarda tanımlanan ilişkiler evrensel olarak uygulanabilir olmayabilir; bu da daha geniş bir geçerlilik sağlamak ve popülasyona özgü genetik etkileri yakalamak için farklı popülasyonlarda daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Glukokortikoid kullanımıyla ilişkili olanlar gibi karmaşık özelliklerin kesin tanımı ve ölçümü, fenotiplerin yaş, sigara kullanımı, vücut kitle indeksi ve akut fizyolojik durumlar dahil olmak üzere çok sayıda karıştırıcı faktörden etkilenebilmesi nedeniyle zorluklar sunmaktadır.^[5] Çalışmalar genellikle vekil ölçümlere dayanmakta veya ilgili tüm alt fenotipler hakkında kapsamlı veriden yoksun kalmaktadır; örneğin, serbest tiroksin ölçümleri olmaksızın TSH'yi tiroid fonksiyonunun tek göstergesi olarak kullanmak gibi.^[6] Bu ölçüm tutarsızlıkları veya basitleştirilmiş fenotipik modellerin kullanılması, gerçek genetik ilişkileri gizleyebilir veya altta yatan biyolojik karmaşıklığı tam olarak temsil etmeyen bulgulara yol açabilir.^[6]

Dikkate Alınmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar

Popülasyon tabanlı çalışmalarda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, genellikle bir özelliğin heritabilitesinin yalnızca küçük bir kısmını açıklar; bu durum, çevresel faktörlerin ve çoğu zaman tam olarak yakalanamayan veya analiz edilemeyen karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[7] Bazı çalışmalar bilinen çevresel karıştırıcı faktörler için ayarlama yapsa da, genetik yatkınlıklar ile yaşam tarzı veya çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmakta, bu da potansiyel olarak hastalık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına yol açmaktadır.^[5] Bu "eksik heritabilite", karmaşık özellikler üzerindeki etkilerin tüm yelpazesini aydınlatmak için çevresel verileri genetik bilgiyle entegre eden daha kapsamlı araştırmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.

Bir genetik varyant ile bir özellik arasında istatistiksel bir ilişkilendirme tanımlamak genellikle sadece ilk adımdır; altta yatan biyolojik mekanizmalar sıklıkla bilinmemektedir. Birçok çalışma, bu varyantların özelliği işlevsel olarak nasıl etkilediğini – ister cis-etkili düzenleyici etkiler, ister kopya sayısı varyantları veya diğer karmaşık yollar aracılığıyla olsun – tam olarak açıklığa kavuşturmadan genetik lokuslar tanımlamaktadır.^[1] Ayrıca, tek bir genin birden fazla özelliği etkileyebildiği genlerin pleiotropik doğası, başka bir karmaşıklık katmanı eklemekte, bu da belirli nedensel yolları ayrıştırmayı ve işlevsel takip için hedefleri önceliklendirmeyi zorlaştırmaktadır.^[1]

