Jeneralize Epilepsi
Jeneralize epilepsi (JE), genetik jeneralize epilepsi (GGE) olarak da bilinen, beynin her iki yarım küresinden eş zamanlı olarak kaynaklanan, tekrarlayan, provokasyonsuz nöbetlerle karakterize yaygın bir nörolojik bozukluktur.[1] Dünya genelinde en yaygın beyin bozukluklarından biridir ve yaklaşık 70 milyon insanı etkilemektedir; küresel prevalansı her 1000 kişide 3 ila 16 arasında tahmin edilmektedir.[2], [3] Epilepsinin bazı nadir formları Mendelyen kalıtım paterniyle aktarılan tek gen mutasyonlarından kaynaklanırken, jeneralize epilepsilerin büyük çoğunluğu karmaşık özellikler olarak kabul edilir. Bu durum, gelişimlerinin, net ve basit bir kalıtım şeklinden ziyade, çevresel faktörlerle etkileşime giren birden fazla genetik varyanttan etkilendiği anlamına gelir.[1], [3]
Biyolojik Temel
Epilepsi, özellikle jeneralize epilepsi, güçlü bir genetik bileşene sahiptir. İkiz çalışmaları, genetik faktörlerin epilepsiye yatkınlığın yaklaşık %80'inden sorumlu olduğunu göstermektedir.[2] Genetik jeneralize epilepsi için, yaygın genetik varyantların (tek nükleotid polimorfizmleri veya SNP'ler) bu kalıtım özelliğinin önemli bir kısmını, GGE ve çeşitli alt tipleri için %39,6 ila %90 arasında değişen oranlarda açıkladığı tahmin edilmektedir.[4], [5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), jeneralize epilepsi ile bağlantılı spesifik genetik varyantları tanımlamada anahtar rol oynamıştır. Bu çalışmalar, 2p16.1, 1q43, 2q22.3, 2q24.3 ve 17q21.32'deki bölgeler dahil olmak üzere birkaç risk lokusunu belirlemiştir.[1], [6] GGE yatkınlığında rol oynayan önemli genler arasında SCN1A (bir sodyum iyon kanalı alt birimi geni), PCDH7 (bir protokadherin geni), CHRM3, VRK2, ZEB2, PNPO, BCL11A ve RMI1 yer almaktadır.[1], [4], [6] Bu genetik ilişkilendirmelerin altında yatan biyolojik mekanizmalar genellikle hem eksitatör hem de inhibitör nöronlardaki sinaptik süreçlerde birleşir ve gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesini, özellikle dorsolateral prefrontal kortekste, içerir.[4], [5]
Klinik Önemi
Genelleşmiş epilepsiler, juvenil miyoklonik epilepsi (JME), çocukluk çağı absans epilepsisi (CAE), juvenil absans epilepsisi (JAE) ve tonik-klonik nöbetli genelleşmiş epilepsi (GTCSA) gibi birkaç farklı klinik alt tipi kapsar.[1], [4], [5] Bu alt tiplerin genetik temellerini anlamak, tanıyı iyileştirmek, hastalık seyrini öngörmek ve daha hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Mevcut tedavilere rağmen, epilepsili bireylerin yaklaşık üçte biri mevcut tedavilere dirençlidir; bu da yeni tedavi yaklaşımlarına olan acil ihtiyacı vurgulamaktadır.[4]
Sosyal Önem
Epilepsi, jeneralize formları dahil olmak üzere, toplum üzerinde önemli bir ekonomik yük oluşturmakta ve etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir.[2] Jeneralize epilepsinin genetik mimarisine yönelik araştırmalar, onun esrarengiz biyolojisini çözmek için hayati öneme sahiptir; bu araştırmalar, yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesine yol açabilir ve daha etkili tedaviler için ilaçların yeniden konumlandırılması stratejilerini kolaylaştırabilir.[4] Genetik risk faktörlerinin devam eden tanımlanması, daha iyi yönetim ve nihayetinde dünya çapında milyonlarca kişi için daha iyi sonuçlar elde edilmesi umudunu sunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Genelleşmiş epilepsinin genetik çalışmalarındaki önemli ilerlemelere rağmen, bazı metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalar bulguların yorumlanmasını ve eksiksizliğini etkilemektedir. Büyük meta-analizler, istatistiksel gücü artırsa da, ilgili tüm genetik sinyalleri tespit etmek için yine de yeterli olmayabilir; örneğin, çalışmalar, %1'lik bir minör allel frekansına sahip genelleşmiş epilepsi için 1,8 veya daha yüksek göreli risklere sahip genetik belirleyicileri tespit etmede %80 güce sahipti.[5] Bu durum, daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip genetik varyantların keşfedilmemiş kalabileceğini ve genetik mimarinin eksik anlaşılmasına katkıda bulunabileceğini ima etmektedir. Ayrıca, örneklem büyüklüklerini artırmak önemli bir strateji olsa da, örneklem büyüklüğünü iki katına çıkarmak her zaman tespit edilen sinyallerde önemli bir artışa yol açmamakta, bu da başka karmaşıklıkların veya sınırlamaların etkili olabileceğini düşündürmektedir.[4] Sağlam genetik ilişkilendirmeleri belirlemedeki zorluklar, bireysel kohortların genellikle yalnızca işaret eden ilişkilendirmeler vermesi nedeniyle, genom çapında anlamlılığa ulaşmak için kapsamlı meta-analizlere duyulan ihtiyaçta da açıkça görülmektedir.[1] Bu durum, gerçek genetik ilişkilendirmelerin daha küçük veri setlerindeki yetersiz istatistiksel güç nedeniyle gözden kaçırıldığı yanlış-negatif lokuslar için bir potansiyeli vurgulamaktadır.[1] Dahası, analizler, özellikle fokal epilepsi için bazı gözlemlenen sinyal enflasyonunun, karıştırıcı faktörlerden veya popülasyon tabakalaşmasından kaynaklanabileceğini göstermiştir, ancak bu etkinin genelleşmiş epilepside daha düşük olduğu bulunmuştur.[4] Bu tür istatistiksel yanlılıklar, hafifletilmiş olsalar bile, genetik bulguların kesin yorumlanmasını ve bunların gerçek biyolojik önemini karmaşık hale getirebilir.
