Gleason Skoru
Giriş
Gleason skoru, prostat kanserinin agresifliğini değerlendirmek için kullanılan, yaygın olarak tanınan bir histolojik derecelendirme sistemidir. Dr. Donald F. Gleason tarafından 1960'larda geliştirilen bu sistem, prostat adenokarsinomunun patolojik tanısında ve prognoz belirlemesinde bir mihenk taşı haline gelmiştir.
Arka Plan
Prostat dokusu mikroskop altında incelendiğinde, patologlar gözlemlenen en yaygın iki kanser paternine bir derece atarlar. Bu dereceler 1'den 5'e kadar değişir; daha düşük bir sayı daha iyi diferansiye (normal görünümlü) hücreleri, daha yüksek bir sayı ise kötü diferansiye (anormal görünümlü) hücreleri gösterir. Birincil ve ikincil dereceler daha sonra toplanarak, genellikle 6 ila 10 arasında değişen toplam bir Gleason skoru elde edilir. Daha yüksek bir Gleason skoru, yayılma olasılığı daha yüksek olan daha agresif bir kansere işaret eder.
Biyolojik Temel
Biyolojik olarak, Gleason skoru prostat bezi içindeki kanser hücrelerinin mimari paternlerini ve hücresel farklılaşmasını yansıtır. Düşük bir Gleason derecesi (örn. 3), hala normal glandüler yapılara benzeyen kanser hücrelerini gösterir ve daha yavaş büyüyen bir tümöre işaret eder. Aksine, yüksek Gleason dereceleri (örn. 4 veya 5), normal glandüler organizasyonlarını kaybetmiş, daha düzensiz ve invaziv büyüme paternleri sergileyen kanser hücrelerini temsil eder. Bu farklılaşma kaybı, daha agresif malignitelerin bir ayırt edici özelliğidir ve kontrolsüz proliferasyonu ile metastatik potansiyeli yönlendiren altta yatan hücresel ve moleküler değişikliklerin göstergesidir. Dolayısıyla skor, tümörün biyolojik davranışının ve içsel agresifliğinin morfolojik bir göstergesi olarak hizmet eder.
Klinik Önemi
Gleason skoru, prostat kanserinin klinik yönetiminde kritik bir araç olup, tedavi kararlarına rehberlik eder ve hasta sonuçlarını tahmin etmeye yardımcı olur. Hastaları risk gruplarına ayırmak için prostat spesifik antijen (PSA) seviyeleri ve klinik evre gibi diğer faktörlerle birlikte kullanılır. Düşük dereceli prostat kanseri olan erkekler için (örn. Gleason 6), aktif izlem önerilebilirken, daha yüksek skorlar (örn. Gleason 7 veya üzeri) genellikle cerrahi (radikal prostatektomi), radyasyon tedavisi veya sistemik tedaviler gibi daha agresif tedavileri gerektirir. Skor, klinisyenlerin hastalara prognozları, hastalık ilerlemesi olasılığı ve çeşitli tedavi yöntemlerinin potansiyel faydaları ve riskleri hakkında danışmanlık yapmasına yardımcı olur.