Varyantlar

İnsan lökosit antijeni (HLA) sistemi, HLA-DQA1 gibi genlerin, antijenleri T-hücrelerine sunan Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf II protein kompleksinin bir alt birimini kodlamasıyla, bağışıklık tepkisinde kritik bir rol oynar. HLA-DQA1'deki rs1391371 gibi bir varyant, antijen sunumunun etkinliğini etkileyebilir, böylece bağışıklık tepkilerini ve otoimmün durumlar veya inflamatuar hastalıklara yatkınlığı modüle edebilir; bu durumlar, glukokortikoidlerin güçlü immünosüpresif etkileri nedeniyle sıklıkla glukokortikoidlerle tedavi edilir. Benzer şekilde, IL18R1 ve IL1RL1 gibi interlökin sinyalleşmesiyle ilgili genlerdeki varyantlar inflamasyonda merkezi bir rol oynar. IL18R1, pro-inflamatuar bir sitokin olan interlökin-18 (IL18) reseptörünü kodlarken, IL1RL1 ise alerjik ve inflamatuar tepkilerde rol oynayan başka bir sitokin olan interlökin-33 (IL33) reseptörünü kodlar.^[2] Bu genlerdeki rs13019081 ve rs2287037 gibi varyantlar, reseptör fonksiyonunu veya ifadesini değiştirerek inflamatuar kaskatların yoğunluğunu etkileyebilir ve potansiyel olarak anti-inflamatuar glukokortikoid tedavilerine bireysel yanıtları etkileyebilir. Dahası, TSLP geni, alerjik inflamasyonu tetikleyen epitelyal kaynaklı bir sitokin olan timik stromal lenfopoietini kodlar ve rs1898671 gibi bir varyant TSLP üretimini modüle ederek alerjik hastalıkların şiddetini ve bunları yönetmek için kullanılan glukokortikoidlerin etkinliğini etkileyebilir.^[1] Diğer varyantlar, metabolik düzenleme ve hücresel detoksifikasyon yollarına katkıda bulunur ve bunlar glukokortikoidlerin etkileriyle de etkileşime geçebilir. GTF3AP1 geni, genel transkripsiyon faktörü IIIA ile etkileşen proteinin bir alt birimini kodlayarak gen ifadesini etkiler ve rs992969 gibi bir varyant, immün fonksiyonları olan yakındaki IL33 de dahil olmak üzere çeşitli genlerin transkripsiyonunu potansiyel olarak değiştirebilir.^[6] D2HGDH, amino asit metabolizması için kritik bir enzim olan D-2-hidroksiglutarat dehidrojenazı kodlamaktan sorumludur ve rs34290285 glukokortikoid uygulamasıyla sıklıkla değişen metabolik akışı etkileyebilir. RORA geni veya retinoid ile ilişkili yetim reseptör alfa, sirkadiyen ritimler, bağışıklık sistemi gelişimi ve lipid metabolizmasında çok yönlü bir rol oynayan bir nükleer reseptördür; bunların hepsi glukokortikoidlerden önemli ölçüde etkilenen süreçlerdir.^[8] Bu nedenle, RORA içindeki rs10519067 ve rs1963497 gibi varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini ve bağışıklık tepkisini etkileyebilir, potansiyel olarak glukokortikoid kullanımıyla ilişkili terapötik sonuçları veya yan etkileri değiştirebilir. Son olarak, SUOX, vücuttaki zararlı sülfitleri detoksifiye etmek için gerekli bir enzim olan sülfit oksidazı kodlar ve rs1689510 bu detoksifikasyon kapasitesini etkileyebilir, genel hücresel sağlığı etkileyerek ve potansiyel olarak vücudun strese veya glukokortikoidler gibi ilaçlara yanıtını modüle edebilir.