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Genelleşmiş epilepsinin genetik çalışmasında dikkate değer bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. Birçok analiz açıkça yalnızca Kafkas veri alt kümelerini kullanır ve diğer GWAS'ları öncelikli olarak Kafkas deneklerle dahil eder.[5] Büyük meta-analizlerde, Avrupa kökenli katılımcılar vakaların büyük çoğunluğunu (%92) oluşturur, bu da farklı etnik kökenler arasında bağlantı dengesizliği yapısındaki farklılıklar nedeniyle analizlerin bu kökenle sınırlı kalmasına yol açar.[4] Bu güçlü atasal önyargı, tanımlanan genetik risk faktörlerinin ve biyolojik mekanizmaların küresel popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlar ve Avrupa dışı kökenlere özgü önemli varyantları veya genetik mimarileri gözden kaçırabilir.
Genelleşmiş epilepsi alt tipleri de dahil olmak üzere birçok epilepsi formunun doğuştan gelen karmaşıklığı ve sıklıkla bilinmeyen etiyolojisi, kesin fenotipik tanım ve ölçüm için de önemli zorluklar teşkil etmektedir. Epilepsiyi fokal epilepsi ve genelleşmiş epilepsi gibi alt tiplere ayırma ve bunları klinik verilerle daha da detaylandırma çabaları olsa da, meta-analizlerde "sınıflandırılmamış epilepsi" ve geniş "tüm epilepsi" kategorilerinin dahil edilmesi, önemli fenotipik heterojeniteye yol açabilir.[4] Dahası, çeşitli kohortlarda alt fenotiplemede görülen tutarsızlıklar – bazı biyobankaların epilepsi vakalarını nöbet lokalizasyonuna göre alt bölümlere ayırmak için ayrıntılı klinik bilgiye sahip olmaması durumunda – genetik sinyalleri seyreltebilir ve gerçekten alt tipe özgü genetik mimarilerin tanımlanmasını engelleyebilir.[2] Fenotip sınıflandırmasındaki bu değişkenlik, genelleşmiş epilepsinin farklı prezentasyonlarına yönelik belirgin genetik katkıları gizleyebilir.
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Jeneralize epilepsi, özellikle yaygın formları, çok sayıda genetik varyantın çevresel etkilerle etkileşimi sonucunda ortaya çıkan kompleks bir özellik olarak anlaşılmaktadır.[1] Ancak, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, öncelikli olarak genetik katkıları belirlemeye odaklanmakta olup, çevresel veya sosyoekonomik değişkenlerin karmaşık etkileşimini sistematik olarak yakalama veya açıklama kapasitesi sınırlıdır. Düşük ve yüksek gelirli ülkeler arasındaki sosyoekonomik faktörler nedeniyle dünya genelindeki epilepsi insidansını tahmin etmedeki zorluk, genetik olmayan değişkenlerin yaygın etkisini vurgulamaktadır.[1] Bu kritik çevresel karıştırıcı faktörlerin göz ardı edilmesi, genetik yatkınlıkların dış faktörler tarafından nasıl modüle edildiği de dahil olmak üzere, epilepsi etiyolojisinin tam resminin büyük ölçüde yeterince araştırılmamış kalmasına ve mevcut anlayışta önemli bir boşluk teşkil etmesine neden olmaktadır.
Epilepsinin yüksek heritabilitesine rağmen, GWAS aracılığıyla tanımlanan yaygın genetik varyantlar, genetik jeneralize epilepsi için sorumluluğun topluca sadece yaklaşık üçte birini açıklamaktadır.[5] Bu önemli "eksik heritabilite", genetik riskin önemli bir kısmının yaygın varyantların ötesindeki faktörler tarafından açıklanmayı beklediğini düşündürmektedir.[2] Bu açıklanamayan genetik bileşen, yaygın varyant dizileri tarafından etkili bir şekilde yakalanamayan çok sayıda nadir genetik varyasyona atfedilebilir. Bu nedenle, jeneralize epilepsinin tam genetik manzarasını tamamen aydınlatmak ve bu kalan bilgi eksikliklerini kapatmak için büyük ölçekli yeniden dizileme çalışmalarının gerekli olduğu belirtilmektedir.[5]
Varyantlar
Genetik varyantlar, genelleşmiş epilepsiye yatkınlıkta önemli bir rol oynamakta, genellikle nöronal uyarılabilirlik, gelişim ve sinaptik fonksiyonla ilgili genleri etkilemektedir. VRK2 geni içindeki, rs1402398, rs77876353, rs2947349, rs2678901 ve rs6545674 dahil varyantlar, genetik genelleşmiş epilepsiler (GGE) için üst düzey aday lokuslar olarak tanımlanmıştır.[6] VRK2 geni, hücre döngüsü düzenlemesi, çekirdek zarı dinamikleri ve nöronal gelişimde rol oynayan bir enzim olan Vaccinia Related Kinase 2'yi kodlar. VRK2 fonksiyonundaki değişiklikler, nöronal sinyal yollarını bozabilir veya anormal beyin gelişimine katkıda bulunabilir, böylece nöbet riskini artırabilir. Ayrıca, VRK2'yi barındıran 2p16.1 lokusu, ön beyin gelişimi için kritik bir gen olan BCL11A'nın ekspresyonu ile ilişkili olan rs11688767 ve rs77876353 gibi varyantları da içerir.[4] Diğer önemli varyantlar arasında PCDH7'deki rs1044352 ve CDK5RAP3 içindeki polimorfizmler yer almaktadır. 4p15.1'de yer alan PCDH7 geni, nöronal devre oluşumu ve sinaptik özgüllük için temel bir hücre adezyon molekülü olan Protocadherin 7'yi kodlar; bu genin bozulması anormal nöronal bağlantıya ve artmış nöbet yatkınlığına yol açabilir.[7] Bu arada, rs4794333 ve rs886444 varyantları, nöronal göç, farklılaşma ve sinaptik plastisite için hayati bir kinaz olan CDK5 ile etkileşime giren bir gen olan CDK5RAP3 içinde bulunur. Transkriptom çapında ilişkilendirme çalışmaları, CDK5RAP3'ü GGE ile ilişkilendirmiştir; bu da, bu varyantlardan potansiyel olarak etkilenen ekspresyonu veya fonksiyonundaki değişikliklerin, beyin gelişimini ve fonksiyonunu etkileyerek epilepsiye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[4] Sinaptik sinyalizasyon ve metabolik yollarla ilişkili genlerdeki varyantlar da epilepsi riskine katkıda bulunur. rs13200150 ve rs13219424 ile ilişkili olan PTPRK geni, hücre büyümesi, farklılaşma ve sinaptik fonksiyonu yöneten sinyal yollarını düzenlemek için kritik bir enzim olan Protein Tirozin Fosfataz Reseptör Tip K'yı kodlar. PTPRK'nın disregülasyonu, nöronal uyarılabilirliği ve ağ stabilitesini etkileyerek nöbetlere yatkın bir ortam oluşturabilir. Ek olarak, NAB1-GLS lokusu rs887696 ve rs6721964 gibi varyantları içerir. NAB1, nöronal plastisiteyi etkileyen bir transkripsiyonel baskılayıcıdır; oysa GLS (Glutaminaz), glutamini beynin birincil uyarıcı nörotransmiteri olan glutamata dönüştürmede anahtardır. GLS'deki varyasyonlar, uyarıcı nörotransmisyon dengesizliklerine yol açarak hipereksitabilite ve nöbetleri teşvik edebilir.