Sosyal Önem
Gleason skorunun sosyal önemi, prostat kanseri tanısı konmuş erkeklerin yaşamları üzerindeki ve halk sağlığı stratejileri üzerindeki derin etkisinde yatmaktadır. Erkekler arasında en sık görülen kanserlerden biri olarak, prostat kanseri teşhisleri dünya genelinde milyonlarca kişiyi etkilemektedir. Gleason skoru, sağlık hizmeti sağlayıcıları arasında tutarlı iletişimi sağlayan ve hastalar ile aileleri için bilinçli karar almayı kolaylaştıran standartlaştırılmış, objektif bir ölçüt sunar. Kullanımı, hem indolent kanserlerin aşırı tedavisinden hem de agresif kanserlerin eksik tedavisinden kaçınmaya yardımcı olur; böylece yaşam kalitesini, sağlık hizmetleri kaynak tahsisini ve prostat kanserinin genel toplumsal yükünü etkiler. Hastaların hastalıklarını daha iyi anlamalarını ve tedavi seçimlerine aktif olarak katılmalarını sağlar.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Gleason skoru gibi karmaşık özelliklerini araştıran genetik çalışmalar, sıklıkla çalışma tasarımı ve istatistiksel kısıtlamalardan kaynaklanan sınırlamalarla karşılaşır. Birçok çalışma, küçük etkilere sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde saptamak için yetersiz kalabilecek örneklem büyüklükleriyle yürütülür ki bu, karmaşık özellik genetiğinin yaygın bir özelliğidir.[1] Bu sorun, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerçekleştirilen çok sayıda test için düzeltme yapmak amacıyla sıkı istatistiksel anlamlılık eşiklerine duyulan ihtiyaçla daha da karmaşıklaşır; bu durum yanlış negatiflere ve gerçek ilişkilendirmeleri saptayamamaya yol açabileceği gibi, tersine, saptanan varyantların etki büyüklüklerini de artırabilir.[2] Dahası, eski veya daha az yoğun SNP dizilerinin kullanılması, genomun eksik kapsanmasına neden olabilir, bu da potansiyel olarak nedensel varyantları veya genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan genleri gözden kaçırmaya yol açabilir.[1] Gleason skoru için genetik bulguların sağlamlığı, aynı zamanda bağımsız kohortlarda başarılı bir şekilde replike edilmelerine bağlıdır, ancak replikasyon başarısızlıkları nadir değildir.[3] Bu tür replikasyon olmaması veya aynı gen içindeki farklı SNP'leri içeren replikasyon, çalışma gücündeki farklılıklar, farklı çalışma tasarımları veya popülasyonlar arası altta yatan genetik heterojeniteden kaynaklanabilir.[4] Genelleştirilmiş tahmin denklemlerine (GEE) dayalı olanlar ile aile tabanlı ilişkilendirme testleri (FBAT) gibi farklı analitik metodolojiler, kendi içsel istatistiksel varsayımları ve yaklaşımları nedeniyle en çok ilişkilendirilen SNP'lerin farklı kümelerini de verebilir.[2] Genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi teknikler, popülasyon stratifikasyonu ve gizli akrabalık için düzeltme yapmak amacıyla sıklıkla kullanılsa da, bu istatistiksel önlemler kritik öneme sahiptir ancak genetik ilişkilendirme çalışmalarındaki tüm potansiyel yanlılık veya belirsizlik kaynaklarını ortadan kaldırmaz.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotipik İncelikler
Gleason skorunun genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir ve bu durum, çoğu çalışma kohortunun ata kökeni bileşiminden kaynaklanmaktadır. Birçok büyük ölçekli genetik araştırma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmekte olup, bu durum sonuçlarının diğer ırksal ve etnik kökenlerden bireylere uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[1] Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri dahil olmak üzere genetik mimariler, farklı ata kökenli gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da bir popülasyonda keşfedilen genetik ilişkilendirmelerin başka bir popülasyonda geçerli olmayabileceği veya aynı etkiye sahip olmayabileceği anlamına gelir.[6] Nispeten homojen gruplar içinde popülasyon stratifikasyonunu ele almak için istatistiksel yöntemler mevcut olsa da, bunlar bulguların farklı insan popülasyonları arasında evrensel olarak uygulanabilir olmasını sağlama gibi daha geniş bir zorluğu tam olarak çözememektedir.