Protein kodlayan genlerin ötesinde, uzun intergenik kodlama yapmayan RNA'lar (lincRNA'lar) gen düzenlemesindeki rolleriyle giderek daha fazla kabul görmektedir ve bu bölgelerdeki veya yakınındaki varyantlar önemli biyolojik etkilere sahip olabilir. LINC02676 ve LINC00709'u kapsayan bölge, komşu veya uzak genlerin ifadesini düzenleyebilen lincRNA'lar içerir ve çeşitli hücresel süreçleri etkiler. Bu bölgedeki rs1775553 ve rs12413578 gibi varyantlar, bu lincRNA'ların stabilitesini, ifadesini veya fonksiyonunu değiştirebilir, potansiyel olarak inflamasyon veya stresle ilgili hücresel yanıtları etkileyebilir ve böylece glukokortikoidlerin etkilerini dolaylı olarak modüle edebilir.^[9] Benzer şekilde, EMSY ve LINC02757'yi içeren bölge ilgi çekicidir; EMSY, DNA onarımı ve transkripsiyonel düzenlemedeki rolüyle bilinen bir gen iken, LINC02757 başka bir lincRNA'yı temsil eder. rs7936312 gibi bir varyant, EMSY veya LINC02757'nin ifadesini veya fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak genomik stabiliteyi veya gen düzenleyici ağları etkileyebilir.^[1] Glukokortikoidlerin gen ifadesi ve hücresel yollar üzerinde geniş çaplı etkiler gösterdiği göz önüne alındığında, bu kodlama yapmayan düzenleyici elementlerdeki varyasyonlar, glukokortikoid tedavisine verilen yanıttaki bireysel değişkenliği belirlemede ince ama önemli bir rol oynayabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1391371	HLA-DQA1	chronic rhinosinusitis Nasal Cavity Polyp glucocorticoid use measurement
rs992969	GTF3AP1 - IL33	asthma childhood onset asthma adult onset asthma PHF-tau measurement asthma, age at onset
rs34290285	D2HGDH	eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes asthma, allergic disease basophil count, eosinophil count
rs1775553 rs12413578	LINC02676 - LINC00709	asthma, Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis glucocorticoid use measurement Inhalant adrenergic use measurement
rs1898671	TSLP	seasonal allergic rhinitis eosinophil count adult onset asthma asthma asthma, age at onset
rs7936312	EMSY - LINC02757	asthma eosinophil count childhood onset asthma adult onset asthma atopic asthma
rs13019081	IL18R1, IL1RL1	glucocorticoid use measurement eosinophil count neutrophil count
rs2287037	IL18R1	glucocorticoid use measurement
rs10519067 rs1963497	RORA	allergic disease eosinophil count seasonal allergic rhinitis Inhalant adrenergic use measurement allergic rhinitis
rs1689510	SUOX	self reported educational attainment autoimmune thyroid disease, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes mellitus, ankylosing spondylitis, psoriasis, common variable immunodeficiency, celiac disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune disease, juvenile idiopathic arthritis eosinophil count Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis asthma

Metabolik Düzenleme ve Lipid Homeostazı

Metabolik süreçlerin karmaşık dengesi, lipidlerin, glukozun ve diğer metabolitlerin hassas düzenlenmesini içererek sağlık için temeldir. Enzim HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) gibi anahtar biyomoleküller, kolesterol biyosentezinin merkezinde yer alan mevalonat yolunda kritik bir rol oynar.^[10] HMGCR genindeki rs3846662, rs3846663, rs7703051 ve rs12654264 gibi yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) dahil olmak üzere genetik varyasyonlar, ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyebilir, HMGCR mRNA ekspresyonunu etkileyerek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini de etkileyebilir.^[10] Kolesterolün ötesinde, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi diğer genler lipid konsantrasyonlarının düzenlenmesinde rol oynar ve varyasyonları trigliserit ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleriyle ilişkilidir.^[11] Bu lipid düzenleyici yollardaki bozulmalar, koroner arter hastalığı gibi patofizyolojik süreçlere katkıda bulunur.^[11] Dahası, metabolik homeostaz, ürik asit ve glukozun düzenlenmesine kadar uzanır. SLC2A9 geninin, serum ürik asit konsantrasyonlarını etkilediği ve genellikle cinsiyete özgü etkiler gösterdiği belirlenmiştir.^[12] Benzer şekilde, diyabetle ilişkili özellikler metabolik yollarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve genetik faktörler bunların gelişiminde rol oynar.^[13] LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genler, metabolik sendrom yollarıyla ilişkilidir ve metabolik bozukluklarda sıklıkla yüksek olan bir inflamatuar belirteç olan plazma C-reaktif protein seviyelerini etkileyebilir.^[14] Bu birbirine bağlı moleküler ve hücresel yollar, metabolik sağlığın temelini oluşturan karmaşık genetik ve fizyolojik faktörleri vurgulamaktadır.