Genelleşmiş epilepsinin genetik manzarası, varyantları düzenleyici etkiler gösterebilen kodlamayan RNA'ları ve psödogenleri de içerir. Örneğin, rs4596374 ve rs55670112, gen ekspresyonunu ve kromatin yeniden şekillenmesini düzenleyebilen, potansiyel olarak nöronal gelişimi ve fonksiyonu etkileyen uzun intergenik kodlamayan bir RNA olan LINC01957'de yer alır. Benzer şekilde, rs68082256 dahil ATXN1-AS1-STMND1 intergenik bölgesi, nörodejeneratif bozukluklarla bağlantılı bir gen olan ATXN1 ekspresyonunu modüle edebilecek bir antisens RNA içerir; oysa STMND1 membran organizasyonuna katkıda bulunur. ACTG1P22 ve EIF2S2P7 gibi psödogenler ve KRTAP8-3P-KRTAP8-1 bölgesindeki rs2833098 gibi varyantlar, kendi başlarına fonksiyonel proteinleri kodlamayabilirler ancak yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliğinde belirteç olarak hizmet edebilir, dolaylı olarak epilepsi yatkınlığına katkıda bulunabilirler.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1402398 rs77876353 rs2947349 |
ACTG1P22 - VRK2 | generalised epilepsy alcohol use disorder measurement alcohol consumption quality |
| rs11688767 rs12997934 rs1380703 |
EIF2S2P7 - ACTG1P22 | obsessive-compulsive disorder, attention deficit hyperactivity disorder, Tourette syndrome, bipolar disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, anorexia nervosa, major depressive disorder major depressive disorder educational attainment BMI-adjusted waist circumference neuroticism measurement |
| rs4596374 rs55670112 |
LINC01957 - TRIM36 | generalised epilepsy |
| rs68082256 | ATXN1-AS1 - STMND1 | generalised epilepsy |
| rs1044352 | PCDH7 | generalised epilepsy |
| rs2678901 rs6545674 |
VRK2 | generalised epilepsy |
| rs13200150 rs13219424 |
PTPRK | generalised epilepsy |
| rs4794333 rs886444 |
CDK5RAP3 | generalised epilepsy |
| rs2833098 | KRTAP8-3P - KRTAP8-1 | generalised epilepsy |
| rs887696 rs6721964 |
NAB1 - GLS | generalised epilepsy |
Genelleşmiş Epilepsinin Tanımı ve Doğası
Genelleşmiş epilepsi (GE), genetik genelleşmiş epilepsi (GGE) olarak da adlandırılır, beynin her iki yarımküresinde eş zamanlı olarak başlayan nöbetlerle karakterize bir grup nöbet bozukluğunu kapsar.[1] Tek gen mutasyonlarının neden olduğu nadir epilepsi formlarının aksine, genelleşmiş epilepsinin yaygın formları karmaşık özellikler olarak kabul edilir, yani net bir Mendel kalıtım modelini izlemezler. Bunun yerine, etiyolojilerinin birden fazla genetik varyantın çeşitli çevresel etkileşimlerle ilişkili olduğu anlaşılmaktadır.[1] Araştırmalar, ülkeler arasındaki sosyoekonomik farklılıklar nedeniyle küresel insidans tahmini zorlayıcı olabilse de, epilepsi insidansının genellikle coğrafya, kültür veya cinsiyete göre farklılık göstermediğini göstermektedir.[1]
Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri
Uluslararası Epilepsi ile Savaş Ligi (ILAE), epilepsileri sınıflandırmak için temel bir çerçeve sağlar; vakaları fokal epilepsi (FE), jeneralize epilepsi (GGE) veya sınıflandırılamayan epilepsi gibi geniş kategorilere ayırır.[4] Bu nosolojik sistem, klinik özellikler, elektroensefalografi (EEG) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) bulgularına dayalı olarak belirli alt fenotiplere daha fazla ayrılmaya olanak tanır.[4] Başlıca jeneralize epilepsi alt tipleri arasında Juvenil Myoklonik Epilepsi (JME), Çocukluk Çağı Absans Epilepsisi (CAE), Juvenil Absans Epilepsi (JAE) ve Sadece Jeneralize Tonik-Klonik Nöbetler (GTCSA) yer alır.[4] ILAE sınıflandırması, epilepsinin altta yatan nedenini de dikkate alarak onu genetik, yapısal/metabolik veya bilinmeyen olarak kategorize eder.[8]
Tanısal Yaklaşımlar ve Standartlaştırılmış Terminoloji
Jeneralize epilepsinin tanısı ve sınıflandırılması; klinik öykü, EEG ve MRI içeren, alt fenotipleri hassaslaştırmak ve tedavi stratejilerine yön vermek amacıyla kullanılan kapsamlı bir değerlendirmeye dayanır.[4] Standartlaştırılmış terminoloji, tutarlı iletişim ve araştırmalar için kritik öneme sahiptir.[9] ILAE sınıflandırma sistemi, epilepsinin pratik bir klinik tanımını sağlayarak ve klinisyenler ile araştırmacılar tarafından kullanılan terminolojiye rehberlik ederek bu konuda temel bir referans görevi görür.[9] Jeneralize epilepsi için spesifik tanı kriterleri bu sınıflandırma sistemlerinde ayrıntılı olarak yer alsa da, sağlık kayıt sistemlerindeki daha geniş epilepsi tanımları Phecode:X345, veya ICD9 345 ve ICD10 G40 gibi kodlara karşılık gelebilir.[2]
Klinik Bulgular ve Fenotipik Spektrum