[6] Zorluklar ayrıca Gleason skoru fenotiplerinin tanımı ve ölçümünden de kaynaklanmaktadır. Gleason skorunun nasıl değerlendirildiğindeki veya birden fazla incelemede ortalamasının alınıp alınmadığındaki değişkenlik, verilere heterojenite katabilir ve tutarlı genetik ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü potansiyel olarak etkileyebilir.[2] Kompleks özellikler için, belirli alt-fenotiplerin seçimi veya fenotip belirleme metodolojisi, gözlemlenen genetik sinyalleri etkileyebilir, bazen ince veya tutarsız bulgulara yol açabilir.[2] Çalışmalar genellikle fenotipleri tanımlamak için yüksek çözünürlüklü görüntüleme veya tekrarlanabilir laboratuvar ölçümleri için çaba gösterse de, Gleason skorunun doğuştan gelen biyolojik karmaşıklığı, hassas ve tutarlı fenotiplemenin genetik araştırmanın incelikli bir yönü olmaya devam ettiği anlamına gelir.[7]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Açıklanamayan Varyasyon
Gleason skorunun genetik yapısı, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerle şekillenmekte olup, bu alan mevcut çalışmalarda genellikle tam olarak incelenmemektedir. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama bağlı bir şekilde etkileyebilir ve etkileri çeşitli çevresel maruziyetlerle önemli ölçüde modüle edilebilir.[2] Örneğin, özelliklerle ilgili bazı genetik ilişkilerin belirli diyet alımlarına göre değiştiği gözlemlenmiş, bu da çevresel bağlamların dikkate alınmasının önemini vurgulamıştır.[2] Ancak, birçok mevcut genetik çalışma bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini sistematik olarak araştırmamaktadır; bu da, yalnızca belirli çevresel koşullar altında ortaya çıkan gleason skoruna potansiyel olarak önemli genetik katkıların gözden kaçabileceği ve kapsamlı anlayışımızda bir boşluk bırakabileceği anlamına gelmektedir.[2] Çeşitli karmaşık özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, gleason skoru gibi özellikler için kalıtımın önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamış kalmaktadır. Bazen "eksik kalıtım" olarak adlandırılan bu fenomen, gleason skorunun orta ila yüksek kalıtım gösterebilse de, mevcut yöntemlerle tanımlanan tekil genetik varyantların toplam fenotipik varyasyonun genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıkladığını göstermektedir.[2] Bu da, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar, epigenetik modifikasyonlar gibi diğer genetik etkilerin veya ölçülmemiş çevresel faktörler ile bunların karmaşık etkileşimlerinin henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.[8] Sonuç olarak, gleason skoru için mevcut genetik bulgular hipotez üreten nitelikte yorumlanmalı ve özelliğin karmaşık genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için daha büyük, daha çeşitli kohortlara ve gelişmiş analitik stratejilere duyulan devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.[2]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bireysel sağlığı ve hastalığa yatkınlığı etkileyerek çeşitli biyolojik süreçlerde rol oynar. Bunlar arasında, KLK3, RASA1, ARRDC4 ve NAALADL2 gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), çeşitli hücresel işlevlere katkıda bulunur ve hastalık ilerlemesi üzerinde etkileri olabilir. Bu varyantları anlamak, tümör agresifliğinin sıklıkla Gleason skoru ile ölçüldüğü prostat kanseri gibi durumların altında yatan mekanizmaların aydınlatılmasına yardımcı olur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli sağlık özellikleri ve hastalıklarla ilişkili genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur.[8], [9] Prostat sağlığında önemli bir gen, prostat kanseri için yaygın olarak bir biyobelirteç olarak tanınan bir serin proteaz olan Prostat Spesifik Antijen (PSA) kodlayan KLK3'tür. KLK3 içindeki rs62113212 varyantı, genin ekspresyonunu veya PSA proteininin aktivitesini etkileyebilir, böylece dolaşımdaki PSA seviyelerini etkileyebilir. Yüksek PSA seviyeleri, prostat kanseri taramasında kullanılan birincil bir göstergedir ve KLK3 genindeki varyasyonlar, bir bireyin bazal PSA'sını ve ayrıca PSA testlerinin tanısal doğruluğunu etkileyebilir.[3] Bu genetik etkiler, Gleason skorunun tümör agresifliğini değerlendirdiği, daha yüksek skorların daha agresif hastalığı gösterdiği prostat kanseri tanısı ve prognozu bağlamında özellikle önemlidir.