Enflamatuvar ve İmmün Sinyal Yolları

Vücudun enflamatuvar ve immün yanıtları, sitokinler, reseptörler ve adezyon molekülleri dahil olmak üzere temel biyomoleküllerden oluşan bir ağın yer aldığı karmaşık sinyal yolları tarafından düzenlenir. CD40 Ligand, Osteoprotegerin, P-selectin, tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alfa) ve onun reseptörü TNF-alfa reseptör 2 gibi kritik proteinler, sistemik enflamasyonun önemli biyobelirteçleri ve medyatörleridir.^[1] Sitokin genlerindeki genetik varyasyonlar, örneğin IL10, IL4 ve IL13'deki polimorfizmler gibi, immün fonksiyonu ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi enflamatuvar durumlara yatkınlığı etkileyebilir.^[15] Dönüştürücü büyüme faktörü-beta1 (TGFB1) geni aynı zamanda COPD ile ilişkilidir ve immün ile onarım süreçlerini düzenlemedeki rolünü göstermektedir.^[16] Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi sinyal kaskatlarının aktivasyonu, egzersiz ve yaşlanma dahil çeşitli uyaranlara karşı temel bir hücresel yanıttır ve iskelet kası gibi dokulardaki hücresel fonksiyonları etkiler.^[17] Ayrıca, kemokin CCL2 (monosit kemoatraktan protein-1) ve onunla ilişkili polimorfizmleri, bu enflamatuvar medyatörün serum seviyelerini etkiler.^[18] Belirli genleri ve protein ürünlerini içeren bu düzenleyici ağlar, immün homeostazı sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve bunların düzensizliği, metabolik sendrom ve kronik enflamatuvar hastalıklar gibi patofizyolojik süreçlere katkıda bulunabilir.^[14]

Kardiyovasküler ve Renal Fizyolojik Süreçler

Kardiyovasküler ve renal sistemler, sistemik sıvı dengesini, kan basıncını ve atık eliminasyonunu sürdürerek birbirine sıkıca bağlıdır. Kardiyovasküler sağlık, kalbin ve damar sisteminin karmaşık işleyişini içerir; bu durum ekokardiyografik boyutlar ve brakiyal arter endotel fonksiyonu gibi ölçümlerle değerlendirilebilir.^[19] Moleküler düzeyde, hormon Angiotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde phosphodiesterase 5A ekspresyonunu artırarak vasküler tonda önemli bir rol oynar, böylece cGMP sinyalini antagonize eder ve vazokonstriksiyona ve potansiyel olarak hipertansiyona katkıda bulunur.^[20] Protein cystatin C de kardiyovasküler hastalık insidansında rol oynamıştır, biyobelirteç olarak rolünü ve hastalık mekanizmalarına potansiyel katkısını vurgulamaktadır.^[21] Açık kardiyovasküler hastalığın bir öncüsü olan subklinik ateroskleroz, karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik sonuçları içerir.^[22] Renal fizyoloji, genel homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir; böbrek fonksiyonu anahtar bir endokrinle ilişkili özelliktir.^[6] Glomerüllerde matris birikimi ile karakterize glomeruloskleroz gibi patofizyolojik süreçler, bozulmuş böbrek fonksiyonuna yol açabilecek önemli bir hastalık mekanizmasını temsil eder.^[23] Endojen seks hormonlarının erkeklerde kardiyovasküler hastalık insidansını etkilediği de gösterilmiştir; bu durum, hormonal düzenlemenin organ düzeyindeki biyoloji üzerindeki daha geniş sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.^[24]