Generalize epilepsi (GE), aynı zamanda genetik generalize epilepsiler (GGE) olarak da bilinir, provokasyonsuz nöbetler üretmeye yönelik kalıcı bir yatkınlık ile tanımlanır.[9] Bu geniş sınıflandırma, her biri belirli nöbet tipleri ve tipik başlangıç yaşları ile karakterize edilen çeşitli klinik fenotipleri kapsar. Temel alt tipleri arasında juvenil miyoklonik epilepsi (JME), çocukluk çağı absans epilepsisi (CAE), juvenil absans epilepsisi (JAE) ve yalnızca generalize tonik-klonik nöbetler (GTCSA) bulunur.[1] Prezentasyon paternleri bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir; bu durum, içsel fenotipik çeşitliliği ve GGE'in karmaşık özellik yapısını yansıtır.[4] Epilepsiler, heterojen bir nörolojik bozukluklar grubu olarak kabul edilir ve GGE içinde klinik prezentasyonda önemli bireyler arası farklılıklar bulunur.[4] Araştırmalar epilepsi insidansının cinsiyete göre değişmediğini gösterse de,[1] semptomların ifade şekli ve şiddet aralıkları önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bireyin klinik özelliklerinin ayrıntılı karakterizasyonunu içeren derin fenotipleme, bu farklı alt tipleri ayırt etmek ve doğru tanı ve yönetime yardımcı olan benzersiz paternlerini anlamak için kritik öneme sahiptir.[4]
Tanısal Değerlendirme ve Sınıflandırma
Genelleşmiş epilepsi ve alt tiplerinin tanı süreci, çeşitli değerlendirme yöntemleri ve tanı araçlarını entegre eden çok yönlü bir yaklaşıma dayanır.[4] Nöbet özelliklerini, sıklığını ve potansiyel tetikleyicilerini detaylandıran kapsamlı bir klinik öykü, büyük önem taşır. Bu, genelleşmiş diken-dalga deşarjlarını tespit edebilen elektroensefalografi (EEG) ve fokal epilepsilerle sıklıkla ilişkili yapısal beyin anormalliklerini dışlamak için kullanılan manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi objektif ölçümlerle tamamlanır.[4] Bu araçlar, alt fenotipleri detaylandırmak ve epilepsiyi doğru bir şekilde sınıflandırmak, GE'yi fokal epilepsilerden ayırmak için çok önemlidir.[4] Klinik tablonun doğru sınıflandırılması, tedavi seçimini ve prognostik göstergeleri doğrudan etkilediği için önemli tanısal değere sahiptir.[4] GGE alt tiplerinin ayırt edilmesi, anti-nöbet ilaçlarının seçimi de dahil olmak üzere tedavi yaklaşımlarına rehberlik etmek için esastır. Objektif nörofizyolojik ve görüntüleme bulguları kritik tanısal bilgi sağlarken, hasta ve ailesi tarafından bildirilen semptomların sübjektif deneyimi, kapsamlı bir klinik öykü aracılığıyla entegre edildiğinde, kapsamlı bir tanı ve ayırıcı tanıların karmaşıklıklarını yönetmek için vazgeçilmezdir.[4]
Genetik Mimari ve Sunum Heterojenitesi
Jeneralize epilepsi, hem yaygın hem de nadir genetik varyasyonlardan kaynaklanan önemli genetik risk katkılarına sahip olarak kabul edilmektedir.[4] GGE'nin altında yatan genetik mimari, fokal epilepsilerde gözlemlenenden belirgin şekilde farklıdır; ortaya çıkan kanıtlar, GGE içindeki spesifik klinik alt tiplerle ilişkili benzersiz genetik paternleri vurgulamaktadır.[4] Bu genetik karmaşıklık, klinik sunum ve tedaviye yanıtta gözlemlenen heterojeniteye önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.
Bireysel GGE alt tipleri için kalıtsallık tahminleri oldukça yüksektir, bu da klinik sunumlarını etkileyen güçlü genetik bileşeni vurgulamaktadır; örneğin, kalıtsallık GTCSA için yaklaşık %49,6'dan JAE için %90,0'a kadar değişmektedir.[4] Ayrıca, dört ana GGE alt fenotipi arasında güçlü genetik korelasyonlar tespit edilmiştir; bu da farklı klinik belirtilerine rağmen paylaşılan genetik etkileri düşündürmektedir.[4] Genetik faktörlerin bu karmaşık etkileşimi, çeşitli fenotipik ekspresyonlara ve jeneralize epilepsinin genel karmaşıklığına katkıda bulunmaktadır.
Jeneralize Epilepsinin Nedenleri
Jeneralize epilepsi (JE), sıklıkla genetik jeneralize epilepsi (GGE) olarak adlandırılan, tekrarlayan provoke edilmemiş nöbetlerle karakterize karmaşık bir nörolojik bozukluktur. Bazı nadir formlar tek gen mutasyonlarına atfedilse de, JE vakalarının çoğu, genetik yatkınlıklar, epigenetik modifikasyonlar ve çevresel etkilerin çok yönlü bir etkileşiminden kaynaklanan karmaşık özellikler olarak kabul edilir.[1]
Genetik Mimari ve Poligenik Kalıtım
Genelleşmiş epilepsinin güçlü bir genetik bileşeni vardır; ikiz çalışmaları, genetik faktörlerin duruma yatkınlığın yaklaşık %80'inden sorumlu olduğunu göstermektedir.[2] Nadir epilepsi formları, öngörülebilir bir Mendelyen paternde kalıtılan tek gen mutasyonlarından kaynaklanabilirken, juvenil miyoklonik epilepsi (JME) veya çocukluk çağı absans epilepsisi (CAE) gibi GE'nin yaygın formları karmaşıktır ve belirgin bir kalıtım şeklini izlemezler.[1] Bunun yerine, bu yaygın formlar poligeniktir; yani birden fazla genetik varyant ve bunların etkileşimleri tarafından etkilenirler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik risk faktörlerini tanımlamada etkili olmuştur.