Diğer önemli bir gen, RAS sinyal yolunu negatif olarak düzenleyerek bir tümör baskılayıcı olarak işlev gören RASA1 (RAS p21 protein aktivatörü 1)'dir. RASA1'deki rs35148638 varyantı, RAS'ı inaktive etme yeteneğini potansiyel olarak etkileyerek, çeşitli kanserlerde hücre proliferasyonu ve sağkalımının yaygın bir itici gücü olan hiperaktif RAS sinyalleşmesine yol açabilir. RAS sinyalleşmesinin düzensizliği birçok malignitenin bir özelliğidir ve bozulmuş RASA1 fonksiyonu, prostat kanserindeki Gleason skoru gibi tümörlerin histolojik derecelendirmesinde yansıyabilecek tümör gelişimi ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.[7] Bu arada, ARRDC4 (Arrestin alanı içeren protein 4), hücre yüzey reseptörlerinin mevcudiyetini ve protein yıkımını düzenlemek için kritik süreçler olan protein trafiği ve ubikitinasyonda rol oynar. ARRDC4'teki rs200944490 varyantı, kanserde bozulabilen temel süreçler olan hücre sinyalleşmesini, büyümesini ve sağkalımını potansiyel olarak etkileyerek bu temel hücresel yolları değiştirebilir.
Son olarak, NAALADL2 (N-asetillenmiş alfa-bağlı asidik dipeptidaz benzeri 2), metabolizma ve protein işlenmesinde çeşitli roller oynayan bir peptidaz ailesine aittir. NAALADL2'deki rs78943174 varyantı, enzimin aktivitesini veya substrat özgüllüğünü etkileyebilir, böylece hücre içindeki metabolik yolları etkileyebilir. NAALADL2 için belirli kanser türleri veya Gleason skoru ile doğrudan bir bağlantı kesin olarak kurulmamış olsa da, hücresel metabolizmadaki değişiklikler kanser hücrelerinin bilinen bir özelliğidir. Bu nedenle, metabolik enzimleri etkileyen varyantlar, hücresel ortamı dolaylı olarak etkileyebilir, potansiyel olarak tümör büyümesini destekleyebilir veya özelliklerini değiştirebilir, böylece kanserin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunabilir.[10] Bu genetik varyasyonlar, temel hücresel süreçler üzerindeki etkileri aracılığıyla, genetik ve hastalık fenotipleri arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs200944490 | ARRDC4 | gleason score measurement |
| rs62113212 | KLK3 | gleason score measurement prostate specific antigen amount prostate carcinoma prostate cancer |
| rs35148638 | RASA1 | gleason score measurement |
| rs78943174 | NAALADL2 | gleason score measurement |
Biyokimyasal Tahliller ve Klinik Bağlam
Tanısal değerlendirme, genellikle altta yatan fizyolojik durumları veya hastalık risklerini belirlemek için çeşitli dolaşımdaki biyokimyasal belirteçlerin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini içerir. Örneğin, C-reaktif protein (CRP) düzeyleri yaygın olarak enflamasyon belirteçleri olarak ölçülürken, gamma-glutamil transferaz (GGT) başlıca safra veya kolestatik hastalıkları veya aşırı alkol tüketimini belirtmek için kullanılır.[11] Diğer önemli biyobelirteçler arasında monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1), osteoprotegerin, miyoloperoksidaz, alkalen fosfataz, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa), hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve CD40 Ligand serum bulunur; bunların hepsi kan testleri veya biyokimyasal tahliller aracılığıyla değerlendirilir.[3] Ek olarak, D vitamini (25(OH)-D), K vitamini (filokinon) ve alanin aminotransferaz (ALT) gibi karaciğer enzimlerinin plazma düzeyleri; sırasıyla kemik sağlığı, pıhtılaşma ve karaciğer fonksiyonundaki rolleri açısından rutin olarak değerlendirilir.[3] B-tipi natriüretik peptit (BNP) ve atriyal natriüretik peptit (ANP) gibi natriüretik peptitler, kardiyovasküler sağlık için önemli göstergeler olup, kardiyak gerilimi yansıtır.[3]