Akciğer Fonksiyonu ve Hücresel Savunma

Akciğer fonksiyonu, solunum sistemi içindeki çeşitli hücresel bileşenlerin ve moleküler yolların koordineli eylemine dayanır. Genetik mekanizmalar akciğer sağlığını önemli ölçüde etkiler; IL4, IL13 ve ADRB2 (beta-2 adrenerjik reseptör) gibi genlerdeki polimorfizmlerin COPD gibi durumlarla ilişkili olduğu bildirilmiştir.^[15] Dönüştürücü büyüme faktörü-beta1 (TGFB1) geni de KOAH ile bağlantılı olup, akciğerlerdeki doku yeniden yapılanması ve enflamatuar yanıtlardaki rolünü düşündürmektedir.^[16] Genel popülasyonda akciğer fonksiyonundaki azalma, hücresel detoksifikasyon ve oksidatif strese karşı koruma için kritik öneme sahip olan Glutathione S-transferase enzimlerinin spesifik genotipleri tarafından değiştirilebilir.^[25] Sistemik enflamasyon, KOAH'a katkıda bulunan bir faktör olarak da tanınmaktadır.^[26] Hücresel düzeyde, klor kanal aktivitesi, özellikle CFTR (kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyicisi) klor kanalının aktivitesi, insan endotelleri ve aort düz kas hücreleri dahil olmak üzere çeşitli dokularda sıvı dengesini ve normal hücresel fonksiyonu sürdürmek için esastır.^[27] CFTR klor kanallarının bozulması, mekanik özellikleri ve cAMP'ye bağlı klor taşınmasını değiştirebilir, doku etkileşimlerini etkileyebilir ve hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabilir.^[27] Bu çeşitli moleküler ve hücresel fonksiyonlar, genetik temelleriyle birlikte, pulmoner sistemin genel bütünlüğüne ve fonksiyonuna topluca katkıda bulunur.

References

[1] Benjamin EJ et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet 8 (Suppl 1):S11, 2007.

[2] Melzer D et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet 4.5 (2008): e1000072.

[3] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.

[4] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nature Genetics, 2008.

[5] Ridker, P. M. et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." American Journal of Human Genetics, 2008.

[6] Hwang SJ et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet 8 (Suppl 1):S10, 2007.

[7] Dehghan, A. et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, 2008.

[8] Wallace C et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet 82.1 (2008): 139–149.

[9] Wilk JB et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet 8 (Suppl 1):S8, 2007.

[10] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, 2008, pp. 2071-2079.

[11] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, 2008.

[12] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genetics, 2008.

[13] Meigs, J. B., et al. "Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S16.

[14] Sabatti, C. et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, 2008.

[15] Hegab, A. E., et al. "Polymorphisms of IL4, IL13, and ADRB2 genes in COPD." Chest, vol. 126, no. 6, 2004, pp. 1832-1839.

[16] Celedon, J. C., et al. "The transforming growth factor-beta1 (TGFB1) gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)." Human Molecular Genetics, vol. 13, no. 15, 2004, pp. 1649-1656.

[17] Vasan, R. S., et al. "Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle." Journal of Physiology, vol. 547, 2003, pp. 977-987.

[18] McDermott, D. H., et al. "CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant..." Human Molecular Genetics, vol. 14, no. 16, 2005, pp. 2487-2494.

[19] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[20] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 38, 2005, pp. 175-184.

[21] Eriksson, P., et al. "Human evidence that the cystatin C gene is implicated in..." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 21, no. 1, 2001, pp. 151-157.

[22] O'Donnell, C. J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S4.

[23] Camp, T. M., et al. "Mechanism of matrix accumulation and glomerulosclerosis in spontaneously hypertensive rats." Journal of Hypertension, vol. 21, 2003, pp. 1719-1727.

[24] Arnlov, J., et al. "Endogenous sex hormones and cardiovascular disease incidence in men." Annals of Internal Medicine, vol. 145, 2006, pp. 176-184.

[25] Imboden, M., et al. "Glutathione S-transferase genotypes modify lung function decline in the general population: SAPALDIA cohort study." Respiratory Research, vol. 8, 2007, p. 2.

[26] Walter, R. E., et al. "Systemic inflammation and COPD: The Framingham Heart Study." Chest, in press.

[27] Robert, R., et al. "Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells." Journal of Physiology (London), vol. 568, 2005, pp. 483-495.