Son zamanlardaki büyük ölçekli GWAS meta-analizleri, epilepsi ile ilişkili 26 genom çapında anlamlı lokus tanımlamıştır ve bunların 19'u genetik genelleşmiş epilepsiye özgüdür.[4] Bu çalışmalar, bu lokusların altında yatan 29 olası nedensel geni işaret etmektedir; ortak varyantlar, GGE ve alt tipleri için genetik riskin %39,6 ila %90 arasında değişen önemli bir oranını topluca açıklamaktadır.[4] Tanımlanan belirli genler arasında, bir transkripsiyon faktörü olan 2p16.1'deki BCL11A ve sırasıyla sodyum iyon kanalı fonksiyonu ve protokadherin aktivitesinde rol oynayan 2q24.3'teki SCN1A ile 4p15.1'deki PCDH7 yer almaktadır.[1] VRK2, FANCL24 ve RMI1 gibi diğer ilişkili genler, GGE'nin çeşitli genetik yapısına katkıda bulunmaktadır; gen kümesi analizleri, GGE sinyallerinin beyindeki hem uyarıcı hem de engelleyici nöronlardaki sinaptik süreçleri sıklıkla işaret ettiğini düşündürmektedir.[4]
Gen İfadesinin Epigenetik Düzenlenmesi
Doğrudan genetik varyantların ötesinde, epigenetik mekanizmalar jeneralize epilepsinin patofizyolojisinde kritik bir rol oynamaktadır. Epigenetik düzenleme, temel DNA dizisini değiştirmeyen ancak hücresel fonksiyonu önemli ölçüde etkileyebilen gen ifadesi modifikasyonlarını içerir. Araştırmalar, histonların epigenetik düzenlenmesi ve otoantikor oluşumuyla bağlantılı bir süreç olan arjininin sitrülline deiminasyonundan sorumlu enzimleri kodlayan PADI6-PADI4 gibi genlerin rolünü vurgulamıştır.[1] Bu durum, gen ifadesinin epigenetik kontrolünün epileptogeneze katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Ek kanıtlar, epilepsinin gelişiminde H3K27ac ve H3K4me1 gibi spesifik epigenetik belirteçlerin önemine işaret etmektedir.[5] Bu belirteçlerin gen ifadesi çalışmalarıyla birlikte yapılan analizleri, özellikle dorsolateral prefrontal korteksteki gen ifadesinin epigenetik düzenlenmesinin, jeneralize epilepsilerdeki genetik bulguların altında yatan potansiyel bir patofizyolojik mekanizma olduğunu göstermektedir.[5] Bu modifikasyonlar nöronal eksitabiliteyi ve devre fonksiyonunu değiştirerek nöbet duyarlılığına katkıda bulunabilir.
Kompleks Epilepside Gen-Çevre Etkileşimleri
Jeneralize epilepsinin yaygın formlarının gelişimi, genetik yatkınlıkların çeşitli çevresel etkilerle etkileşime girdiği kompleks bir özellik olarak anlaşılmaktadır.[1] Jeneralize epilepsiye katkıda bulunan kesin çevresel tetikleyiciler güncel araştırmalarda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmasa da, gen-çevre etkileşimi kavramı, etiyolojisini anlamak için temeldir. Öne sürülmektedir ki, bir bireyin, çok sayıda yaygın ve nadir genetik varyant tarafından belirlenen genetik yatkınlığı, dış faktörler tarafından modüle edilebilir ve hastalığın ortaya çıkışına yol açabilir.[1] Bu etkileşim, belirli genetik profillere sahip bireylerin belirli çevresel koşullara maruz kaldıklarında epilepsi geliştirmeye daha yatkın olabileceği veya tersine, koruyucu çevresel faktörlerin genetik riski azaltabileceği anlamına gelir. Bir bireyin kalıtsal genetik yapısı ile çevresi arasındaki etkileşim, jeneralize epilepsinin kompleks bir özellik olarak multifaktöriyel doğasını vurgulayan benzersiz bir risk profili oluşturur.[3]
Yaygın Epilepsinin Biyolojik Arka Planı
Yaygın epilepsi (GE), aynı zamanda genetik yaygın epilepsi (GGE) olarak da bilinir, beynin her iki yarım küresinden eş zamanlı olarak kaynaklanan tekrarlayan nöbetlerle karakterize karmaşık bir nörolojik bozukluktur. Tüm epilepsi vakalarının önemli bir kısmını oluşturur ve dünya çapında milyonlarca insanı etkiler. Anahtar oyuncular arasında, doğru işleyişi nöronal eksitabilite ve aksiyon potansiyellerinin üretimi için kritik olan SCN1A, SCN2A ve SCN3A gibi voltaj kapılı sodyum kanalları bulunmaktadır.[4] Bu iyon kanallarındaki sapmalar, nöbet oluşumunun ayırt edici bir özelliği olan nöronal hipereksitabiliteye yol açabilir.[1], [4] İyon kanallarının ötesinde, mGluR2 ve mGluR3 dahil olmak üzere metabotrofik glutamat reseptörleri, primat dorsolateral prefrontal korteksinde bulunur ve postsinaptik plastisiteyi modüle etmede ve nöronal aktiviteyi koordine etmede önemli bir rol oynar.[10], [11], [12] Bu G-protein kenetli reseptörlerin disregülasyonu, nörotransmitter sinyalizasyonunun karmaşık dengesini bozarak, değişmiş sinaptik güce ve yaygın epilepsiye katkıda bulunan ağ instabilitesine yol açabilir.[10], [11]
Epigenetik ve Transkripsiyonel Regülasyon
Epigenetik mekanizmalar ve transkripsiyonel regülasyon, jeneralize epilepsinin patogenezinde giderek daha temel olarak kabul edilmektedir.[1] Arjinin kalıntılarının sitrülline deiminasyonundan sorumlu enzimleri kodlayan PADI6 ve PADI4 gibi genler, histonların epigenetik regülasyonunda rol oynamaktadır.[1] Bu translasyon sonrası modifikasyon, kromatin yapısını değiştirebilir ve böylece nöronal gelişim ve fonksiyon için kritik olan gen ekspresyonu paternlerini etkileyebilir.[1] Ayrıca, BCL11A gibi transkripsiyon faktörleri, jeneralize genetik epilepside öncelikli aday genlerdir ve ekspresyonunu düzenleyen artırıcı bölgelerde (enhancer bölgelerinde) yer alan ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) bulunmaktadır.[4] BCL11A ve benzeri düzenleyici elementlerin düzensizliği, gen ekspresyonunda geniş çaplı değişikliklere yol açarak nöronal gelişimi etkileyebilir ve potansiyel olarak epileptik ensefalopatiye katkıda bulunabilir.[4] Kromatin durumu ve transkripsiyon faktörü bağlanması dahil olmak üzere bu düzenleyici mekanizmalar, sağlıklı beyin fonksiyonu için gerekli olan kesin uzaysal-zamansal gen ekspresyonunu düzenler.[4]
Hücresel Metabolizma ve Enerji Homeostazı