Biyobelirteç Özellikleri İçin Genetik İlişkilendirme Çalışmaları
Doğrudan biyokimyasal ölçümlerin ötesinde, genetik testler bu biyobelirteç özelliklerinin yatkınlığını ve değişkenliğini anlamada hayati bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), biyobelirteç konsantrasyonlarıyla önemli ölçüde ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamak için genelleştirilmiş tahmin denklemleri (GEE) ve aile tabanlı ilişkilendirme testleri (FBAT) gibi istatistiksel yöntemler kullanır.[3]
Biyobelirteç Öneminin Yorumlanması ve Zorlukları
Biyobelirteç verilerinin yorumlanması, genellikle yaş, sigara içme durumu, vücut kitle indeksi, hormon tedavisi kullanımı ve menopoz durumu gibi kovaryatlara göre ayarlanan hem genetik hem de çevresel faktörlerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.[12] Belirli SNP'ler biyobelirteç değişkenliğinin bir kısmını açıklayabilse de, en önemli iki CRP SNP'sinin değişkenliğin %2,3'ünü oluşturması gibi, daha geniş genetik ve biyolojik bağlamlar göz önüne alındığında klinik faydaları artar.[3] Tanıda temel bir zorluk, önemli genetik ilişkilendirmelerin takip için önceliklendirilmesini içerir ve bu, bulguları doğrulamak için genellikle bağımsız kohortlarda tekrarlama ve fonksiyonel çalışmalar gerektirir.[3] Benzer biyolojik alanlardaki ilişkilendirmelerin incelenmesi, tek bir genetik varyantın birden fazla özelliği etkilediği pleiotropiyi ortaya çıkarmaya yardımcı olabilir; bu durum ayırıcı tanıya karmaşıklık katarken, bu biyobelirteçlerin işaret ettiği altta yatan durumları ayırt etmek için kapsamlı bir yaklaşım gerektirir.[3]
Lipid ve Kolesterol Metabolizmasının Düzenlenmesi
Lipid ve kolesterol metabolizmasının karmaşık düzenlenmesi, sistemik sağlığın korunmasında kritik bir rol oynar; düzensizliği ise çeşitli hastalık durumlarına katkıda bulunur. Bu yolaktaki anahtar bir bileşen, kolesterol biyosentezinin birincil yolu olan mevalonat yolunun merkezinde yer alan bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)'dır.[13] HMGCR genindeki sık görülen tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler), ekzon 13'ün alternatif eklenimini etkilediği ve sonuç olarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeylerini etkilediği gösterilmiştir.[14] HMGCR dışında, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, LDL-C, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliserit konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda lokus tanımlamış, böylece lipid özelliklerinin altında yatan karmaşık bir poligenik mimariyi vurgulamıştır.[8], [8], [15] Bu genetik varyasyonlar, plazma trigliserit düzeyleri ile ilişkili olan MLXIPL gibi genlerin aktivitesini modüle ederek, lipid homeostazisi üzerindeki geniş genetik kontrolü göstermektedir.[11]
Glikoz Homeostazı ve Diyabet Riski Mekanizmaları
Glikoz homeostazı, bir sinyal yolağı ağı ve metabolik enzimler tarafından titizlikle kontrol edilir ve bu kontroldeki bozukluklar tip 2 diyabet gibi durumlara yol açabilir. FTO gibi genlerdeki genetik varyantlar, vücut kitle indeksi (BMI) ile önemli ölçüde ilişkilidir ve enerji metabolizmasını ve glikoz regülasyonunu etkileyerek bireyleri çocukluk ve yetişkin obezitesine yatkın hale getirir.[16], [17] Ayrıca, GCKR geni içindeki polimorfizmler, yüksek açlık serum triaçilgliserol seviyeleri, azalmış insülinemi ve azalmış tip 2 diyabet riski ile bağlantılı olup, hem lipid hem de glikoz metabolizmasındaki rolünü göstermektedir.[18] G6PC2/ABCB11 genomik bölgesindeki varyasyonlar ayrıca açlık glikoz seviyelerine katkıda bulunurken, hekzokinaz 1 (HK1) diyabetik olmayan popülasyonlarda glikozillenmiş hemoglobin ile yeni olarak ilişkilendirilmiş, bu da glikoz kontrolü üzerindeki çeşitli genetik etkilerin altını çizmektedir.[6], [19] Bu bulgular, genetik faktörlerin pankreatik beta hücre fonksiyonunu ve insülin direncini - diyabet riskinin kritik belirleyicilerini - nasıl modüle ettiğini topluca göstermektedir.[20], [21]