Hücresel metabolizma, beyin uyarılabilirliğini sürdürmede ve nöbetleri önlemede hayati bir rol oynar; enerji metabolizmasındaki bozukluklar jeneralize epilepsiye potansiyel olarak katkıda bulunabilir.[4] Örneğin, piridoksin (B6 vitamini) duyarlı epilepsinin altında yatan biyoloji, kofaktörleri içeren belirli metabolik yolların normal beyin fonksiyonu için kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir.[4] Bu yollardaki eksiklikler veya düzensizlikler, nörotransmiter sentezini veya nöronal enerji tedarikini bozarak nöbet duyarlılığının artmasına yol açabilir.[4] Piridoksin ötesindeki spesifik metabolik kaskatlar açısından açıkça detaylandırılmamış olsa da, metabolik regülasyonun daha geniş çıkarımı, çeşitli katabolik ve anabolik yollar aracılığıyla hassas akış kontrolünü sürdürmenin nöronal esneklik için elzem olduğunu göstermektedir.[4] Nöbet duyarlılığına yönelik potansiyel hormonal bileşen, muhtemelen hipofiz bezi fonksiyonuyla bağlantılı olarak, metabolik ve endokrin sistemlerin nöronal stabiliteyi ve nöbet eşiğini etkilemedeki entegratif yapısını ayrıca vurgulamaktadır.[4]
Sistem Düzeyinde Ağ Disregülasyonu ve Genomik Stabilite
Jeneralize epilepsi, çok sayıda biyolojik yol arasındaki karmaşık etkileşimlerden ortaya çıkar ve sistem düzeyinde bir ağ disregülasyonunu yansıtır.[4] Yol çapraz konuşması, genetik ve çevresel faktörlerin yakınsamasını içerir; burada epigenetik kontrol gibi bir sistemdeki disregülasyon, otoantikor oluşumuna yol açan immün yanıtlar gibi diğer sistemleri etkileyebilir.[1] Bu ağların bütünlüğü aynı zamanda genomik stabiliteye de bağlıdır; genomik bütünlüğün korunmasında kritik bir role sahip olan RMI1 gibi genler, jeneralize genetik epilepsi ile ilişkilendirilmektedir.[4] Dahası, hippokampal nörogenez gibi süreçlerde rol oynayan Wnt/beta-katenin sinyalizasyonu gibi yollar, temel gelişimsel ve hücresel idame yollarının epilepside nasıl bozulabileceğini göstermektedir.[13], [14] İlişkili genlerin çeşitli beyin bölgeleri ve gelişimsel evrelerde gözlenen zenginleşmesi, bu hastalık mekanizmalarının hiyerarşik ve ortaya çıkan özelliklerinin altını çizmektedir; burada başlangıçtaki bozulmalar, yaygın nöronal disfonksiyona yol açan bir şelale etkisi yaratabilir.[4] Bu entegre disregülasyonlar, nöbetlere yatkınlık oluşturarak epileptogenezdeki genetik ve moleküler faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[4]
Genelleşmiş Epilepside Farmakogenetik
Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının, genetik generalize epilepside kullanılan anti-nöbet ilaçları (ANİ'ler) dahil olmak üzere, ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini anlamayı hedefler (GGE). Epilepsi tedavisinde farmakorezistans önemli bir zorluk olmaya devam etse de, araştırma çabaları ilaç etkinliğini tahmin edebilen ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik edebilen genetik biyobelirteçleri tanımlamaya odaklanmıştır. Mevcut çalışmalar, ağırlıklı olarak genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yaygın genetik varyantları ve bunların ANİ yanıtı üzerindeki etkilerini incelemiştir, ancak GGE'de ilaç etkinliği için sağlam, genom çapında anlamlı ilişkilendirmeler hala aranmaktadır.[15]
İlaç Metabolizmasını ve Farmakokinetiğini Etkileyen Genetik Varyantlar
İlaç metabolize edici enzimler ve taşıyıcılardaki genetik varyasyonlar, ASM'lerin farmakokinetiğini değiştirmede, ilaç konsantrasyonlarını ve dolayısıyla terapötik etkinliği ve yan etkileri etkilemede kritik bir rol oynar. Örneğin, CYP3A4 gibi sitokrom P450 enzimlerindeki polimorfizmler, karbamazepin metabolizması üzerindeki etkileri açısından araştırılmıştır. Belirli bir varyant olan CYP3A4*22, özellikle belirli popülasyonlarda değişmiş karbamazepin metabolizması ve ilaç yanıtı ile ilişkilendirilmiştir.[16] Benzer şekilde, epoksit hidrolaz 1'i kodlayan EPHX1 geni içindeki varyantların, karbamazepin ve onun aktif metaboliti olan karbamazepin-10,11-epoksitin metabolizmasını etkilediği bilinmektedir. Bu genetik farklılıklar, değişken plazma ilaç konsantrasyonlarına yol açabilir ve epilepsili hastalarda farmakorezistansa katkıda bulunabilir.[17] Bu metabolik varyantların kümülatif etkisi, bireyler arasında farklı metabolik fenotiplere yol açabilir ve bir ilacın vücuttan ne kadar hızlı veya yavaş atıldığını etkiler. Bu tür bir değişkenlik, dozaj stratejilerini optimize etmek ve sub-terapötik ilaç seviyeleri veya toksisite riskini en aza indirmek için bir hastanın genetik profilinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Bu spesifik varyantlara dayalı GGE için doğrudan klinik kılavuzlar hala gelişmekte olsa da, kanıtlar bireysel ilaç metabolizmasını anlayarak kişiselleştirilmiş reçeteleme potansiyelini vurgulamaktadır. Farmakokinetikle ilişkili nadir genetik varyantların, ASM yanıtında da rol oynadığı öne sürülmektedir; bu da karmaşık bir genetik mimariye işaret etmektedir.[18]
İlaç Hedeflerini ve Farmakodinamiği Etkileyen Genetik Varyantlar
İlaç metabolizmasının ötesinde, ilaç hedeflerindeki ve sinyal yollarındaki genetik varyasyonlar, antiepileptik ilaçların terapötik etkilerini ne kadar etkili bir şekilde gösterdiğini etkileyebilir. Birçok antiepileptik ilaç, nöronal aktiviteyi stabilize etmek için beyindeki iyon kanallarını veya reseptörleri hedefler. Örneğin, lamotrijin, lakosamid, fenitoin ve karbamazepin gibi sodyum kanalı-aktif antiepileptik ilaçlar, voltaj kapılı sodyum kanalları ile etkileşime girer. SCN1A gibi bu kanalları kodlayan genlerdeki polimorfik varyantların, plazma karbamazepin konsantrasyonunu, metabolizmasını etkilediği ve farmakorezistansa katkıda bulunduğu gösterilmiştir.[17] Ayrıca, GGE sinyallerinin gen kümesi analizleri, hem eksitatör hem de inhibitör nöronlardaki sinaptik süreçleri işaret etmiş, aday genler bilinen monogenik epilepsi genleri ve mevcut antiepileptik ilaçların hedefleriyle çakışmıştır. Bu durum, CACNA2D2 (kalsiyum kanal aktivitesinde rol oynayan) gibi nöronal uyarılabilirlik ve sinaptik fonksiyonda yer alan genlerdeki varyasyonların, antiepileptik ilaçlara verilen terapötik yanıtı modüle edebileceğini düşündürmektedir.[4] Bu farmakodinamik varyantları anlamak, bazı hastaların belirli antiepileptik ilaçlara iyi yanıt verirken, diğerlerinin yeterli tedaviye rağmen inatçı nöbetler yaşamasının nedenini açıklamaya yardımcı olabilir ve hastanın ilaç hedefleriyle ilgili spesifik genetik yatkınlıklarına dayanarak ilaç seçimine rehberlik edebilir.
Klinik Uygulama ve Gelecek Yönelimler
Tanımlanan düşündürücü ilişkilendirmelere rağmen, GGE genindeki ASM yanıtına yönelik genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genellikle istatistiksel güçteki sınırlamalar nedeniyle henüz genom çapında anlamlı bulgular ortaya koymamıştır. Epilepside tedavi yanıtının genetik mimarisi karmaşık görünmektedir; büyük etkili tek yaygın varyantlar yerine poligenik özelliklerle daha uyumlu bir yapı sergilemektedir.[19] Bu karmaşıklık, basit, "herkese uyan tek bir" farmakogenetik testin olası olmadığını ve gelecekteki araştırmaların, birden fazla varyantın kümülatif etkisini yakalamak için daha büyük kohortlara ve potansiyel olarak poligenik risk skoru (PRS) analizlerine ihtiyaç duyduğunu göstermektedir.[18] Mevcut kanıtlar, GGE'de rutin ASM dozaj önerileri veya ilaç seçimi için belirli genetik biyobelirteçlerin yaygın klinik kullanımını henüz desteklemese de, alan ilerlemektedir. Gelecekteki hipotez odaklı çalışmalar, düşündürücü bulguları tekrarlamak ve nadir varyantların rolünü keşfetmek için çok önemlidir.[15] Nihai amaç, genetik bilginin klinik faktörlerle birlikte ilaç seçimini yönlendirebildiği ve tedavi sonuçlarını optimize edebildiği, potansiyel olarak ilaç yeniden konumlandırma analizleri yoluyla öngörülen etkinliğe sahip alternatif ilaçları belirleyerek kişiselleştirilmiş reçetelemeye doğru ilerlemektir.[4]
Jeneralize Epilepsi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak jeneralize epilepsinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimde epilepsi varsa, ben de mi yakalanacağım?
Kesin değildir, ancak riskiniz daha yüksektir. Jeneralize epilepsi, genetik faktörlerin olasılığın yaklaşık %80'ini oluşturduğu güçlü bir genetik bileşene sahiptir. Ancak, tek bir ebeveynden doğrudan miras alınan tek bir genle değil, genellikle birçok genetik varyant ve çevresel faktörden etkilenen kompleks bir özelliktir. Dolayısıyla, genetik büyük bir rol oynasa da, onu geliştireceğinizin basit bir garantisi değildir.
2. Akraba olmamıza rağmen neden ben nöbet geçiriyorum da kardeşim geçirmiyor?
Bu durum yaygındır çünkü jeneralize epilepsi, basit kalıtsal bir durum değil, kompleks bir özelliktir. Gelişiminiz, çevresel faktörlerle etkileşen birden fazla genetik varyanttan etkilenir; bu faktörler kardeşler arasında bile farklılık gösterebilir. Yaygın genetik varyantlar kalıtımın önemli bir kısmını açıklayabilse de, bu varyantların ve yaşam deneyimlerinin belirli kombinasyonu, sizin ve kardeşiniz için farklı sonuçlara yol açabilir.
3. Epilepsime sebep olan yanlış bir şey mi yaptım?
Hayır, bu sizin hatanız değil. Jeneralize epilepsi çok güçlü bir genetik temele sahiptir ve genetik faktörler yatkınlığın yaklaşık %80'ini oluşturur. Çevresel faktörler bir rol oynayabilse de, birincil etkenler genellikle miras aldığınız birden fazla genetik varyanttır. Günlük eylemleriniz veya seçimleriniz genellikle bu duruma yönelik altta yatan yatkınlığa neden olmaz.
4. İlaçlarıma rağmen nöbetlerim neden hala devam ediyor?
Ne yazık ki, epilepsili bireylerin yaklaşık üçte biri mevcut tedavilere dirençlidir. Bu durum, rahatsızlığın yönetiminde önemli bir zorluğu ve yeni tedavi yaklaşımlarına acil bir ihtiyacı vurgulamaktadır. Araştırmacılar, gelecekte daha hedefe yönelik ve etkili tedavilere yol açabilecek genetik temelleri daha iyi anlamak için aktif olarak çalışmaktadır.
5. Genetik bir test doktorumun benim için daha iyi bir tedavi bulmasına yardımcı olabilir mi?
Evet, epilepsinizin genetik temelini anlamak, tedaviyi iyileştirmek için giderek daha önemli hale gelmektedir. Genetik bilgiler, doktorlara tanıda, durumunuzun nasıl ilerleyebileceğini tahmin etmede ve daha hedefe yönelik tedaviler geliştirmede yardımcı olabilir. Spesifik genetik profilinize yönelik araştırmalar, yeni ilaç hedefleri belirlemeye veya mevcut ilaçların sizin için daha etkili olacak şekilde yeniden konumlandırılmasına yol açabilir.