İnflamatuar Yanıtlar ve Detoksifikasyon Yolları
Hücresel savunma mekanizmaları ve inflamatuar yanıtlar, doku bütünlüğünü korumak ve çevresel zorluklara yanıt vermek için kritik öneme sahiptir; bu süreçler uzmanlaşmış düzenleyici proteinler ve enzimleri içerir. İnsan kromozomu 1p13 üzerinde yer alan GSTM1'den GSTM5'e kadar genleri içeren glutatyon S-transferaz süpergen ailesi, detoksifikasyon süreçlerinde hayati bir rol oynar ve polimorfizmleri çeşitli hastalıklara yatkınlığı etkiler.[22] Detoksifikasyonun ötesinde, inflamatuar yollar, serum monosit kemoatraktan seviyeleri ile ilişkili olan ve immün hücre alımını etkileyen CCL2 polimorfizmleri gibi genetik faktörlerden etkilenir.[23] Ayrıca, HNF1A ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yolları ile ilişkili lokusların, sistemik inflamasyonun anahtar bir biyobelirteci olan plazma C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur; bu da metabolik ve inflamatuar yollar arasındaki çapraz konuşmayı göstermektedir.[4], [12], [24]
Gen İfadesinin Genetik ve Post-Translasyonel Kontrolü
Gen ifadesinin hem transkripsiyonel hem de post-translasyonel mekanizmaları kapsayan hassas düzenlenmesi, hücresel işlev ve adaptasyon için temeldir. Alternatif pre-mRNA eklenmesi, HMGCR ekson 13'ün protein fonksiyonunu ve lipid seviyelerini etkileyen alternatif eklenmesiyle örneklendiği gibi, sınırlı sayıda genden protein çeşitliliği üreten önemli bir düzenleyici mekanizmadır.[14], [25] Eklenmenin ötesinde, protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL'ler) tanımlanması, protein bolluğunu ve modifikasyonunu etkileyen, dolayısıyla protein fonksiyonunu ve aşağı akış hücresel süreçleri etkileyen genetik varyantları ortaya koymaktadır.[26] DNA dizi varyasyonundan mRNA işlenmesine ve protein modifikasyonuna kadar uzanan bu düzenleyici katmanlar, hücrenin moleküler manzarasını belirleyen hiyerarşik bir kontrol sistemi oluşturur.[11]
Entegre Metabolik Ağlar ve Sistem Biyolojisi
İnsan vücudunun metabolik yolları izole değildir, ancak genetik varyantların birden fazla birbirine bağlı sistemde geniş kapsamlı etkilere sahip olabileceği entegre bir ağ oluşturur. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü olan metabolomik, fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlar ve genetik varyantların anahtar lipidler, karbonhidratlar ve amino asitlerin homeostazını nasıl değiştirdiğine dair sistem düzeyinde bir anlayışa olanak tanır.[27] Örneğin, SLC2A9'un bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanması, tek bir proteinin serum ürat konsantrasyonlarını ve atılımını gut gibi durumları etkileyerek nasıl derinden etkileyebileceğini göstermektedir.[28] Birden fazla metabolik özellikten elde edilen kanıtları birleştirerek, araştırmacılar çok faktörlü bir "metabolik hikaye" oluşturabilir; metabolit konsantrasyonlarındaki değişiklikleri metabolik yollardaki konumları bağlamında yorumlayarak ve biyolojik sistemin karmaşık yol çapraz etkileşimlerini ve ortaya çıkan özelliklerini ortaya çıkararak.[27]
References
[1] Yang Q. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[2] Vasan RS. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[3] Benjamin EJ. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[4] Sabatti C. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008;40:151-158.