6. Stres veya uyku gibi günlük alışkanlıklarım nöbetlerime gerçekten neden olur mu?
Genelize epilepsi riskinin önemli bir kısmını genetik faktörler oluştursa da, çevresel faktörler bu genlerle etkileşime girebilir. Bu, stres veya uyku eksikliğinin altta yatan duruma neden olmasa da, genetik yatkınlığı olan kişilerde nöbetler için potansiyel tetikleyici görevi görebileceği anlamına gelir. Bu faktörleri yönetmek, genel bakım planınızın bir parçası olabilir.
7. Çocuklarım epilepsimi kesinlikle miras alacak mı?
Hayır, çocuklarınız epilepsinizi kesinlikle miras almayacaktır. Genelleşmiş epilepsi güçlü bir genetik bileşene sahip olsa da, kompleks bir özellik olarak kabul edilir. Bu, basit, net bir kalıtım şeklinden ziyade, birden fazla genetik varyant ve çevresel faktörden etkilendiği anlamına gelir. Çocuklarınız artmış bir genetik riske sahip olacak, ancak durumu geliştirecekleri garanti değildir.
8. Nöbetlerim neden epilepsili arkadaşımın deneyimlediğinden farklı görünüyor?
Jeneralize epilepsiler aslında juvenil miyoklonik epilepsi (JME), çocukluk çağı absans epilepsisi (CAE) veya tonik-klonik nöbetlerle seyreden jeneralize epilepsi (GTCSA) gibi birkaç farklı klinik alt tipi kapsar. Her alt tip, farklı nöbet tipleri ve özellikleri ile ortaya çıkabilir. Semptomlardaki bu değişkenlik, her bir spesifik alt tip için farklı genetik temellerle sıklıkla bağlantılıdır.
9. Genlerime Yönelik Araştırmalar Gerçekten Benim İçin Bir Fark Yaratacak mı?
Evet, devam eden genetik araştırmaların bir fark yaratacağına dair önemli bir umut var. Genelize epilepsinin genetik mimarisini çözmek, yeni ilaç hedefleri belirlemek ve ilaç yeniden konumlandırma stratejilerini kolaylaştırmak için hayati öneme sahiptir; bu da daha etkili tedavilere yol açabilir. Genetik risk faktörlerinin sürekli keşfi, sizin gibi bireyler için geliştirilmiş yönetim ve daha iyi sonuçlar vaat etmektedir.
10. Avrupa kökenli değilim; kökenim epilepsi riskimi değiştirir mi?
Kökeninizin epilepsi riskinizi veya epilepsinin anlaşılma biçimini etkilemesi mümkündür. Genelleşmiş epilepsinin genetik çalışmalarının çoğu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, genetik risk faktörlerinin veya prevalansın diğer popülasyonlarda farklılık gösterebileceği ve genelleşmiş epilepsiyi tüm etnik kökenlerde tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğu anlamına gelir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Buono, R. J. "Genetic Variation in PADI6-PADI4 on 1p36.13 Is Associated with Common Forms of Human Generalized Epilepsy." Genes (Basel), 12.9, 2021.
[2] Song, M. et al. "Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Two Novel Risk Loci for Epilepsy." Frontiers in Neuroscience, vol. 15, 2021, p. 722592.
[3] Kasperaviciute, D., et al. "Common genetic variation and susceptibility to partial epilepsies: a genome-wide association study." Brain, vol. 133, no. Pt 7, 2010, pp. 2136-2147.
[4] International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. "GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture." Nat Genet, 2023.
[5] International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. "Genome-wide mega-analysis identifies 16 loci and highlights diverse biological mechanisms in the common epilepsies." Nat Commun, vol. 9, 2018, p. 5269.
[6] EPICURE Consortium et al. "Genome-wide association analysis of genetic generalized epilepsies implicates susceptibility loci at 1q43, 2p16.1, 2q22.3 and 17q21.32." Human Molecular Genetics, vol. 21, no. 23, 2012, pp. 5359–5372.
[7] Buono, R.J., et al. "Genetic Variation in PADI6-PADI4 on 1p36.13 Is Associated with Common Forms of Human Generalized Epilepsy." Genes (Basel), 2023.
[8] Schoeler, N.E., et al. "Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy." Epilepsia, vol. 59, no. 8, 2018, pp. 1530–1540.
[9] Fisher, R. S. et al. "ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy." Epilepsia, vol. 55, 2014, pp. 475–482.
[10] Jin, L. E., et al. "mGluR2 versus mGluR3 metabotropic glutamate receptors in primate dorsolateral prefrontal cortex: postsynaptic mGluR3 strengthen affective behaviors." Neuropsychopharmacology, 2018.
[11] Joffe, M. E., et al. "Frontal cortex genetic ablation of metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGlu3) impairs postsynaptic plasticity and modulates affective behaviors." Neuropsychopharmacology, 2021.
[12] Kellner, V., et al. "Dual metabotropic glutamate receptor signaling enables coordination." Neuron, 2021.
[13] Hodges, S. L., and J. N. Lugo. "Wnt/beta-catenin signaling as a potential target for novel epilepsy therapies." Epilepsy Research, vol. 146, 2018, pp. 9–16.
[14] Huang, C., et al. "The Role of Wnt/beta-catenin signaling pathway in disrupted hippocampal neurogenesis of temporal lobe epilepsy: a potential therapeutic target?" Neurochemical Research, vol. 40, 2015, pp. 1319–1332.
[15] Wolking, Stefan, et al. "Pharmacoresponse in Genetic Generalized Epilepsy: A Genome-Wide Association Study." Pharmacogenomics, vol. 21, no. 5, 2020, pp. 325-335.
[16] Chbili, Chayma, et al. "Effects of EPHX1 and CYP3A4*22 Genetic Polymorphisms on Carbamazepine Metabolism and Drug Response Among Tunisian Epileptic Patients." Journal of Neurogenetics, vol. 30, no. 1, 2016, pp. 16-21.
[17] Daci, Aferdita, et al. "Polymorphic Variants of SCN1A and EPHX1 Influence Plasma Carbamazepine Concentration, Metabolism and Pharmacoresistance in a Population of Kosovar Albanian Epileptic Patients." PLoS ONE, vol. 10, no. 11, 2015, e0142408.
[18] Wolking, Stefan, et al. "Role of Common Genetic Variants for Drug-Resistance to Specific Anti-Seizure Medications." Frontiers in Pharmacology, vol. 12, 2021, 688386.
[19] Speed, D. et al. "Describing the genetic architecture of epilepsy through heritability analysis." Brain, vol. 137, no. 10, 2014, pp. 2680–2689.