[5] Uda M. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.
[6] Pare G. Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women's Genome Health Study. PLoS Genet. 2008;4:e1000312.
[7] O'Donnell CJ. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[8] Kathiresan S. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, 2008.
[9] Wallace C. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, 2008.
[10] Wilk JB. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Med Genet, 2007.
[11] Yuan X. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008.
[12] Ridker PM, Pare G, Chasman DI, Parker AN, Zee RY, Miletich JP, Goldhaber SZ, O'Donnell CJ, Sabatti C, Crapo JD, Silverman EK, Lee Y, Vasan RS, Newton-Cheh C, Meigs JB, Kathiresan S, Seshadri S, Rotter JI, Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008;40:149-151.
[13] Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990;343:425-430.
[14] Burkhardt R. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:2076-2081.
[15] Willer CJ. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, 2008.
[16] Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007;316:889-894.
[17] Weedon MN, Lettre G, Freathy RM, Lindgren CM, Voight B, et al. A common variant of HMGA2 is associated with adult and childhood height in the general population. Nat Genet. 2007;10:1245-1250.
[18] Sparso T, Andersen G, Nielsen T, Burgdorf KS, Gjesing AP, et al. The GCKR rs780094 polymorphism is associated with elevated fasting serum triacylglycerol, reduced fasting and OGTT-related insulinaemia, and reduced risk of type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51:70-75.
[19] Chen WM, Erdos MR, Jackson AU, Saxena R, Sanna S et al. Variations in the G6PC2/ABCB11 genomic region are associated with fasting glucose levels. J Clin Invest. 2008;118:2620-2628.
[20] Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, Burtt NP, de Bakker PI, Chen H, Roix JJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Daly MJ, Hughes TE, Groop L, Altshuler D, Almgren P, Florez JC, Meyer J, Ardlie K, Bengtsson Bostrom K, Isomaa B, Lettre G, Lindblad U, Lyon HN, Melander O, Newton-Cheh C, Nilsson P, Orho-Melander M, Rastam L, Speliotes EK, Taskinen MR, Tuomi T, Guiducci C, Berglund A, Carlson J, Gianniny L, Hackett R, Hall L, Holmkvist J, Laurila E, Sjogren M, Sterner M, Surti A, Svensson M, Tewhey R, Blumenstiel B, Parkin M, Defelice M, Barry R, Brodeur W, Camarata J, Chia N, Fava M, Gibbons J, Handsaker B, Healy C, Nguyen K, Gates C, Sougnez C, Gage D, Nizzari M, Gabriel SB, Chirn GW, Ma Q, Parikh H, Richardson D, Ricke D, Purcell S. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007;316:1331-1336.
[21] Meigs JB. Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S10.
[22] Pearson WR, Vorachek WR, Xu SJ, Berger R, Hart I et al. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome 1p13. Am J Hum Genet. 1993;53:220-233.
[23] McDermott DH, Yang Q, Kathiresan S, Cupples LA, Massaro JM et al. CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and risk of coronary heart disease in the Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2250-2256.
[24] Reiner AP. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am J Hum Genet, 2008.
[25] Johnson JM, Castle J, Garrett-Engele P, Kan Z, Loerch PM, Armour CD, Santos R, Schadt EE, Stoughton R, Shoemaker DD. Genome-wide survey of human alternative pre-mRNA splicing with exon junction microarrays. Science. 2003;302:2141-2144.
[26] Melzer D. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[27] Gieger C. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008;4:e1000282.
[28] Vitart V. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008;40:432-437.